劉雨哲,陳麗娟

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 心血管內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春130041)

NRF2與糖尿病心肌病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

劉雨哲,陳麗娟*

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 心血管內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春130041)

糖尿病心肌病(Diabetic Cardiomyopathies DCM)是糖尿病的主要并發(fā)癥，目前，因糖尿病心肌損害發(fā)生心力衰竭的比率接近30%，心力衰竭已成為糖尿病患者的主要致死及住院原因[1]，DCM的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能與高血糖水平、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮損傷及微血管病變、心肌細(xì)胞肥大及纖維化等多種因素有關(guān)，有學(xué)者認(rèn)為氧化應(yīng)激可能在糖尿病心肌病發(fā)病中起關(guān)鍵作用[2,3,4]，核因子 NF-E2 相關(guān)因子2 (NF-E2-Related Factor 2，Nrf2 )通過(guò)與抗氧化反應(yīng)元件( antioxidant responsive element，ARE)相互作用調(diào)節(jié)抗氧化蛋白的表達(dá)，保護(hù)細(xì)胞不受到氧化應(yīng)激反應(yīng)的損害，Nrf2- ARE信號(hào)傳導(dǎo)通路是機(jī)體抗氧化應(yīng)激損傷的重要機(jī)制[5]。目前關(guān)于Nrf2對(duì)糖尿病并發(fā)癥的保護(hù)作用已成為研究熱點(diǎn)，對(duì)Nrf2與糖尿病心肌病相互作用的研究也在顯著增多。

1 糖尿病心肌病的發(fā)病機(jī)理

1.1高血糖是糖尿病心肌病的始動(dòng)因素

1.1.1糖代謝異常 當(dāng)血糖水平處于較高水平時(shí)，會(huì)對(duì)心肌細(xì)胞收縮蛋白及鈣調(diào)節(jié)蛋白產(chǎn)生異常修飾作用，影響三羧酸循環(huán)的關(guān)鍵酶如己糖激酶、丙酮酸激酶的表達(dá)，影響葡萄糖的利用，也可通過(guò)多元醇途徑及和氨基已糖途徑造成葡糖糖、脂質(zhì)及心肌能量代謝異常從而影響心肌細(xì)胞的功能進(jìn)而造成形態(tài)學(xué)的改變[3，6，7]。

1.1.2增加細(xì)胞內(nèi)高級(jí)糖基化終產(chǎn)物(Advanced glycation end products AGEs)生成 AGEs 是脂類及蛋白暴露在高糖環(huán)境下的糖基化產(chǎn)物，在糖尿病的脈管系統(tǒng)中普遍存在并促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成[8]。在糖尿病環(huán)境中，細(xì)胞內(nèi)的AGEs以三種方式損害細(xì)胞，第一、細(xì)胞內(nèi)的蛋白被AGEs修飾后發(fā)生了功能的改變，第二、細(xì)胞外基質(zhì)的功能部位經(jīng)AGEs修飾后結(jié)構(gòu)異常，導(dǎo)致與其它功能部位或與表達(dá)在細(xì)胞表面的特殊功能部位受體發(fā)生異常結(jié)合。第三、經(jīng)修飾后的血漿蛋白轉(zhuǎn)變成AGEs，并與巨噬細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的AGE受體特異性結(jié)合，結(jié)合后的AGE受體可以誘導(dǎo)以上細(xì)胞產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species ROS)，進(jìn)而激活核因子-κB(nuclear factor -κB NF-κB),導(dǎo)致一系列基因表達(dá)的改變。[3]

1.1.3蛋白激酶 C(proreinkinaseC，PKC)的激活

PKC是一組CAMP依賴的蛋白激酶的總稱，包含多種亞型，在多種細(xì)胞功能及信號(hào)傳導(dǎo)通路中起到關(guān)鍵作用[9].血糖水平升高時(shí)，可以通過(guò)線粒體過(guò)氧化誘導(dǎo)PKC的激活[10]。PKC的激活 可以促進(jìn)纖連蛋白(fibronectin FN)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β (transforming growth factor β TGF-β)等因子的過(guò)度表達(dá)，從而導(dǎo)致心肌肥大及纖維化的發(fā)生[11]。

1.2氧化應(yīng)激是糖尿病心肌病的中樞環(huán)節(jié)

氧化應(yīng)激在糖尿病血管病變中起到中樞作用，這一作用不只表現(xiàn)在對(duì)心血管系統(tǒng)的損害，同樣表現(xiàn)在微血管的損害。糖尿病代謝的紊亂導(dǎo)致血管內(nèi)皮、微血管及心肌細(xì)胞內(nèi)線粒體過(guò)氧化產(chǎn)物的堆積，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ROS的增加[3]，ROS產(chǎn)物可以通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或者激活不正常的信號(hào)傳導(dǎo)通路導(dǎo)致細(xì)胞損傷，還可以直接導(dǎo)致細(xì)胞DNA的損傷和抑制DNA損傷修復(fù)機(jī)制的激活，從而誘導(dǎo)ROS介導(dǎo)的細(xì)胞死亡及非正常的細(xì)胞重塑，最終出現(xiàn)糖尿病心肌病的心臟功能及結(jié)構(gòu)異常[12,13]。關(guān)于糖尿病心肌病氧化應(yīng)激的信號(hào)傳導(dǎo)通路，一般認(rèn)為通過(guò)NF-κB 、 c-jun氨基末端激酶(c-jun N-terminal kinases JNK)及p-38 絲裂原活化激酶(p-38 mitogen-activated protein kinases p-38 MAPK)信號(hào)傳導(dǎo)通路實(shí)現(xiàn)。其中NF-κB是高血糖刺激及氧化應(yīng)激的主要細(xì)胞內(nèi)作用靶點(diǎn)，NF-κB在免疫、炎癥及細(xì)胞凋亡方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)通路的改變與糖尿病及動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)。JNK和p-38 MAPK是絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases MAPK)家族的重要成員，MAPK是一個(gè)蛋白激酶家族，該家族可將多種細(xì)胞外刺激傳遞至細(xì)胞核，參與調(diào)解細(xì)胞增殖，分化及凋亡的過(guò)程，該家族可被多種細(xì)胞外及細(xì)胞內(nèi)的應(yīng)激刺激激活。JNK可被高血糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激激活，這種激活可以被抗氧化劑維生素C抑制而被血管緊張素Ⅱ增強(qiáng)。p-38 MAPK可被糖尿病產(chǎn)生的高血糖活化，并可促進(jìn)其下游因子熱休克蛋白25的磷酸化，最終導(dǎo)致ROS產(chǎn)物的增多[14]。

1.3血管內(nèi)皮損傷、微血管病變、心肌細(xì)胞損害及纖維化進(jìn)一步推進(jìn)病程

在糖尿病環(huán)境下，內(nèi)皮細(xì)胞的損傷引起的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)一步造成心臟的損害，炎癥反應(yīng)在粥樣斑塊形成當(dāng)中發(fā)揮中心作用，高血糖、低密度脂蛋白形成、ROS增多都可以導(dǎo)致炎癥細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，進(jìn)而形成脂質(zhì)斑塊。造成冠脈供血減少，影響心肌的供血供養(yǎng)[15]。此外糖尿病引起的微血管病變?nèi)缑?xì)血管基底膜增厚，動(dòng)脈內(nèi)和血管周圍纖維變性，冠狀動(dòng)脈間質(zhì)纖維化等進(jìn)一步加重心肌細(xì)胞的缺血、缺氧，導(dǎo)致心肌損傷的發(fā)生。由于長(zhǎng)期慢性的缺血、缺氧心肌細(xì)胞的的凋亡和非正常死亡增加，這一過(guò)程可能與P53的糖基化有關(guān)[16,17]。正常心肌細(xì)胞的死亡后心肌成纖維細(xì)胞增生，出現(xiàn)心肌的纖維化，最終導(dǎo)致心室肥大及心功能不全。在這一過(guò)程中，血管緊張素Ⅱ及其受體的增加誘導(dǎo)了心肌纖維化的進(jìn)展[18]。

2 Nrf2是抗氧化應(yīng)激的中樞環(huán)節(jié)

2.1抗氧化應(yīng)激系統(tǒng)與Nrf2

有機(jī)體的生存有賴于氧氣的供應(yīng)，但隨著機(jī)體內(nèi)線粒體的呼吸過(guò)程也產(chǎn)生大量的副產(chǎn)品，這些副產(chǎn)品主要以ROS的形式存在，如果機(jī)體內(nèi)的活性氧不能及時(shí)的清除，極有可能出現(xiàn)機(jī)體功能的障礙，當(dāng)活性氧與毒性物質(zhì)大量堆積時(shí)，甚至可能引起細(xì)胞的死亡及機(jī)體的不可逆損傷[12]，因此機(jī)體內(nèi)存在的多種抗氧化因子及解毒酶對(duì)ROS等有害物質(zhì)的及時(shí)清除就顯得至關(guān)重要，機(jī)體內(nèi)抗氧化的因子與解毒酶品種較多，當(dāng)沒(méi)有應(yīng)激反應(yīng)的情況下，這些抗氧化因子與酶存在于細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞器與基質(zhì)中，當(dāng)機(jī)體面臨氧化應(yīng)激刺激時(shí)，各種因子與酶以網(wǎng)絡(luò)形式協(xié)同作用以清除細(xì)胞及間質(zhì)內(nèi)的ROS和毒性物質(zhì)時(shí)細(xì)胞免受傷害，谷胱甘肽過(guò)氧化酶(glutathione peroxidase GPx),過(guò)氧化氫酶(catalase CAT),谷胱甘肽還原酶(glutathione reductase GR),NAD(P)H 醌氧化還原酶(NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 NQO1),血紅素加氧酶1(heme oxygenase1 (HO-1),還原型谷胱甘肽(reduced glutathione hormone GSH),超氧化物歧化酶( superoxide dismutase SOD),γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶 ( γ-glutamylcysteine syn-thethase，γ-GCS)這些我們熟知的抗氧化因子均在這一抗氧化應(yīng)激網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮重要作用，但這一抗氧化應(yīng)激的網(wǎng)絡(luò)是否存在中心的調(diào)節(jié)點(diǎn)以快速有效的應(yīng)對(duì)機(jī)體面對(duì)的各種氧化應(yīng)激刺激呢？目前的研究表明Nrf2可能處于一系列抗氧化因子與酶類的中心[19]，當(dāng)機(jī)體面對(duì)氧化應(yīng)激損傷時(shí)，Nrf2的適當(dāng)表達(dá)可以增強(qiáng)以其為中心的抗氧化因子與解毒酶的表達(dá)，快速有效地的清除體內(nèi)的ROS及毒性物質(zhì)使機(jī)體避免出現(xiàn)功能障礙及組織損傷。

2.2Nrf2-ARE信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)與Nrf2的激活

Nrf2 是cap'n collar ( CNC) 轉(zhuǎn)錄因子家族成員，該家族具有相同的高度保守的堿性亮氨酸拉鏈( leucime zipper bZIP) 結(jié)構(gòu)[20]。廣泛存在于機(jī)體各個(gè)器官及組織結(jié)構(gòu)當(dāng)中，與ARE相互作用調(diào)節(jié)抗氧化蛋白的表達(dá)，保護(hù)細(xì)胞不受到氧化應(yīng)激反應(yīng)的損害，在機(jī)體不受到應(yīng)激刺激的情況下，果蠅肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白 Kelch( Kelch-like ECH2 associated protein 1，keap1) 與Nrf2 N末端的Neh2結(jié)構(gòu)域特異性結(jié)合抑制Nrf2的激活，當(dāng)機(jī)體受到氧化應(yīng)激刺激時(shí)，keap1與Nrf2解離，Nrf2轉(zhuǎn)移入細(xì)胞核，并與ARE結(jié)合，促進(jìn)下游抗氧化因子與解毒酶的轉(zhuǎn)錄，提高機(jī)體的抗氧化應(yīng)激能力。Nrf2必須與同樣具有bZIP結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄蛋白構(gòu)成二聚體后才能與ARE結(jié)合，進(jìn)一步激活下游的抗氧化酶系統(tǒng)，小maf是其中最主要的轉(zhuǎn)錄因子，在激活A(yù)RE的過(guò)程中不可或缺，Katsuoka等人分別用小鼠及成纖維細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，造成小maf的突變株及缺乏小maf 的細(xì)胞，結(jié)果顯示與小maf相關(guān)的主要的抗氧化酶受到不同程度損傷、小maf缺乏的細(xì)胞也更容易受到氧化應(yīng)激損傷[21]。Nrf2小maf復(fù)合體與ARE特異性結(jié)合從而誘導(dǎo)下游一系列抗氧化因子及解毒酶如NAD(P)H 醌氧化還原酶(NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 NQO1),血紅素加氧酶1(heme oxygenase1 (HO-1),超氧化物歧化酶( superoxide dismutase SOD)， γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶 ( γ-glutamylcysteine syn-thethase，γ-GCS)的轉(zhuǎn)錄，這一抗氧化因子的激活過(guò)程可以說(shuō)明Nrf2在抗氧化應(yīng)激網(wǎng)絡(luò)中處于中樞位置。

3 Nrf2與糖尿病心肌病的關(guān)聯(lián)性研究

3.1高血糖及氧化應(yīng)激促進(jìn)Nrf2的表達(dá)

Nrf2作為抗氧化應(yīng)激的中心分子對(duì)糖尿病心肌病的保護(hù)作用已被多項(xiàng)研究證實(shí)，He X等用小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高血糖水平可以使Nrf2野生型小鼠新生及成熟心肌細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生大量ROS，同時(shí)采用濃度及時(shí)間依賴的測(cè)量方式測(cè)量Nrf2敲除小鼠心肌細(xì)胞內(nèi)ROS水平，發(fā)現(xiàn)敲除型ROS水平明顯高于野生型，并且相對(duì)于野生型小鼠，Nrf2敲除小鼠在相對(duì)較低的血糖濃度及更少時(shí)間的高血糖刺激下即可產(chǎn)生嚴(yán)重的心肌細(xì)胞凋亡[22]，從而從另一個(gè)角度證明了Nrf2對(duì)于心肌細(xì)胞的保護(hù)作用，關(guān)于糖尿病如何促使Nrf2發(fā)揮作用，Zoltan Ungvari等發(fā)現(xiàn)以高血糖誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的冠脈內(nèi)皮細(xì)胞可以顯著提高Nrf2的轉(zhuǎn)錄活性并且促進(jìn)其下游抗氧化基因NQO1,HOX-1等的表達(dá)[23]。而He M等用牛主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞作為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)AGE修飾的牛白蛋白(AGE-modified bovine albumin AGE-BSA)可以促進(jìn)Nrf2向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移，并增強(qiáng)NQO1,HOX-1在mRNA及蛋白水平的表達(dá)[24]，揭示了糖尿病促進(jìn)Nrf2的表達(dá)是實(shí)現(xiàn)對(duì)糖尿病心肌病保護(hù)作用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而具體實(shí)現(xiàn)這一保護(hù)作用則是通過(guò)激活下游的抗氧化分子來(lái)完成。

3.2Nrf2通過(guò)對(duì)抗氧化應(yīng)激網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控實(shí)現(xiàn)對(duì)糖尿病心肌病的保護(hù)作用

目前發(fā)現(xiàn)的Nrf2下游基因 超過(guò)250種，其中包括抗氧化分子、Ⅱ相解毒酶，及抗炎因子等多種基因，這些因子的協(xié)同作用實(shí)現(xiàn)了對(duì)糖尿病心肌的保護(hù)。雖然Nrf2在糖尿病的心肌細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，但是否其下游基因一定會(huì)在心肌細(xì)胞中出現(xiàn)表達(dá)的變化呢？Zhu H等研究發(fā)現(xiàn)，在Nrf2敲除的小鼠心肌成纖維細(xì)胞中，過(guò)氧化氫酶(CAT),還原性谷胱甘肽(GSH),谷胱甘肽還原酶 (GR),谷胱甘肽-S-芳香基轉(zhuǎn)移酶(GSH S-transferase GST),NAD(P)H 醌氧化還原酶(NQO1)的表達(dá)明顯降低，并且Nrf2敲除的小鼠心肌細(xì)胞更容易受到氧化應(yīng)激的損傷。反之用化學(xué)誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)Nrf2+/+小鼠心肌成纖維細(xì)胞發(fā)現(xiàn)SOD,CAT,GSH,GR,GST,NQO1的表達(dá)明顯上升。從而證明了Nrf2通過(guò)激活下游抗氧化應(yīng)激因子實(shí)現(xiàn)對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)[25,26]。此外針對(duì)單一Nrf2下游基因?qū)π募〖?xì)胞的保護(hù)作用的研究較多，有研究認(rèn)為SOD的缺失可造成小鼠心肌纖維化及心室肥大，而同為下游基因的谷胱甘肽過(guò)氧化酶(glutathione peroxidase GSHPx)的過(guò)表達(dá)則可以抑制糖尿病心肌病的心肌重塑[27,28]。由于這些研究的目標(biāo)基因或因子都處在以Nrf2為中心的抗氧化應(yīng)激網(wǎng)絡(luò)中，所以這些研究的結(jié)果也同樣指向Nrf2可能通過(guò)復(fù)雜的抗氧化應(yīng)激網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控實(shí)現(xiàn)對(duì)糖尿病心肌病的保護(hù)作用。

4 總結(jié)及展望

Nrf2作為一種處于抗氧化作用中心的轉(zhuǎn)錄因子，同時(shí)調(diào)節(jié)多種重要的抗氧化因子及二相酶、抗炎因子的表達(dá)，對(duì)糖尿病過(guò)程中的高血糖及氧化應(yīng)激反應(yīng)引起的器官損害起到顯著的保護(hù)作用，目前針對(duì)Nrf2對(duì)糖尿病并發(fā)癥的保護(hù)作用已成為研究熱點(diǎn)，此前有關(guān)抗氧化基因?qū)μ悄虿⌒募〔〉谋Ｗo(hù)作用研究較多，但尚無(wú)單一或少數(shù)幾種抗氧化基因可以阻斷或逆轉(zhuǎn)糖尿病心肌病病程的報(bào)道，糖尿病心肌病發(fā)病的分子機(jī)制復(fù)雜，涉及多種因素、多種基因，Nrf2調(diào)節(jié)的下游基因也有很多被證明在糖尿病心肌病中起到保護(hù)作用，那么通過(guò)上調(diào)Nrf2的表達(dá)是否可能是治療Nrf2的新方向呢？目前的研究多停留在基礎(chǔ)研究階段，有關(guān)Nrf2對(duì)糖尿病心肌病保護(hù)作用的具體機(jī)制還待進(jìn)一步闡明，相信未來(lái)針對(duì)Nrf2與糖尿病心肌病治療方面的研究會(huì)進(jìn)一步增多，這無(wú)疑也為糖尿病心肌病患者的康復(fù)和治療增添了多一種可能。

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*通訊作者

1007-4287(2017)11-2037-04

2016-12-19)