何禮賢

（復旦大學附屬中山醫(yī)院，上海 200032）

臨床醫(yī)師如何分析和運用細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)

何禮賢

（復旦大學附屬中山醫(yī)院，上海 200032）

臨床醫(yī)師需要通過細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)了解抗菌藥物的耐藥現(xiàn)狀和動態(tài)變化，以提高執(zhí)行抗菌藥物政策的自覺性。橫向或縱向比較監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)時必須注意其可比性。不應簡單地將監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)應用于臨床具體患者的抗菌治療，應當結合本地和本部門的耐藥資料以及患者的臨床病情。頭孢克洛、帕尼培南和大環(huán)內(nèi)酯類的體外藥敏試驗受培養(yǎng)基和藥動學特殊性的顯著影響，對其結果的解釋應當慎重。

臨床；抗菌藥物；細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)

1 臨床醫(yī)師需要通過細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)了解細菌耐藥現(xiàn)狀和動態(tài)

細菌耐藥已成為全球性的嚴重公共衛(wèi)生威脅之一，造成被感染患者病程延長、病死率和醫(yī)療費用增加，以及抗菌藥物預防性應用（如手術、移植和腫瘤化療等特定患者）的失效。據(jù)估計每年由于耐藥菌感染致死者在歐洲約25 000人，美國約23 000人，實際上可能遠高于此數(shù)[1]。多年來很多國家衛(wèi)生部門和有關組織特別是世界衛(wèi)生組織（WHO）為控制細菌耐藥做了大量工作，2015年3月美國白宮和2016年8月中國國家衛(wèi)生計生委聯(lián)合14個部門分別發(fā)布遏制細菌耐藥的國家行動計劃，代表了世界上兩個最大國家最高層面的決心，規(guī)劃了至2020年控制和減緩細菌耐藥的目標和實施綱領，其中加強包括耐藥監(jiān)測在內(nèi)的各種全國和地方性的衛(wèi)生監(jiān)測任務[2-3]。

細菌耐藥監(jiān)測是一種流行病學研究方法，屬于疾病（傳染性或感染性疾?。┍O(jiān)測中病原體監(jiān)測的一部分，但它不是從疾病出發(fā)，而是立足于實驗室，因此納入現(xiàn)今概念更寬廣的公共衛(wèi)生監(jiān)測（包括傳染性和非傳染性疾病或其他衛(wèi)生事件）更合適。在數(shù)字化和信息化時代，根據(jù)不同目的，以不同方法收集更大范圍內(nèi)多家實驗室的菌株或數(shù)據(jù)進行耐藥性研究和分析，了解細菌耐藥特點和趨勢,為政府有關部門制定抗菌藥物應用政策、管理措施及評價干預手段等提供數(shù)據(jù);也為醫(yī)生提供用藥參考，在耐藥機制研究和新藥開發(fā)等方面亦具重要意義。細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)于是應運而生，并很快發(fā)展起來。國內(nèi)除政府主辦的全國性監(jiān)測網(wǎng)外，還有多家由機構或專家主持、企業(yè)贊助的監(jiān)測網(wǎng)，很多省市也有地方性監(jiān)測網(wǎng)。于臨床醫(yī)師而言，具有迫切需求但又存在專業(yè)的限制，對此似乎有目不暇接、無所適從之感。由于藥敏試驗（Antibiotic Susceptibility Test，AST）本身的某些不足[4-7]，加之某些監(jiān)測網(wǎng)的質量缺陷，時有不同評價和批評之聲，更增加了臨床醫(yī)師的困惑。

抗菌藥物臨床合理應用是遏制細菌耐藥國家行動計劃的重要一環(huán)，而臨床醫(yī)師是促進抗菌藥物合理應用的主體和基礎。因此，臨床醫(yī)師需要借助細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)了解細菌耐藥的現(xiàn)狀和動態(tài)，增強對抗菌藥物政策的認知和責任感，參考監(jiān)測網(wǎng)和本單位耐藥監(jiān)測資料，自覺地、智慧地在實踐中合理使用抗菌藥物，既努力獲取最佳的療效，又盡量減少抗菌藥物選擇性壓力，避免耐藥。從而發(fā)揮主體作用，將執(zhí)行抗菌藥物政策從被動的“要我做”轉變?yōu)橹鲃拥摹拔乙觥薄?/p>

2 臨床醫(yī)師需要了解主要細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)背景、特點和數(shù)據(jù)質量

國內(nèi)外的主要細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)已有專文介紹[8]，凡關注抗菌藥物及其耐藥的臨床醫(yī)師都應當仔細閱讀。質量評價可以參考以下幾點。

2.1 主辦方和參與者的資質

無論政府還是企業(yè)舉辦的耐藥監(jiān)測項目大多是委托知名專家及其實驗室主持，有的甚至組建專門機構進行運作。政府監(jiān)測網(wǎng)重在公益性和普遍性；企業(yè)監(jiān)測網(wǎng)根本目的是上市藥物的推廣和新藥研發(fā)，但是也為社會提供了可以共享的科學數(shù)據(jù)和資源。至于結果是否可能由于利益緣故存在偏倚，難以評價，只能認為是目標和設計的不同而已。監(jiān)測網(wǎng)的質量是關鍵，除十分關注此領域行情和學術動態(tài)的少數(shù)人外，多數(shù)臨床醫(yī)師很少能夠就此進行評價。但可供參考的是，普遍性監(jiān)測的菌株構成上有助于大致了解參與單位的醫(yī)療護理及其實驗室水平。如果肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌等苛養(yǎng)菌的菌株很少或血液標本中凝固酶陰性葡萄球菌比例很高，提示參與單位醫(yī)護質量和微生物實驗室水平存在較大差距。倘若這樣的參與單位不止一家，則整個監(jiān)測網(wǎng)的質量就會受到影響。

2.2 主動監(jiān)測與被動監(jiān)測

一般說主動監(jiān)測質量好于被動監(jiān)測。限于人力、物力和財力，被動監(jiān)測在我國仍然是常被采用的方法，如全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)（China Antimicrobial Resistance Surveillance System，CARSS）的常規(guī)監(jiān)測網(wǎng)（原稱B網(wǎng)）和多數(shù)地方性監(jiān)測網(wǎng)。其最主要不足是各個參與實驗室操作的規(guī)范化、標準化在掌握上存在差異，而且一般沒有最小抑菌濃度（MIC）測定。新頒發(fā)的《全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)技術方案（2016版）》（國衛(wèi)合〔2006〕2號）提出新的改進和統(tǒng)一要求，可望對改善監(jiān)測質量有所幫助，關鍵是真正落實、切實執(zhí)行。

2.3 樣本量、代表性和標本類型構成

一般總是認為樣本量越大越好，可以減少抽樣誤差和偏倚，這是誤解。樣本量服從于研究目的和研究設計及其統(tǒng)計學的要求。代表性很重要，國外監(jiān)測網(wǎng)以目標監(jiān)測即主動監(jiān)測居多，代表性問題不是很突出，但偶爾會有以經(jīng)濟手段收集菌株等不端行為；而國內(nèi)監(jiān)測網(wǎng)以普遍性監(jiān)測為主，某些監(jiān)測網(wǎng)標本主要來自東中部大城市3級醫(yī)院，難以用來指導全國。除了少數(shù)主動或目標監(jiān)測外，國內(nèi)大多監(jiān)測網(wǎng)存在的一個突出問題是非無菌部位標本特別是痰標本占比高達40%～50%，其中大部分不是責任病原體，而是定植菌。因為定植菌在體內(nèi)長期存在，歷經(jīng)抗菌藥物選擇（人總有多次應用抗菌藥物的經(jīng)歷），耐藥性自會高于致病菌，導致耐藥率高估。

3 臨床運用細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)資料需要注意的問題

3.1 細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)通常不要進行橫向或直接縱向比較

各監(jiān)測網(wǎng)的目的、設計不同，可比性不強，不宜隨意比較。美國和歐洲所用抗菌藥物敏感試驗（AST）敏感性折點不同。于此，一些臨床醫(yī)師可能并不了解，在閱讀和分析歐美的監(jiān)測報告和數(shù)據(jù)時需要特別謹慎，不能橫向互相比較。美國實驗室標準化研究所（CLSI）的敏感性折點近年來做了多次修改，不同年份或時期的監(jiān)測數(shù)據(jù)如果不作校正也不能縱向比較。對于經(jīng)常聽到甚至見于文字的“近年XX抗菌藥物耐藥率顯著增加”的說法要分析其縱向比較的文獻依據(jù)及其科學性。我國采用CLSI折點界定標準，但有些實驗室并沒有緊跟其修改標準，造成一些混亂。為避免混亂，《全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)技術方案（2016版）》規(guī)定報告抑菌圈直徑（mm）、MIC（μg/mL），而不接受僅為“耐藥（R）”“中介（I）”、劑量依賴敏感（SDD）、“敏感（S）”的報告結果。這里也提醒地方監(jiān)測網(wǎng)注意，要由主辦單位按CLSI最新折點統(tǒng)一計算敏感率和耐藥率，不能按實驗室各自報告的耐藥或敏感進行統(tǒng)計。

3.2 細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)不能簡單地或直接用于臨床患者的抗菌治療選擇

基于群體流行病學的耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)之于具體臨床患者的抗菌治療不能搬用、套用，就像臨床查房分析診斷和鑒別診斷時總是愛說某病發(fā)病率很高，但絕不意味該患者就是這個病。群體規(guī)律能否用于個體最重要的是運用臨床思維對個體進行評估，即根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、已有的實驗室和輔助檢查資料，分析其是否為感染、可能是什么病原體、有無耐藥危險因素、需要做怎樣的進一步診斷檢測特別是病原體檢測，再結合耐藥監(jiān)測資料，選擇可能敏感的抗菌藥物進行初始經(jīng)驗性治療。48～72 h后根據(jù)治療反應和病原學及其藥敏檢測結果再次評估，回顧和作出下一步處理即所謂抗菌藥物時間（Antibiotic Time Out）[9]，其要點包括：患者是否具有抗菌藥物治療指征的感染？所用藥物及其劑量和給藥途徑準確與否？抗菌藥物能否更有針對性（降階梯）？療程多長為宜？可見。臨床上應將耐藥監(jiān)測資料和耐藥性評估融入感染性疾病診斷治療的基本原則和程序，而非單純從數(shù)據(jù)出發(fā)。此外，應將細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)資料與本地或本單位耐藥資料結合進行綜合評價。2016年美國感染病學會/美國胸科學會更新的醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機相關肺炎指南尤其強調(diào)參考所在醫(yī)院和科室（如ICU）藥敏監(jiān)測資料選擇抗菌治療[10]。這就要求加強基層醫(yī)療機構臨床微生物實驗室建設，提高水平，完善資料分析匯總和及時向臨床反饋。當然，缺少所在醫(yī)院或所在地方耐藥監(jiān)測資料時，應當遵循全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)資料凡耐藥率高于30%的藥物不能用于經(jīng)驗性治療的警戒線。

3.3 關注某些特殊藥物的AST問題

耐藥監(jiān)測的基本技術是體外AST，這是目前檢測抗菌藥物抗菌活性最為實用和公認的方法，但非盡善盡美。AST檢測結果受到一些因素包括培養(yǎng)基的影響，突出例子便是頭孢克洛，它在培養(yǎng)基中非常容易降解，35℃培養(yǎng)24 h其活性僅剩10%,而在按標準采用4℃可以保存3周的M-H培養(yǎng)基進行藥敏測定其活性會喪失2/3,故應當使用48 h內(nèi)新鮮配制的培養(yǎng)基[4,11]。因而按常規(guī)方法測定的頭孢克洛耐藥并不意味臨床治療無效。另有研究顯示帕尼培南在常規(guī)應用的M-H培養(yǎng)基中其抗銅綠假單胞菌活性的假性降低，認為是培養(yǎng)基富含的堿性氨基酸與藥物分子競爭性通過外膜孔通道，影響藥物與青霉素結合蛋白的結合[12-13]。關于體外藥敏可信性爭議最大的則是大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物特別是阿奇霉素對肺炎鏈球菌耐藥問題[14-15]，因為藥物到達體內(nèi)迅速在吞噬細胞和組織中濃集，而血清藥物濃度很低。根據(jù)志愿者的研究，標準方案口服阿奇霉素250 mg共5天（首劑加倍），在達到穩(wěn)態(tài)后其肺泡上皮襯液濃度高于血清濃度10倍，肺泡巨噬細胞內(nèi)濃度是血清濃度的400倍以上[16]。聚集在巨噬細胞內(nèi)的阿奇霉素受到細菌刺激時能很快至細胞外[17]，對胞內(nèi)菌和胞外菌均發(fā)揮作用。因此基于血清抗菌藥物濃度與MIC比對的敏感性折點劃定標準對阿奇霉素顯然是不適合的，多位作者建議應當修改肺炎鏈球菌對阿奇霉素的折點[16,18]。此外，阿奇霉素肺炎鏈球菌體外耐藥的臨床意義也有不少研究。早期研究認為泵出機制介導的低水平耐藥（MIC≤32 mg/L）時治療肺炎鏈球菌肺炎臨床仍然有效，而靶位突變介導的高水平耐藥（MIC≥64 mg/L）則易導致治療失敗[16]。但是近年來有些研究表明，阿奇霉素治療肺炎鏈球菌作為主要致病菌的社區(qū)獲得性肺炎（CAP）或其他呼吸道感染仍具良好的療效，與MIC水平或耐藥機制不相關[18-20]；亦有報道肺炎鏈球菌大環(huán)內(nèi)酯類耐藥株感染與敏感株比較，并不影響臨床病情嚴重程度[21]。饒有興趣的是，28項近1 000例重癥CAP的薈萃分析顯示，大環(huán)內(nèi)酯類方案（一般為聯(lián)合治療）與非大環(huán)內(nèi)酯類方案比較病死率降低18%，β-內(nèi)酰胺/大環(huán)內(nèi)酯方案較β-內(nèi)酰胺/喹諾酮方案病死率亦趨降低；而在非重癥CAP大環(huán)內(nèi)酯類的輔助治療獲益研究結果卻不一致。現(xiàn)在認為，大環(huán)內(nèi)酯類對于肺炎鏈球菌即使因為耐藥而部分地削弱了抗菌活性，但是它的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用包括抑制肺炎鏈球菌重要致病毒素肺炎鏈球菌溶血素產(chǎn)生[22]等多效性的有益作用，仍然不失為治療肺炎鏈球菌肺部感染的有效藥物，特別是聯(lián)合β-內(nèi)酰胺類用于在重癥患者的治療[23]。

回到耐藥監(jiān)測主題，首先應當肯定其在制訂抗菌藥物政策以控制耐藥和指導臨床合理用藥方面的重要價值。提高監(jiān)測質量和數(shù)據(jù)正確解讀是關鍵，AST預測臨床結果不是體外測的數(shù)據(jù)，而是強調(diào)對數(shù)據(jù)的解釋，用于指導臨床治療，不是單看體外的結果，而是強調(diào)用藥的療效。

[1] Laxminarayan R, Duse A, Wattal C,et al.Antibiotic resistance-the need for global solutions[J]. Lancet Infect Dis, 2013,13(12):1057-1098.

[2] National action plan for combating antibioticresistantbacteria[C]. https://www.whitehouse.gov/sites/ default/files/docs/national_action_plan_for_combating_ antibotic-resistant_bacteria.pdf.

[3] 國家衛(wèi)生計生委,國家發(fā)展改革委,教育部,等.遏制細菌耐藥國家行動計劃(2016-2020年)[S].國衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2016〕43號.2016-08-05.

[4] 周貴民,張軍民.我國細菌耐藥監(jiān)測應注意的幾個問題[J].中華檢驗醫(yī)學雜志,2004,27(1):5-6.

[5] 楊繼勇,羅燕萍.細菌耐藥性監(jiān)測中的問題與思考[J].中華檢驗醫(yī)學雜志,2013,36(7):595-597.

[6] 王輝,張雅薇.提高耐藥監(jiān)測質量,指導臨床合理用藥[J].臨床檢驗雜志,2013,31(10):721-722.

[7] 王選錠.臨床微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)的科學解讀[C].http://www. labweb.cn/html/de.

[8] 呂媛,李耘,鄭波.國內(nèi)外細菌耐藥監(jiān)測研究介紹[J].中國臨床藥理學雜志,2011,27(4):311-317.

[9] CDC. Core Elements of Hospital Antibiotic Stewardship Programs(2014)[M/OL]. Atlanta, GA: US Department of Health and Human Seruices, CDC, 2014. http://www.cdc.gov/ getsmart/healthcare/ implementation/core-elements.html.

[11] Surprennant AM, Preston DA.Effect of Refrigerated Storage on Cefaclor in Mueller-Hinton Agar[J]. J Clin Micrrobiol,1985,21(1):133-134.

[12] Fukuoka T, Ohya S, Narita T,et al. Activity of the carbapenem panipenem and role of the OprD (D2) protein in its diffusion through the Pseudomonas aeruginosa outer membrane[J]. Antimicrob Agents Chemother,1993,37(2):322-327.

[13] 王瑤,耿惠娜,王晶,等.低堿性氨基酸培養(yǎng)基檢測銅綠假單胞菌及鮑氏不動桿菌對帕尼培南體外藥物敏感性的影響[J].中華醫(yī)院感染雜志,2011,21(10):2145-2148.

[14] Amsden GW.Pneumococcal macrolide resistance—myth or reality[J]. J Antimicrob Chemother,1999,44(1):1-6.

[15] Perez-Trallro E.Pneumococcal macrolide resistance-not a myth[J]. J Antimicrob Chemother,2000,45(3):401-402.

[16] Nuermberger E , Bishai WR.The clinical significance of macrolide-resistant streptococcus pneumoniae: It’s all aelative[J].Clin Infect Dis,2004,38(1):99-103.

[17] Gladue RP, Bright GM, Isaacson RE,et al.In vitro and In vivo uptake of azithromycin (CP-62,993) by rhagocytic cells: possible mechanism of delivery and release at sites of infection[J]. Antimicrob Agents Chemother,1989,33(5):277-282.

[18] Yanagihara K, Izumikawa K, Higa F,et al. Efficacy of azithromycin in the treatment of communityacquired pneumonia, including patients with macrolideresistant streptococcus pneumoniae infection[J].Inter Med,2009,48(7):527-535.

[19] Kohno S,Tateda K, Katota J, et al. Contradiction between in vitro and clinical outcome: intravenous followed by oral azithromycin therapy demonstrated clinical efficacy in macrolide-resistant pneumococcal pneumonia[J]. J Infect Chemother,2014,20(3):199-207.

[20] Zhanel GG, Wolter KD, Calciu C,et al. Clinical cure rates in subjects treated with azithromycin for community-acquired respiratory tract infections caused by azithromycin-susceptible or azithromycin-resistant streptococcus pneumoniae: analysis of phase 3 clinical trial data[J]. J Antimicrob Chemother,2014,69(10):2835-2840.

[21] Cilloniz C, Albert RK, Liapikou A,et al. The effect of macrolide resistance on the presentation and outcome of patients hospitalized for Streptococcus pneumoniae pneumonia[J]. Am J Respir Crit Care Med,2015,191(11):1265-1272.

[22] Fukuda Y, Yanagihara K,HigashiyamaY,et al. Effects of macrolides on pneumolysin of macrolide-resistant streptococcus pneumonia[J]. Eur Respir J,2006,27(5):1020-1025.

[23] Niederman MS.Macrolide-resistant pneumococcus in community-acquired pneumonia.Is there still a role for macrolide therapy?[J]. Am J Respir Crit Care Med,2015,191(11):1216-1217.

本文編輯：張鈺

Clinical Interpret and Use of Data of Antibiotic Resistance Surveillance Network

He Li-xian
(Zhongshan Hospital Aff liated to Fudan University, Shanghai 200032, China)

Clinicians need to know the current situation and dynamic change of antibiotic resistance by resistance surveillance network to increase consciousness of antibiotc policy implement. The comparability should be noticed during horizontal and vertical comparisons between the data from different surveillance networks. The data of surveillance network should not be used for the antibiotic therapy of individual patient simple, which should be combined with the local antibiotic resistance data and the condition of patient. The in vitro sensitivities to cefeclor, panipenem and macrolids are inf uenced notably by the medium and pharmacokinetic characteristic, of which the results should be explained with caution.

Clinic; Antibiotic; Antibiotic Resistance Surveillance Network

R446

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.02.001

2016 - 12 - 17

何禮賢，男，教授。研究方向：肺部感染、醫(yī)院感染控制。E-mail：lixianhe@aliyun.com