魏瀟萌，丁維明，李桂玲

細胞膜仿生納米粒的研究與應用

魏瀟萌，丁維明，李桂玲

現今臨床使用的藥物絕大多數沒有靶向性而且生物利用度較低[1]，因此造成了許多藥物的非特異性毒性甚至產生其他嚴重的副作用[2]。現代藥物制劑專家們致力于開發(fā)可靶向性遞送藥物至病灶部位的藥物遞送載體，以期實現藥物的定時、定位、定量釋放目的。目前已開發(fā)的藥物遞送載體材料通常為人工合成高分子化合物，根據使用目的不同對載體材料或載體表面進行修飾。但是這種修飾往往并不能完全發(fā)揮識別體內復雜的內源性物質的作用，而且有時甚至還會被視為外源性毒物排出體外，無法按照設計預期到達病灶部位并發(fā)揮應有的療效。于是出現了基于細胞、內源性蛋白及病原體的三大類仿生型藥物遞送系統(tǒng)[3]。仿生藥物遞送系統(tǒng)通過模擬體內物質或感染力較強的病原體結構功能，復制其體內過程，將藥物準確遞送至靶部位，從而產生最小不良反應，獲得最佳治療效果。隨著研究的不斷深入，近年來，細胞膜仿生納米粒（cell membrane-coated biomimetic nanoparticle）引起了研究者們極大關注，它將合成的納米粒與天然生物來源材料結合在一起，使兩者優(yōu)勢互補形成一種新型仿生生物系統(tǒng)[4-6]。

細胞膜仿生納米粒主要采用天然細胞膜作為外殼來包載合成的納米粒內核而實現。根據給藥目的及用途，細胞膜仿生納米粒中的細胞膜可采用紅細胞膜[5,7-8]、白細胞膜[9]、腫瘤細胞膜[10]、細菌細胞膜[11]等；而納米粒內核可采用PLGA[7-8]、明膠[12]、金粒子[13]、納米多孔硅[9]等。通過這一策略，細胞膜的結構與功能，尤其是細胞膜表面的特異性功能蛋白得以保留；而合成的納米粒作為核心，不但可以起到支撐作用，還可以荷載藥物或進行結構修飾。這些細胞膜仿生納米粒在納米醫(yī)學和藥學領域表現出極大的發(fā)展?jié)摿?，擁有著廣闊的應用空間。

這種新型細胞膜仿生納米粒已經在抗腫瘤、抗感染、解毒等研究領域開始應用。本文將從應用領域的視角，對近年來細胞膜仿生納米粒的研究與成果進行綜述。

1 細胞膜仿生納米粒在抗腫瘤領域的研究

1.1 現代抗腫瘤納米遞送系統(tǒng)

現代腫瘤藥物遞送的幾大關鍵在于免疫系統(tǒng)逃逸、血管透過以及以有效量到達腫瘤組織[14]。納米粒藥物遞送系統(tǒng)在抗腫瘤方向的應用近年來一直是研究的熱點。納米粒藥物遞送系統(tǒng)具有延長藥物半衰期、提高特異位點靶向性、減少副作用、增強療效等優(yōu)勢[15]。另外納米粒的物理化學性質，例如：粒徑、形態(tài)、表面電位都會通過影響腫瘤組織的滲透和滯留效應（EPR 效應）來影響腫瘤的被動靶向[16]。為了延長藥物載體在體內的循環(huán)時間，科學家們在納米粒表面修飾聚乙二醇（PEG）；還利用化學偶聯等手段修飾活性分子靶頭，如抗體或適配體、細胞穿膜肽等，以增強納米粒的特異性識別和穿膜作用，從而增強主動靶向腫瘤細胞的能力。但很多研究結果表明，納米粒遞送系統(tǒng)對藥物的輸送并沒有發(fā)揮其充分的潛力[17-18]；避免調理素作用和非特異性清除依然是一個挑戰(zhàn)[19]；而且 PEG 的使用并不能完全避免清除作用，卻最終激活了人體的補體系統(tǒng)[20]。具有長循環(huán)特性的納米粒顯示出在有血管內皮孔洞的腫瘤部位聚集的特性，但不幸的是，并非所有腫瘤組織都有血管內皮孔洞的特性，在這種情況下，現有的依賴腫瘤組織 EPR 效應的納米粒將會失去其作用效果[9]。另外，單一靶點修飾的納米粒很難適應體內復雜的生理環(huán)境，在進入動物或人體后很難出現體外實驗同樣良好的藥效。因此，在抗腫瘤納米遞送領域，有助于藥物選擇性透過血管并滲透腫瘤組織的新型載體將成為研究的重點。

1.2 細胞膜仿生納米粒對抗腫瘤藥物的遞送

近年來，細胞膜仿生納米粒的研究為抗腫瘤藥物的遞送提供了新思路。細胞膜仿生型藥物遞送系統(tǒng)，以自體細胞或腫瘤細胞膜包覆載藥納米粒，不僅可以避免免疫系統(tǒng)的清除作用，也增強了整個藥物遞送系統(tǒng)對靶細胞或靶組織的識別能力。

腫瘤組織的生長除了要依賴豐富的毛細血管提供營養(yǎng)物質外，還依賴腫瘤細胞間的相互黏附作用。2014年，Fang等[10]首次利用腫瘤細胞間的表面黏附特性，構建了由MDA-MB-435 乳腺癌細胞提取的細胞膜包覆聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）納米粒的藥物遞送載體。這種腫瘤細胞膜包覆的納米粒載體，相比于之前用紅細胞膜包覆的納米粒載體在細胞攝取能力上提高了 20 倍。

Sun 等[21]構建了一種用 4T1 乳腺癌細胞膜包覆的納米粒，用于包載抗腫瘤藥物紫杉醇。通過 SDS 葡聚糖凝膠電泳、Western blot 等實驗證明，構建的該藥物遞送系統(tǒng)具備腫瘤細胞膜上與腫瘤轉移密切相關的特異黏附分子如Thomsen-Friedenreich 抗原、E-cadherin、CD44 以及CD326；而且通過體內外實驗也證明了該系統(tǒng)可將紫杉醇靶向遞送至同型原位腫瘤細胞和轉移細胞，并且可以躲避巨噬細胞的攝取，增加體內循環(huán)時間。

Zhu 等[22]構造了用不同種腫瘤細胞細胞膜包覆磁性氧化鐵納米粒的仿生納米遞送系統(tǒng)（MNPs@CCCM）。通過各項試驗表明，這種仿生的細胞膜磁性納米?？梢栽隗w外高度特異性識別原始細胞系，而且也在體內實驗中表現出對腫瘤組織的靶向性歸巢能力，甚至在其他競爭性癌細胞系同時存在的情況下也能夠表現出特異性歸巢能力。因此這種細胞膜仿生生物體系在今后腫瘤的診斷和治療方面都展現了巨大潛力。

實體瘤具有募集多種細胞以促進腫瘤細胞生長的特質，腫瘤發(fā)生時常伴隨結締組織的生成，為滿足腫瘤部位結締組織基質細胞不斷增加的需要，干細胞通常會被募集至腫瘤部位。間充質干細胞因為細胞膜表面可表達細胞間黏附分子（intercellular cell adhesion molecule，ICAM）和血管細胞黏附分子（vascular cell adhesion molecule，VCAM），恰好滿足被腫瘤細胞募集的特性[23-24]。Toledano Furman 等[25]證明了間充質干細胞的細胞膜納米膜小體（MSCs-NG）具備體內外對腫瘤組織的靶向特性，而且可以通過血液濾過作用從器官中清除，表現出良好的生物相容性。載藥后的MSCs-NG 對人前列腺癌的抑制率高達 80%。Gao 等[26]正是利用此特性，構建了間充質干細胞膜包覆載阿霉素明膠納米粒的仿生遞送載體。實驗結果表明，該載體可優(yōu)先聚集在腫瘤部位，并通過釋放阿霉素達到對腫瘤的殺傷作用。

由于巨噬細胞和前單核吞噬細胞的細胞膜表面能特異性表達 CD49d，而 CD49d 是一種能與靶細胞表面的VCAM-1 相結合的整合素蛋白異二聚體，因此也能被募集至腫瘤部位。用這些細胞膜對載阿霉素的納米粒進行包覆所構建的藥物遞送系統(tǒng)，經驗證可以提高 MCF-7 乳腺癌細胞對藥物的攝取能力，并且能夠抑制 4T1 細胞的增殖[27-28]。

Fu 等[29]直接將 RAW264.7 巨噬細胞與抗腫瘤藥物阿霉素進行孵育，形成一種生物載藥體系。實驗結果表明，這一體系并未顯著影響巨噬細胞的活性，而且阿霉素也能從體系中釋放并保持活性。多項體內外實驗結果也證明RAW264.7 細胞對小鼠乳腺癌細胞 4T1 有特異的靶向性質，而載藥并未改變這一特性。

Cao 等[30]的研究同樣利用 RAW264.7 巨噬細胞，提取其細胞膜，對載藥脂質體進行包覆修飾。體外實驗結果表明，細胞膜包覆修飾后的載藥脂質體增強了對轉移性乳腺癌細胞 4T1 的攝取作用，而且會對細胞活性產生抑制作用。體內實驗結果表明，細胞膜的包覆修飾增加了其對轉移性癌細胞的靶向性，而且更有效抑制了 4T1 癌細胞的肺轉移活性。

1.3 抗腫瘤疫苗的研究

眾所周知，作為免疫療法的一種，疫苗已經在抗感染領域得到了廣泛的應用，并取得了巨大成功。隨著研究領域進一步拓展，近年來免疫療法在抗腫瘤領域的應用也引起了科學家們的密切關注，而且已有成功產品上市并應用于臨床?，F有抗腫瘤疫苗主要分為兩種，一種是通過物理、化學或生物學方法對自身或異體腫瘤細胞進行處理，改變甚至消除其致瘤性，同時保留其免疫原性；另一種是合成納米粒，并對納米粒表面進行人工修飾，使其具備免疫原性。無論哪種，基本原理都是一致的，疫苗注入機體后都可促使免疫系統(tǒng)發(fā)生免疫應答，誘發(fā)特異性免疫反應，是一種主動免疫治療方法。

機體能否對腫瘤細胞做出回應的關鍵在于讓免疫系統(tǒng)識別正確的特征抗原，而這種應答就要依賴一系列所謂的專一抗原呈遞細胞（antigen presenting cells，APCs），其中最重要的一類抗原呈遞細胞為樹突狀細胞（dendritic cells，DCs），這類細胞可以識別抗原并且會激發(fā)下游免疫反應，所以設計有效的抗腫瘤疫苗有以下關鍵點：①選擇正確的腫瘤特異性抗原材料；②含有免疫增強佐劑以推動下游免疫反應；③可將佐劑和抗原順利遞送至抗原呈遞細胞。然而，盡管科學家們已為此付出了很多努力，結果卻不盡如人意[31]。

實際上，機體均具有能力識別并破壞自身的異常細胞，而且在正常情況下，免疫系統(tǒng)時時刻刻都在檢測和摧毀異常細胞的生長[32]。所有腫瘤細胞必須設法避免或者克服這種天然的屏障，而腫瘤疫苗發(fā)展的目標就是去更好地訓練機體檢測并消除腫瘤細胞[33]。

截止目前，單一抗原的抗腫瘤疫苗表現出最大的希望，而且也已有許多制劑正在進行臨床試驗；但是像很多單一靶點治療方法一樣，它們容易受到日漸增強的免疫抵抗的影響[34]。另一方面，以裂解患者腫瘤細胞為基礎的疫苗制劑，雖然表現出理想的復合抗原材料的特性，但由于也表達了大量的干擾抗原而影響了疫苗的效果[35]。

然而，近年來細胞膜仿生納米粒的發(fā)展為腫瘤免疫治療開辟了新的方向。這種新型制劑是將天然來源的腫瘤細胞膜融合包覆到聚合物納米顆粒表面[10]，其優(yōu)勢在于可以采集患者自身腫瘤細胞以實現精準的個性化治療，而且聚合物內核還可以荷載多種藥物以更好地調整抗腫瘤免疫應答。

Fang 等[10]將單磷酰脂質 A（MPLA，一種 FDA 批準的可以結合 TLR-4 受體的脂多糖衍生物）結合到細胞膜包覆的納米粒上，作為一種免疫佐劑來促進免疫應答。實驗結果表明，未結合 MPLA 的細胞膜仿生納米粒和樹突狀細胞共孵育結果與空白組之間沒有顯著差異，但結合 MPLA 后的細胞膜仿生納米粒與樹突狀細胞共孵育后，樹突狀細胞成熟標記物 CD40、CD80、CD86 都有明顯上升，而且在倒置顯微鏡下觀察到 T 淋巴細胞在結合 MPLA 組的樹突狀細胞周圍也有明顯聚集。上述結果均表明，結合了佐劑MPLA 的細胞膜仿生納米?？梢愿行У卮龠M樹突狀細胞的成熟并引發(fā)腫瘤特異的 T 細胞免疫應答。

Guo 等[36]進行了更深入的研究，他們開發(fā)了紅細胞膜包裹抗原肽（hgp10025-33）修飾的 PLGA 納米粒，并且將甘露糖（Man）插入紅細胞膜以增強對淋巴器官的靶向性?？乖暮?PLGA 的結合采用具有氧化還原響應性的二硫鍵（-S-S-），不僅可以在體內形成智能釋放機制，還可以起到細胞內黏附作用。實驗結果表明，該納米疫苗PLGA-S-S-hgp@Man-RBC NPs（Man-RBC-NPhgp）有效地保留了紅細胞膜上的蛋白，而且增強了體外細胞攝取能力。比較皮下注射 Man-RBC-NPhgp、RBC-NPhgp、PLGA-NPhgp、PBS 各組別的結果表明，納米疫苗可以延長腫瘤發(fā)生的時間，抑制腫瘤的生長、轉移，預防和治療轉移性黑色素瘤模型。另外，他們也發(fā)現該納米疫苗有效增強了干擾素 γ 的分泌和 CD8+T 細胞的反應。上述結果證明，將紅細胞膜包裹的聚合物納米探針應用于腫瘤免疫治療的抗原傳遞系統(tǒng)方面具有巨大潛力，為未來的抗腫瘤疫苗模式提供了重要方向。

1.4 腫瘤的光熱療法與成像

一個活躍的細胞膜包覆的納米粒子，由于膜抗原和膜結構，可以實現特異性識別的功能。Chen 等[37]將癌細胞膜修飾在富含靛青綠（ICG）的聚合物納米粒表面，形成仿生納米粒 ICNPs。由于癌細胞膜表面的同源黏附分子，ICNPs 在體內顯著提高了同源癌細胞的聚集和細胞內吞作用。實驗結果表明，具有核殼結構的 ICNPs 靶向特定腫瘤細胞的單分散性良好，有較好的光熱響應性和優(yōu)良的熒光成像性。通過NIR-FL/PA 雙模態(tài)成像，可以實現實時監(jiān)測 ICNPs 的體內動態(tài)分布；而且在近紅外線的照射下，ICNPs 的高效光熱療法可以有效根除腫瘤。無疑這一研究結果是令人振奮的，而且也為腫瘤靶向成像和光熱治療提供新的方向。

2 細胞膜仿生納米粒在抗菌領域的研究

近年來抗生素耐藥問題已經引起了全球科學界的高度關注，因為耐藥問題的產生，許多曾經的救命藥已是“英雄無用武之地”，有些細菌感染也變得無藥可醫(yī)。全球每年死于抗生素耐藥的約有 70 萬人，有專家預測，如果不努力降低細菌耐藥性或者開發(fā)新的抗生素，到 2050年該數量將達到 1000 萬。盡管臨床迫切需要有效的抗菌藥物，但是傳統(tǒng)抗生素的開發(fā)流程現在只能生產出非常少量的新化合物，而且有限的市場空間也使得一些制藥公司放棄毫無利潤可言的新型抗生素研發(fā)工作，種種原因都導致新型抗生素開發(fā)速度緩慢，無法應對日益嚴峻的耐藥問題[38]。所以藥劑專家們轉變思路，選擇開發(fā)新型抗菌藥物遞送系統(tǒng)，這將是解決抗生素耐藥問題的一條新思路。在這些新研發(fā)的抗菌遞送系統(tǒng)中，細胞膜仿生納米粒也有一些研究和應用。

2.1 吸附毒素因子

很多細菌的致病機制是通過釋放致孔毒素來使細胞裂解破壞最終死亡。Hu 等[5]通過設計一種紅細胞膜包覆的仿生納米海綿來捕獲體內的毒素，以達到解毒作用，而最終實現抗細菌感染的目的。在他們的研究中，采用紅細胞膜包覆聚合物納米粒內核，紅細胞膜外殼提供了一種理想的模型，無論毒素的分子結構如何，紅細胞膜都可以將其捕獲；而內部的聚合物內核則可以穩(wěn)定支撐紅細胞膜外殼，延長體內循環(huán)時間以充分捕獲血液中的毒素。體外溶血實驗等結果表明，該納米海綿相比于其他對照組 PEG-PLGA、PEG-脂質體、單獨紅細胞膜小體等，表現出了對致孔毒素 α-毒素特異的吸附作用。體內實驗結果表明，只注射 α-毒素的小鼠注射部位發(fā)生炎癥和水腫，而注射納米海綿的實驗組未出現炎癥和水腫現象。以上結果均證明構建的這種仿生納米海綿可以有效捕獲致孔毒素并達到解毒的作用。

2.2 抗生素的遞送

與靶向于循環(huán)腫瘤細胞相似的是，血小板細胞膜包覆的納米粒也可以靶向條件致病菌，因為細菌可以將血小板視為一種偽裝自己從而逃逸免疫系統(tǒng)的方式，血小板還可以幫助細菌定位于特定的易感染組織[39]?；谶@一機制，Hu 等[40]構建了一種血小板細胞膜包覆可生物降解的 PLGA 納米粒。體外細菌結合力比較試驗中，相對于裸納米粒，血小板包覆的納米粒對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的結合能力高出 12 倍。體內實驗中比較了不同給藥劑量游離萬古霉素組、紅細胞膜包覆載萬古霉素 PLGA 納米粒組（RBC-NP-Vanc）和血小板細胞膜包覆載萬古霉素 PLGA納米粒組（PNP-Vanc）對細菌感染小鼠模型給藥后各器官和血液內細菌數量的差異。結果表明，PNP-Vanc 組優(yōu)于游離萬古霉素給藥的兩組和 RBC-NP-Vanc 組，而且相同效果下 PNP-Vanc 的萬古霉素用量僅為臨床使用量的六分之一。

2.3 抗感染疫苗

目前臨床使用的抗菌疫苗多是利用滅活的毒素或者細菌作為疫苗激發(fā)機體產生體液免疫以對抗抗原。但在抗原材料的滅活過程中，把握好安全性和有效性之間的平衡是關鍵點也是難點之一。

Hu 等[5]將致孔毒素（PFTs）加載到紅細胞膜包覆的納米粒上，形成一種毒素疫苗。通過紅細胞膜包覆納米粒對葡萄球菌 α-溶血素（Hla）的自發(fā)捕獲，證明了毒素的有效中和作用。之后在小鼠體內免疫實驗中，與加熱滅活的毒素相比，含毒素的細胞膜包覆納米粒表現出更好的體內免疫效果。

Wang 等[41]進行了更深入的研究，在 MRSA 菌皮膚感染的小鼠模型上研究了仿生納米粒為載體的抗毒力疫苗的效果。這種用葡萄球菌 α-溶血素修飾的納米顆粒 NT(Hla)疫苗可有效觸發(fā)小鼠的免疫反應，并誘導高抗 HLA 滴度。與對照組未修飾 α-溶血素的紅細胞膜包覆納米粒 NT(-)接種后結果比較，NT(Hla) 接種后表現出對 MRSA 皮膚感染更有效的保護性免疫。接種 NT(Hla) 疫苗不僅能抑制細菌感染部位的病灶形成，還可以減少 MRSA 的侵襲，防止其傳播到其他器官。總而言之，這種仿生納米毒素免疫策略為有效的抗毒力疫苗設計提供了一種新思路，為預防和治療細菌感染提供了一種有前途的新方法。

Gao 等[11]構建了一種特殊的細菌細胞膜包覆納米粒抗菌疫苗。研究者們將大腸埃希菌作為一種模式病原體，分離出細菌外膜并且成功地將其包覆于金納米粒中，得到直徑為30 nm 的細菌細胞膜包覆的金納米粒（BM-AuNPs）。相比于未包覆的金納米粒，BM-AuNPs 在 PBS 中的穩(wěn)定性明顯增強；對 CD-1 小鼠進行皮下注射后，BM-AuNPs 加快了淋巴結中樹突細胞的成熟；而且用 BM-AuNPs 進行免疫，相比僅用細菌細胞膜進行刺激，可產生更強烈、更持久的免疫應答。對 IFN-γ、IL-17 的影響結果也表明細菌細胞膜和金納米內核的協(xié)同作用。

3 細胞膜仿生納米粒的其他應用

3.1 有機磷中毒的解毒

有機磷為殺蟲劑的主要成分，同時也被視為一種殺傷性武器，一旦中毒可以導致不可逆磷酸化和乙酰膽堿酯酶的滅活，而乙酰膽堿在體內蓄積就會導致不可逆的神經肌肉毒性。受紅細胞膜表面表達乙酰膽堿酯酶的啟發(fā)，科學家構建了一種紅細胞膜包覆聚合物納米粒構成的納米海綿結構，用于有機磷中毒的解毒。紅細胞膜納米海綿可以在體循環(huán)中循環(huán)較長時間，當發(fā)生有機磷急性中毒時，納米海綿可與有機磷結合，直到它們在肝臟中被順利代謝。在體外實驗中，仿生納米粒紅細胞膜上的乙酰膽堿酯酶活性得以保留，能夠吸附有機磷、敵敵畏殺蟲劑等。在有機磷中毒模型小鼠的體內實驗中，仿生納米粒能提高血液中乙酰膽堿酯酶的活性，顯著提高了小鼠的生存率[42]。

3.2 細胞磁共振成像

超微超順磁性氧化鐵（USPIO）顆粒在細胞磁共振成像中是十分有用的，它對發(fā)展干細胞療法起著重要作用。然而，USPIO 在細胞內標記效率低、生物安全性也難以保障，限制了其有效應用。Chang 等[43]開發(fā)了一種由紅細胞膜包裹USPIO 顆粒遞送至人骨髓間充質干細胞來進行體內外細胞成像的體系。通過細胞存活率實驗、分化和基因芯片檢測，表明該生物體系對間充質干細胞具有高度的生物安全性，而且作為細胞內遞送載體，在生物醫(yī)學的應用上也具有很大的潛能。

4 總結和展望

細胞膜仿生納米粒作為一種新型的多功能給藥體系，具備合成體系和生物體系兩者的優(yōu)勢，彌補了兩者各自的缺陷。用細胞膜包覆后的納米粒獲得了來源細胞所具備的獨特生物學功能，而這一點是通過傳統(tǒng)的化學合成方式所不能達到的。但是，細胞膜仿生納米粒的研究在國內外均處于起步階段，依然存在不少問題。首先，這一理想化模型在構建過程中，表征和驗證手段非常有限，以現有的技術方法和研究手段，僅能利用透射電子顯微鏡（TEM）對細胞膜包覆后的納米粒進行形貌上的確證，而沒有更為全面、準確的方法對這一模型進行驗證。其次，對于不同種類的細胞，細胞膜的分離制備雖然在總體上均可采用密度梯度離心或差速離心的方法，但在實際操作中細胞磨碎方式有研磨、均質、超聲等方法，離心也有不同的參數條件，這些方法和條件如何選用才能提高細胞膜提取效率，并沒有明確的判斷依據，且每一步的離心所得產物也無法得知其具體成分。此外，細胞膜作為一種生物材料，其穩(wěn)定性不如人工合成的材料，這也會在一定程度上限制其應用。最后，也是非常重要的一點，細胞膜的收率極低，提取微量細胞膜就需要培養(yǎng)多達幾億細胞，這不僅大大增加了科研成本，而且也不利于今后可能的生產實際要求。因此，細胞膜仿生納米粒這一理想模型最后能否走出實驗室應用于實際，還有賴于科學家們探索更加高效的原生細胞膜的分離方法和表征手段。雖然存在一些現實弊端，但細胞膜包覆納米仿生生物系統(tǒng)的天然優(yōu)勢和廣泛應用潛能是不可否認的，可以預見今后這一細胞膜仿生納米粒的研究將涉及更多種類的細胞和更多疾病治療領域，如心血管疾病、神經性疾病等眾多領域。相信細胞膜仿生納米粒的發(fā)展必將推動納米療法在疾病治療和診斷方面的進步。

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10.3969/j.issn.1673-713X.2017.04.008

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2017-05-03