許 瑩，顧 勤，曲 晨（南京鼓樓醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京0000）

P物質(zhì)與心力衰竭研究進展

許 瑩1，顧 勤1，曲 晨2
（1南京鼓樓醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，2南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京210000）

P物質(zhì)（Substance P，SP）是廣泛存在于感覺神經(jīng)末梢的一種速激肽，在機體受到刺激時從神經(jīng)末梢釋放，參與全身多種病理生理學(xué)過程如痛覺傳遞、炎癥、免疫調(diào)節(jié)等．研究表明心臟表面有SP免疫反應(yīng)陽性的神經(jīng)纖維分布，特別是在心內(nèi)神經(jīng)節(jié)、心外膜和冠狀動脈周圍分布密集，在心臟受到傷害性刺激時大量釋放，并在心力衰竭發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著雙重作用：在心臟急性缺血期SP通過強有力的擴血管作用尤其是舒張冠狀動脈發(fā)揮心肌保護作用，而對于非缺血誘導(dǎo)的心肌重塑和慢性心臟衰竭往往起到不良的作用．本文回顧了SP在各類心力衰竭中的生物學(xué)效應(yīng)及其作用機制，并對其在心力衰竭中的作用作一綜述．

P物質(zhì)；心力衰竭；感覺神經(jīng)

0 引言

P物質(zhì)（Substance P，SP）是廣泛存在于感覺神經(jīng)末梢的一種神經(jīng)肽，屬于速激肽家族．除SP以外，這一家族還有另外兩個成員分別為神經(jīng)激肽A（Neurokinin A，NKA）和神經(jīng)激肽B（Neurokinin B，NKB）．NKB僅存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，由TAC2基因編碼．SP和NKA存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及外周感覺傳入神經(jīng)元，均由TAC1基因編碼［1］．TAC1基因的mRNA有四個亞型（α、β、γ和δ）．其中NKA僅接受β和γ亞型編碼，而SP可接受全部四種亞型編碼．說明NKA總是會伴隨著SP合成、存儲和釋放，而SP可以單獨存在［1］．SP主要與神經(jīng)激肽?1（Neurokinin?1，NK?1）受體結(jié)合［2］，從而發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)，包括促進平滑肌收縮、血管舒張、致痛覺以及調(diào)節(jié)炎癥／免疫細胞功能等［3］．在心臟中，SP往往發(fā)揮著雙重的調(diào)節(jié)作用：即在心臟急性缺血期通過強有力的擴血管作用尤其是舒張冠狀動脈發(fā)揮心肌保護作用，而在非缺血誘導(dǎo)的心肌重塑和慢性心臟衰竭往往起到不良的作用［4－5］．本文主要通過回顧SP在心力衰竭發(fā)生發(fā)展中的生物學(xué)作用，探討SP在心力衰竭中的臨床意義．

1 SP與心力衰竭的基礎(chǔ)研究進展

既往的研究證實，SP存在于動物心臟的感覺神經(jīng)末梢中，主要是有 C纖維感覺神經(jīng)．1980年，Reinecke等［6］發(fā)現(xiàn)哺乳動物心臟中含有SP，其研究證實豚鼠心臟的冠狀動脈周圍存在SP陽性的感覺神經(jīng)纖維．隨后有研究表明［7］SP也存在于心房肌、心室肌以及二尖瓣、三尖瓣區(qū)域．同時，Wharton等［8］發(fā)現(xiàn)SP也存在于心內(nèi)膜中，尤其是周圍的骨小梁和心室乳頭?。甈apka等［9］觀察到在心外膜以及心包壁也有分泌SP的神經(jīng)元分布．隨著研究繼續(xù)深入，Dalsgaar等［10］發(fā)現(xiàn)分泌SP的神經(jīng)纖維在心臟中往往是與冠狀動脈并行．Hoover等［11］研究顯示在接受冠狀動脈旁路移植術(shù)的患者中，分泌SP的神經(jīng)纖維主要存在于右心房．而對肥厚性心肌病患者進行的心肌活檢發(fā)現(xiàn)，分泌SP的神經(jīng)纖維往往與小動脈，毛細血管以及小靜脈并行［12］．除此之外，在動脈粥樣硬化的冠狀動脈外膜血管周圍也發(fā)現(xiàn)有SP存在［13］．

心臟迷走神經(jīng)興奮可以減少右心房分泌SP，但不能減少心室分泌SP，所以心室的SP分泌的神經(jīng)元可能在胸脊髓的區(qū)域［14］．SP既往被認為是C纖維感覺神經(jīng)元分泌，辣椒素可以使C纖維感覺神經(jīng)元變性，從而促進SP釋放；而研究證實，使用辣椒素處理大鼠心臟后，仍有少量的SP分泌，說明SP還有其他的分泌途徑．小鼠心臟在缺氧條件下內(nèi)皮細胞可釋放少量SP［15］．

從SP受體方面來看，分別使用選擇性NK?1受體激動劑和選擇性 NK?2受體激動劑可導(dǎo)致右心房神經(jīng)元的活性降低，而使用選擇性神經(jīng)激肽?3（Neurokinin?3，NK?3）受體激動劑可使神經(jīng)元活動增強．在新生大鼠心肌細胞中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了NK?1和NK?3受體基因表達，但未發(fā)現(xiàn)NK?2受體基因表達［16］．

辣椒素常常被認為是SP的拮抗劑，在使用辣椒素預(yù)處理的缺血再灌注的小鼠心臟模型中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過預(yù)處理的小鼠心臟再灌注后心率、冠狀動脈血流以及左心室壓力均降低［17］．使用SP預(yù)處理的小鼠心臟再灌注后其收縮功能和冠狀動脈血流恢復(fù)．然而Chiao等［18］對豚鼠心臟進行15 min缺血再灌注60 min后，發(fā)現(xiàn)使用NK?1受體拮抗劑或辣椒素預(yù)處理的心臟在再灌注結(jié)束后左心室壓力和左心室舒張壓明顯增強．這兩個研究結(jié)果相互矛盾可能與缺血時間的長短有關(guān)．Ren等［19］發(fā)現(xiàn)，SP在糖尿病大鼠心臟缺血再灌注后并沒有升高，而在正常鼠中SP水平升高，使用SP預(yù)處理的糖尿病鼠缺血再灌注后肌酸激酶和肌鈣蛋白I降低，表明SP可能減少心肌細胞死亡．總之，在冠狀動脈缺血再灌注時SP水平會升高，但是不確定其對心臟的保護作用是否是至關(guān)重要的．

2 SP與心力衰竭的臨床研究進展

目前絕大多數(shù)關(guān)于SP的研究基于動物或者人的正常心臟，對于SP在心力衰竭模型中的作用研究相對較少．最新的研究證實，SP在心肌重構(gòu)和慢性心力衰竭中發(fā)揮重要作用．在寄生蟲感染導(dǎo)致的擴張性心肌病動物模型中，SP和NK?1受體表達水平均明顯增加［18］．小鼠感染心肌炎病毒14 d后，SP水平升高，心肌細胞肥大，細胞橫截面積增加，細胞凋亡加速［20］．說明寄生蟲及病毒感染致心肌肥大時SP可能參與調(diào)節(jié)心肌細胞凋亡、肥大和炎癥反應(yīng)．在 SP（TAC1）基因敲除的心力衰竭動物模型中，左心室肥大且心室腔擴大［21］；而在同樣的心力衰竭模型中，SP可通過激動NK?1受體，降低TNF?α表達水平，從而減輕心室肥大［21］．鑒于SP主要分布在感覺神經(jīng)末梢和血管內(nèi)皮細胞，最初的分泌高峰可能導(dǎo)致冠狀動脈壓力增加，從而造成心肌肥厚．Church等［16］的研究表明，新生大鼠心肌細胞存在NK?1和NK?3受體的基因表達，藥理研究也證實了NK?1和NK?3受體功能的存在．SP與NK?1受體和NK?3受體結(jié)合誘導(dǎo)心房利鈉肽（Atrial Natriuretic Peptide，ANP）合成增加，而ANP也是心肌細胞肥大的病理性標志之一．

眾所周知，SP是誘導(dǎo)炎性因子產(chǎn)生趨化因子和粘附分子的關(guān)鍵．Sapna等［22］發(fā)現(xiàn)SP能夠通過p42／44絲裂原活化蛋白激酶（mitogen?activated protein kinase，MAPK）和蛋白激酶C（Protein Kinase C，mPKC）誘導(dǎo)心臟成纖維細胞產(chǎn)生的可溶性細胞間黏附分子?1（intercellularcell adhesion molecule?1， ICAM?1）．ICAM?1也有促炎的作用，能夠誘導(dǎo)巨噬細胞產(chǎn)生TNF?α［23］．心肌梗塞后SP也可以通過心臟成纖維細胞誘導(dǎo)產(chǎn)生前列腺素 E2（Prostaglandin E2，PGE2）［24］．SP與NK?1受體結(jié)合，可減少膠原蛋白合成，增加膠原蛋白降解［2］．但是SP和NK?1受體調(diào)節(jié)心臟成纖維細胞功能機制還不明確．

大量文獻證明SP是神經(jīng)源性炎癥的中介和促炎細胞因子．Morrey等［25］研究證明在缺血再灌注的大鼠心臟中SP和腎素釋放增加．腎素可以預(yù)防NK?1受體被拮抗，并且穩(wěn)定肥大細胞，這表明SP可能會刺激肥大細胞促使腎素的釋放．體外試驗標明，SP通過NK?1受體刺激人肥大細胞，并促進腎素釋放．Bot等［26］研究證實在動脈粥樣硬化時，SP可在體內(nèi)激活心臟肥大細胞，誘導(dǎo)肥大細胞釋放腎素；同時，SP可誘導(dǎo)心臟炎癥細胞（T細胞，肥大細胞和巨噬細胞）釋放血管緊張素Ⅱ（AngiotensinⅡ）及TNF?α［23］．SP與肥大細胞上NK?1受體結(jié)合促使其向胞外分泌炎性因子組胺等．在巨噬細胞中 SP通過 ERK1／2，p38MAPK和PI3K?AKT信號通路活化NF?κB并釋放趨化因子［27］．SP可以使肥大細胞脫顆粒，通過NF?κB通路促進TNF?α和IL?6的釋放．有研究［28］顯示，SP抗血清抑制基質(zhì)金屬蛋白酶?9（Matrix metallo?protein?9，MMP?9）的過度表達，可能有助于延緩心肌纖維化，改善心肌重構(gòu)過程，抑制充血性心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展，改善病毒性心肌炎的遠期預(yù)后．抗SP血清可以降低心室肌組織肥大細胞密度，通過減少肥大細胞分泌的致炎因子及抑制糜蛋白酶和類胰蛋白酶分泌，可能延緩心力衰竭的進展．

通過這些研究，我們試圖探索SP是否能在臨床中改善由于心肌重構(gòu)導(dǎo)致的各種心臟疾?。F(xiàn)有的實驗動物表明，SP在心臟重構(gòu)和功能方面存在雙重性；在目前人體中的研究中似乎也證實了這種觀點．在充血性心力衰竭患者的血漿中SP水平升高［19］，而且同時存在心絞痛癥狀的患者SP水平高于無心絞痛患者［29］．SP在擴張性心肌病患者血漿中水平增高，同時對血壓降低也有影響［30］．我們認為有必要通過SP研究尋找預(yù)防心衰的治療策略．

3 展望

短期內(nèi)SP可使血管擴張通過增加心肌再灌注保護心臟，然而長期來看SP似乎在慢性心力衰竭中起到有害的作用．因此，SP在對于心臟的影響非常復(fù)雜，并不僅僅是簡單的短期與長期反應(yīng)．顯然SP似乎不利心臟重塑，所以更應(yīng)明確其作用機制指導(dǎo)臨床上心力衰竭的治療．

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R541．6＋1

A

2095?6894（2017）02?57?03

2016－11－07；接受日期：2016－11－25

國家自然科學(xué)基金青年項目（81501202）；江蘇省高校自然科學(xué)基金面上項目（16KJD320003）

許 瑩．博士．E?mail：xuying．0110＠163．com

曲 晨．副主任醫(yī)師．E?mail：logairland＠163．com