李曉貞 金尚藝

·綜述·

抗結(jié)核藥物引發(fā)肝臟損傷機(jī)制的探討

李曉貞 金尚藝

近年來(lái)結(jié)核病的發(fā)生率越來(lái)越高, 結(jié)核病的系統(tǒng)治療至關(guān)重要。在抗結(jié)核治療引發(fā)的不良反應(yīng)中, 肝臟損害最為常見, 且直接關(guān)系患者能否保證系統(tǒng)治療。本文就抗結(jié)核藥物致肝臟損傷的機(jī)制及相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行深入探討、論述, 希望對(duì)提高抗結(jié)核藥物所致的藥物性肝損害的認(rèn)識(shí)有所幫助。

結(jié)核病；抗結(jié)核藥物；肝臟損傷；防治

我國(guó)是全球30個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一, 結(jié)核病發(fā)病人數(shù)居高不下, 因此, 結(jié)核病的預(yù)防與治療應(yīng)引起極大的重視。在抗結(jié)核的治療過(guò)程中, 有許多抗結(jié)核藥物會(huì)引起肝臟的損害, 如果肝損傷反復(fù)出現(xiàn)可能導(dǎo)致抗結(jié)核治療的中斷、停止, 降低抗結(jié)核治療的效果, 導(dǎo)致化療失敗、復(fù)發(fā)甚至耐藥出現(xiàn), 嚴(yán)重的還可能引起肝功能衰竭而導(dǎo)致患者死亡。肝病患者選擇合適的抗結(jié)核藥物十分重要。在治療過(guò)程中如何避免或減輕藥物導(dǎo)致的肝臟損傷, 是保證抗結(jié)核治療有效進(jìn)行的關(guān)鍵。抗結(jié)核藥物引起的肝臟損傷是臨床醫(yī)生亟待需要了解、掌握的內(nèi)容, 本文從抗結(jié)核藥物所致肝臟損傷機(jī)制、危險(xiǎn)因素等幾方面入手詳細(xì)論述, 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 抗結(jié)核藥物的分類

世界衛(wèi)生組織將抗結(jié)核藥物分為5組：第1組為一線抗結(jié)核藥物；第2組為注射用抗結(jié)核藥物；第3組為氟喹諾酮類藥物；第4組為口服抑菌二線抗結(jié)核藥物；第5組為療效不確定的抗結(jié)核藥物［1］。其中一線藥物用于初治結(jié)核患者的治療, 二線藥物則用于對(duì)一線藥物不能耐受或?qū)σ痪€藥物產(chǎn)生耐藥的患者。一線藥物中的利福平、異煙肼、吡嗪酰胺具有潛藏的肝臟毒性, 除鏈霉素及乙胺丁醇外, 大部分抗結(jié)核藥都容易引起肝損害, 特別是聯(lián)合使用可以引起肝細(xì)胞壞死［2］。

2 肝臟損傷機(jī)制

藥物性肝損害主要與患者肝臟的健康狀態(tài)和肝臟本身遺傳特異質(zhì)有關(guān), 抗結(jié)核藥物或其代謝產(chǎn)物對(duì)肝細(xì)胞的直接毒性作用和肝臟對(duì)抗結(jié)核藥物或其代謝產(chǎn)物的特異性免疫反應(yīng)是藥物性肝損害發(fā)生的主要機(jī)制［3］。肝臟是藥品代謝的主要器官, 肝功能不全一定會(huì)影響藥品代謝和排泄。有些抗結(jié)核藥品在肝內(nèi)經(jīng)細(xì)胞色素P450藥酶作用, 代謝轉(zhuǎn)化為毒性產(chǎn)物或影響抗結(jié)核藥品代謝和膽汁分泌的某些環(huán)節(jié), 均可引起肝臟損害和膽汁分泌障礙。機(jī)制可能為：中毒主要由藥品代謝產(chǎn)物引起；過(guò)敏與劑量大小雖無(wú)關(guān)系, 但劑量大者發(fā)生率相對(duì)較高［4］。肝臟存在基礎(chǔ)疾病, 如肝硬化時(shí), 肝臟合成清蛋白能力降低, 使藥品與清蛋白的結(jié)合量減低, 從而使體內(nèi)血漿的藥品游離量相應(yīng)增加。在不同體質(zhì)的人群使用同等劑量藥品時(shí), 少數(shù)患者可能發(fā)生肝損害, 特別對(duì)高危人群則更容易發(fā)生肝損害, 這與臨床用藥關(guān)系很大。另外, 某些藥物具有肝臟毒性, 對(duì)有肝病史的患者或肝藥酶P450功能低下者(肝臟清除率也低)會(huì)產(chǎn)生藥品不良反應(yīng)［2］。應(yīng)該警惕的是肝損害同樣可以發(fā)生在以往沒有肝病史的結(jié)核病患者中。

3 危險(xiǎn)因素

對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行一定的研究和掌握后可以更早地發(fā)現(xiàn)并預(yù)防抗結(jié)核藥物可能導(dǎo)致的肝臟損傷。危險(xiǎn)因素包括以下幾個(gè)方面。

3. 1 肝病史 接受抗結(jié)核治療的患者無(wú)論治療前肝臟功能如何, 治療后肝臟都存在不同程度的損傷, 尤其是合并乙型病毒性肝炎感染的患者, 由于其基礎(chǔ)肝病的病理?yè)p害, 對(duì)抗結(jié)核藥物的耐受力差, 加重對(duì)肝臟的損害。我國(guó)乙肝病毒攜帶者高達(dá)人口總數(shù)的10%, 因此抗結(jié)核治療過(guò)程中出現(xiàn)肝功能異常的幾率不容小覷的事實(shí), 相對(duì)于營(yíng)養(yǎng)不良、嗜酒、高齡等其他危險(xiǎn)因素, 肝病患者發(fā)生肝損害的程度最重［5］。

3. 2 高齡 隨著年齡增長(zhǎng), 身體的代謝功能減弱, 60歲以上老人肝臟細(xì)胞的功能進(jìn)一步下降, 使用抗結(jié)核藥物治療更易造成肝臟損傷, 即便進(jìn)行有效地保肝治療, 肝細(xì)胞功能恢復(fù)所需要的時(shí)間非常長(zhǎng)且恢復(fù)程度不樂觀。

3. 3 酗酒 酒精可以引發(fā)酒精肝、脂肪肝與肝硬化、肝癌,結(jié)核病患者酗酒會(huì)導(dǎo)致肝臟損傷的程度更為嚴(yán)重。對(duì)長(zhǎng)期酗酒的結(jié)核病患者治療方案應(yīng)保守, 并且要加強(qiáng)對(duì)肝臟細(xì)胞的保護(hù)。

3. 4 營(yíng)養(yǎng)不良 營(yíng)養(yǎng)不良的患者會(huì)使抗結(jié)核藥物在身體內(nèi)生成的代謝產(chǎn)物無(wú)法及時(shí)清除, 進(jìn)而導(dǎo)致肝臟損傷。因?qū)λ幬锏那宄氏陆? 使得營(yíng)養(yǎng)不良患者比一般患者更容易發(fā)生肝臟損傷。

4 病理和臨床表現(xiàn)

抗結(jié)核藥物所致肝臟損傷的病理特征常為肝臟細(xì)胞的壞死, 在肝小葉的中心區(qū)域及門靜脈的周圍可以看見脂肪的變形和肝臟細(xì)胞的空泡產(chǎn)生。通過(guò)影響膽紅素的排泄, 導(dǎo)致肝小葉的中性壞死與膽汁淤積相結(jié)合的肝炎, 臨床表現(xiàn)為彌散性或局限的肝臟細(xì)胞壞死和程度差異大的膽汁淤積, 小結(jié)節(jié)性的肝硬化和肝臟過(guò)度纖維化。

5 抗結(jié)核治療中監(jiān)測(cè)

在抗結(jié)核治療中, 應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)血常規(guī)與肝腎功能, 對(duì)高危人群更應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能:抗結(jié)核治療前2個(gè)月, 每1～2周監(jiān)測(cè)肝功能1次, 若肝功能正常可延長(zhǎng)至監(jiān)測(cè)1～2次/月［6］。此外還有選擇項(xiàng)目：①對(duì)有條件的機(jī)構(gòu)可對(duì)抗結(jié)核藥物的血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。②凝血酶原活動(dòng)度的監(jiān)測(cè)。③經(jīng)過(guò)考慮選擇進(jìn)行對(duì)全身性疾病的監(jiān)測(cè)。④針對(duì)帶有肝炎病毒的患者還應(yīng)監(jiān)測(cè)病毒載量與病毒的抗原與抗體。

6 肝損傷的應(yīng)對(duì)措施

抗結(jié)核治療中肝臟損傷到什么程度應(yīng)該停用抗結(jié)核藥物目前尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn), 臨床醫(yī)生根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)靈活掌握處理。當(dāng)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)正?；蛏云?小于正常值上界2倍),總膽紅素略有升高(小于正常值的上界2倍), 未出現(xiàn)顯性黃疸時(shí), 密切觀察下繼續(xù)原方案治療；如總膽紅素或ALT繼續(xù)升高(接近正常值上界的3倍), 則應(yīng)該停止對(duì)肝損害較大的抗結(jié)核藥, 如利福平、吡嗪酰胺, 在護(hù)肝、利膽等的保護(hù)措施下繼續(xù)進(jìn)行抗結(jié)核治療, 監(jiān)測(cè)肝功能變化；如出現(xiàn)顯性黃疸或ALT水平超過(guò)正常值的5倍以上則停用所有抗結(jié)核藥物, 給予積極保肝和祛黃治療［7-9］。如出現(xiàn)低蛋白血癥、低血糖、凝血因子減少、酶膽分離及腹脹、惡心、肝腫大、腹水等一系列嚴(yán)重的不良反應(yīng), 考慮出現(xiàn)中重度肝損害或肝衰竭時(shí)則立刻停止所有用藥, 住院進(jìn)行保肝治療同時(shí)給予靜脈補(bǔ)充白蛋白、促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素等相應(yīng)支持治療, 必要時(shí)行血液濾過(guò)、血漿置換等措施挽救患者生命［10］。

7 小結(jié)

本文通過(guò)對(duì)抗結(jié)核藥物所致的肝臟損傷機(jī)制、高危因素等方面進(jìn)行深入研究、探討, 明確抗結(jié)核治療中要密切監(jiān)測(cè)肝功能, 完善抗結(jié)核治療過(guò)程中可能出現(xiàn)肝損害的處理措施及有效地防治措施, 盡可能降低藥物性肝損害的發(fā)生率、危害率, 降低醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn), 提高結(jié)核病的治療質(zhì)量, 減少患者因肝損害導(dǎo)致不能用藥、停藥以及治療不規(guī)律引發(fā)人為耐藥性的產(chǎn)生。

［1］ 陳潔, 王俊龍, 馬國(guó)偉. 抗結(jié)核藥與辛伐他汀聯(lián)用致肝損傷的特征及其機(jī)制研究. 抗感染藥學(xué), 2016(4):729-735.

［2］ 高軍. 現(xiàn)代傳染病診療手冊(cè). 沈陽(yáng):遼寧科學(xué)技術(shù)出版社, 2012:289, 416.

［3］ 霍震宇, 郭述良, 彭麗. 抗結(jié)核藥物相關(guān)性急性肝衰竭研究進(jìn)展. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2015, 38(12):921-924.

［4］ 李亮. 結(jié)核病治療學(xué). 北京:人民衛(wèi)生出版社, 2013:70.

［5］ 張俊仙, 吳雪瓊. 抗結(jié)核藥物所致肝損傷的分子機(jī)制. 中國(guó)防癆雜志, 2014, 36(1):3-8.

［6］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì). 抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2013, 36(10):732-736.

［7］ 李衛(wèi), 鐘洪蘭, 溫秀珍, 等. 抗結(jié)核藥物致肝損傷的發(fā)病機(jī)制及預(yù)防和治療藥物研究進(jìn)展. 現(xiàn)代醫(yī)院, 2015, 15(9):9-12.

［8］ 徐張巍, 李楊, 許建明. 抗結(jié)核藥物性肝損傷適應(yīng)現(xiàn)象的臨床研究. 中華肝臟病雜志, 2013, 21(9):697-700.

［9］ 趙紅, 程澄, 謝雯. 抗結(jié)核藥物致肝損傷的發(fā)病機(jī)制. 中國(guó)肝臟病雜志(電子版), 2015, 7(4):11-13.

［10］ 查月芳, 張廣宇, 李志惠, 等. 主要抗結(jié)核藥物致肝臟損傷的關(guān)聯(lián)性研究. 國(guó)際呼吸雜志, 2006, 26(10):781-783.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.24.116

118000 遼寧省丹東市結(jié)核病防治所(李曉貞)；遼寧省沈陽(yáng)市空軍93318部隊(duì)醫(yī)院(金尚藝)

2017-10-27］