孫振曉，孫宇新，于相芬

（1 山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心，山東臨沂276005；2山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南250012）

·藥物不良反應(yīng)·

米那普侖的不良反應(yīng)認(rèn)識進(jìn)展

孫振曉1?，孫宇新2，于相芬1

（1 山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心，山東臨沂276005；2山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南250012）

米那普侖；不良反應(yīng)

米那普侖（milnacipran）是一種5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）雙回收抑制劑，可用于抑郁障礙、腦外傷后抑郁、卒中后抑郁[1]、Alzheimer病伴發(fā)抑郁[2]、廣泛性焦慮障礙[3]、驚恐障礙[4]、纖維肌痛癥[5]、預(yù)防偏頭痛發(fā)作[6]、神經(jīng)病理性疼痛[7]、幻肢痛[8]等疾病的治療。隨著其在臨床上的廣泛應(yīng)用，對其不良反應(yīng)的認(rèn)識也不斷深入，現(xiàn)綜述如下。

1 過敏反應(yīng)

Huskey AM等報道米那普侖致麻疹樣皮疹及5-HT毒性1例，系57歲的女性患者服用米那普侖50mg，每日2次，9天后出現(xiàn)全身性麻疹樣皮疹，入住急診科?；颊唧w溫38.9 °C、心率121次/分、血壓180/100mmHg，且出現(xiàn)腹瀉、惡心、眩暈、煩躁不安及肌痛加重。患者有乳腺癌復(fù)發(fā)、高血壓病、纖維肌痛癥、抑郁障礙、骨質(zhì)疏松癥、胃食管反流、失眠及子宮內(nèi)膜異位癥病史。在家用藥包括米那普侖、氟西汀、阿普唑侖、唑吡坦、唑來磷酸、阿那曲唑、多塞平、雷尼替丁、左西替利嗪、多沙唑嗪、曲馬多、維生素D及葡萄糖酸亞鐵?？紤]為5-HT毒性，停用米那普侖、氟西汀及曲馬多，繼續(xù)應(yīng)用多塞平，并應(yīng)用對乙酰氨基酚、苯海拉明、甲基強的松龍、異丙嗪和肼苯噠嗪10mg靜脈注射等藥物治療，第2天早晨，患者所有生命體征均在正常范圍，腹瀉、惡心、眩暈、煩躁不安及肌痛緩解。在停用米那普侖4天后皮疹消失[9]。

2 過量

Fanton L等報道1例米那普侖過量致死病例，股動脈血米那普侖濃度為21.5mg/l，心臟血米那普侖濃度為20mg/l，是通常治療濃度的40倍[10]。de Haro L等報道米那普侖急性過量后出現(xiàn)閉經(jīng)泌乳1例[11]。

Levine M等報道米那普侖過量致心臟毒性1例，系59歲女性吞服米那普侖3000mg試圖自殺，出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍及自主神經(jīng)功能不穩(wěn)定，吞服米那普侖5小時后測定血藥濃度為8400ng/mL，需要機械通氣，治療高血壓，最后需應(yīng)用血管加壓藥治療難治性低血壓，且出現(xiàn)短暫的急性心功能減退，左室射血分?jǐn)?shù)為30%。2天后超聲心動圖檢查示心功能減退恢復(fù)，在吞服后第4天心臟導(dǎo)管檢查發(fā)現(xiàn)冠狀動脈正常，左室射血分?jǐn)?shù)為70%[12]。

3 心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)

3.1 高血壓

米那普侖可引起高血壓，在常規(guī)劑量及高劑量用藥時均有引起高血壓的報道[13,14]。

3.2 心肌病

Forman MB等報道1例42歲的女性結(jié)締組織疾病和纖維肌痛癥患者應(yīng)用米那普侖50mg，每日2次，半年后出現(xiàn)胸痛、枕部頭痛，盡管其心肌酶水平正常，心電圖異常，心動過速（心率120次/分）、高血壓（160/100mmHg），頸靜脈壓力正常，沒有外周性水腫的證據(jù)。心臟聽診有明顯的奔馬律及收縮期噴射樣雜音，心電圖示竇性心動過速，電軸右偏，高電壓及肢導(dǎo)聯(lián)T波倒置。超聲心動圖示左室大小及壁厚正常，心功能減退，左室射血分?jǐn)?shù)為0.30，舒張功能不全3級，輕度二尖瓣反流，二尖瓣結(jié)構(gòu)正常，無心包積液證據(jù)。給予依那普利2.5mg，每日2次，卡維地洛3.125mg,每日2次。10天后進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)患者有持續(xù)高血壓，竇性心動過速及明顯的奔馬律。血總兒茶酚胺水平916pg/mL（正?！?04 pg/mL），去甲腎上腺素916 pg/mL（正?！?20 pg/mL），腎上腺素62 pg/mL (正常 ≤84 pg/mL)。心導(dǎo)管檢查示血管造影冠狀動脈正常。心功能減退，左室射血分?jǐn)?shù)為0.35，極少的心包積液;沒有血色素沉著及淀粉樣變,沒有水腫、炎癥、壞死或纖維化?？紤]為米那普侖所致繼發(fā)于兒茶酚胺升高的心肌病。在2周內(nèi)停用米那普侖，加用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及α/β受體阻滯劑依那普利10mg，每日2次及卡維地洛25mg，每日2次。血壓和心率恢復(fù)正常。3個月后超聲心動圖示左心室收縮功能改善，左室射血分?jǐn)?shù)為0.45。6個月后，左室射血分?jǐn)?shù)為0.56，心室舒張末期容積為80mL,收縮期末期容積40mL。超聲心動圖顯示收縮期功能正常，伴有輕微二尖瓣反流，心電圖顯示T波倒置恢復(fù)。由于停用米那普侖后患者又出現(xiàn)胸痛，加用普瑞巴林治療，使疼痛癥狀改善。4年后，其血清學(xué)檢查保持穩(wěn)定，沒有內(nèi)臟器官受累的證據(jù)。在左室心臟收縮功能恢復(fù)正常后，停用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及α/β受體阻滯劑數(shù)月。其心率、血壓及心臟功能保持正常[15]。

3.3 外周循環(huán)障礙

Kamata M等報道米那普侖致外周循環(huán)障礙1例[16]。

4 雷諾綜合征(Raynaud’ssyndrome)

雷諾綜合征是血管神經(jīng)功能紊亂所引起的肢端小動脈痙攣性疾病。以陣發(fā)性四肢肢端（主要是手指）對稱的間歇發(fā)白、紫紺和潮紅為臨床特點。Bourgade B等報道1例應(yīng)用米那普侖治療患者發(fā)生雷諾綜合征[17]。

5 肝臟不良反應(yīng)

de Widerspach-Thor A等報道米那普侖致急性肝炎1 例[18]。

6 泌尿生殖系統(tǒng)不良反應(yīng)

6.1 尿潴留

Aggarwal A等報道米那普侖致尿潴留1例[19]。

6.2 急性前列腺病

Akpinar A報道米那普侖致急性前列腺病1例。系38歲男性抑郁障礙患者應(yīng)用米那普侖25mg每日2次治療，在第2次用藥后的24小時內(nèi)患者出現(xiàn)尿躊躇（尿等待）、排尿費力、尿線變細(xì)、尿線中斷、尿不盡感。患者既往身體健康，無疾病家族史?？紤]為米那普侖所致[20]。

6.3 對性功能影響

Yoshida K等報道米那普侖致沒有性高潮的排便后射精1例[21]。

7 錐體外系不良反應(yīng)

Muraoka T等報道1例51歲女性抑郁癥患者，應(yīng)用米那普侖50mg/d，1周后，患者出現(xiàn)帕金森氏綜合征，米那普侖增至100mg/d，導(dǎo)致帕金森氏綜合征及抑郁癥狀惡化。加用左旋多巴300mg及卡比多巴30mg，其癥狀持續(xù)2周多。逐漸減少米那普侖劑量，應(yīng)用氟伏沙明合并左旋多巴及卡比多巴治療，在開始應(yīng)用氟伏沙明1月后帕金森氏綜合征及抑郁癥狀逐漸改善[22]。

8 5-HT綜合征

5-HT綜合征表現(xiàn)為精神狀態(tài)和行為的改變，運動系統(tǒng)功能改變，植物神經(jīng)功能紊亂等癥狀[23]。Yacoub HA等報道米那普侖治療纖維肌痛癥出現(xiàn)5-HT綜合征1例[24]。Koshiishi T等報道米那普侖致5-HT綜合征及撤藥綜合征1例,系70歲女性患者因腦出血入院。自入院時患者有大量出汗、體溫37°C以上、間歇性肌肉痙攣如肌陣攣。認(rèn)為是患者入院前服用治療抑郁藥物米那普侖的不良反應(yīng)。停用米那普侖后，患者開始出現(xiàn)過度興奮及失眠等撤藥癥狀，應(yīng)用米安色林代替米那普侖，撤藥癥狀及多汗、不自主運動消失[25]。

9 豎毛反應(yīng)

Matsuo N等報道在報道1例患者服用米那普侖出現(xiàn)豎毛反應(yīng)后，又發(fā)現(xiàn)其43歲親生妹妹服用米那普侖50mg/d后不久出現(xiàn)全身頻繁的豎毛反應(yīng)，而且隨著劑量的增加，豎毛反應(yīng)加重，數(shù)月后豎毛反應(yīng)消失[26]。Hori S等報道應(yīng)用米那普侖替換氟伏沙明后出現(xiàn)豎毛反應(yīng)，系1例40歲女性，有3年驚恐障礙病史，應(yīng)用氟伏沙明50mg/d及氯卓酸鉀、舒必利治療，抑郁未改善，患者抱怨疲乏、精力不足及困倦。把氟伏沙明增至50mg，每日2次后，上述癥狀惡化，應(yīng)用米那普侖50mg/d替換氟伏沙明，盡管困倦改善，患者出現(xiàn)全身豎毛反應(yīng)。米那普侖及氟伏沙明內(nèi)源性去甲腎上腺素對α腎上腺素受體的占有率分別為7.13及1.00，換用米那普侖后占有率增加，導(dǎo)致豎毛反應(yīng)[27]。

10 多汗癥

Shinohara Y報道1例54歲的男性抑郁障礙患者應(yīng)用米那普侖50mg/d治療，1周后增至100mg/d，4周后抑郁癥狀改善，6周后出現(xiàn)輕微活動后手掌及足部多汗，米那普侖減至60mg/d，后增至80mg/d，接下來6個月病情穩(wěn)定，無多汗現(xiàn)象[28]。Wu CC等報道1例米那普侖所致多汗換用度洛西汀緩解[29]。

米那普侖上述不良反應(yīng)，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的高度重視。在應(yīng)用米那普侖時，應(yīng)嚴(yán)密觀察，及時發(fā)現(xiàn)和處理，保證用藥安全，減少患者痛苦，提高患者對藥物治療的依從性，改善生活質(zhì)量。

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10.15900/j.cnki.zylf1995.2017.04.016

2017-04-01)

孫振曉（1969.02-），男，漢族，本科學(xué)歷，學(xué)士學(xué)位，主任醫(yī)師，研究方向：臨床精神醫(yī)學(xué)。

?通訊作者：孫振曉，E-mail:szx.ywk@163.com。