謝 航，朱明軍，李 彬，王永霞，高 原，謝世陽(yáng)，王 通，郝軒軒

·綜述與進(jìn)展·

中醫(yī)藥改善心肌線粒體能量代謝的研究進(jìn)展

謝 航1，朱明軍2，李 彬2，王永霞2，高 原2，謝世陽(yáng)2，王 通1，郝軒軒1

慢性心力衰竭是各類心血管疾病最終的臨床表現(xiàn)，是心血管領(lǐng)域的一個(gè)難題。心衰的發(fā)展過(guò)程是線粒體功能紊亂的過(guò)程，保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)和功能以防治心衰成為當(dāng)下的研究熱點(diǎn)。本文就中醫(yī)藥抑制、血管緊張素Ⅱ及提高心肌細(xì)胞線粒體呼吸酶復(fù)合物活性、心肌線粒體跨膜電位(MMP)、心肌Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶活性4方面保護(hù)心肌線粒體作用機(jī)制進(jìn)行探討。

慢性心力衰竭；中醫(yī)藥；線粒體；心肌能量代謝障礙；線粒體跨膜電位

近年來(lái)，隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)展和人民生活水平的普遍提高，心血管疾病發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各類心血管疾病發(fā)展終末階段的主要表現(xiàn)，雖然利尿劑、正性肌力藥、血管擴(kuò)張藥血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)、β受體阻滯劑等藥物在臨床廣泛應(yīng)用，并未從根本上改變慢性心力衰竭的高發(fā)病率、高住院率與高死亡率，因此需對(duì)慢性心力衰竭進(jìn)行深入研究。心肌細(xì)胞能量代謝障礙在慢性心力衰竭發(fā)生和進(jìn)展的作用，是一個(gè)新的研究熱點(diǎn)。有研究表明，心肌細(xì)胞能量障礙是心肌肥厚發(fā)生及心力衰竭發(fā)展的重要因素[1]。線粒體是心肌細(xì)胞能量產(chǎn)生的主要場(chǎng)所，心衰發(fā)展是線粒體功能紊亂的過(guò)程，線粒體是防治心衰的重要靶點(diǎn)[2]。中醫(yī)藥在治療心衰方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)和良好前景，以心肌線粒體作為切入點(diǎn)，研究中醫(yī)藥改善心肌線粒體能量代謝的作用機(jī)制，對(duì)治療慢性心衰新方向具有重要意義。

1 中醫(yī)藥抑制血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)保護(hù)心肌細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)和功能

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)主要的生物活性物質(zhì)是血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)。有研究表明AngⅡ通過(guò)心肌細(xì)胞肥大與間質(zhì)成纖維細(xì)胞增生引起心肌重構(gòu)，并最終引起心臟收縮和舒張功能異常而導(dǎo)致心力衰竭[3-4]。AngⅡ不直接造成心肌能量損傷，而是經(jīng)活性氧(ROS)促進(jìn)心肌細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成增加、致使心肌細(xì)胞肥大、線粒體結(jié)構(gòu)和功能損傷，造成能量代謝失調(diào)[5]。中醫(yī)藥通過(guò)抑制AngⅡ表達(dá)，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，清除ROS，減少脂質(zhì)氧化物生成，從而保護(hù)心肌細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)的完整和功能的正常。

于妍等[6]采用乳鼠心肌細(xì)胞與Ang Ⅱ共培養(yǎng)心肌肥大模型，發(fā)現(xiàn)川芎嗪能抑制AngⅡ引起的心肌細(xì)胞蛋白質(zhì)合成增加和細(xì)胞直徑增大，改善線粒體外膜損傷，提高線粒體內(nèi)膜膜電位及環(huán)氧化酶(COX)活性，增加三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)含量，降低磷酸腺苷(AMP)含量，對(duì)AngⅡ所致心肌細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)和功能失調(diào)具有保護(hù)作用。于妍等[5]探討心肌肥大過(guò)程有關(guān)心肌細(xì)胞線粒體改變的病理和治療發(fā)現(xiàn)，黃芪注射液可降低AngⅡ所致線粒體結(jié)構(gòu)和功能損害，調(diào)節(jié)心肌能量代謝，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，改善心肌細(xì)胞肥大。

2 中醫(yī)藥提高心肌細(xì)胞線粒體呼吸酶復(fù)合物活性

線粒體呼吸鏈酶復(fù)合物Ⅰ～Ⅳ是電子傳遞鏈的組成成分，其活性變化能直接或間接反映線粒體呼吸功能的變化[7]。線粒體具有復(fù)雜的超微結(jié)構(gòu)和功能轉(zhuǎn)換系統(tǒng)，高能電子經(jīng)過(guò)呼吸鏈酶復(fù)合物Ⅰ～Ⅳ逐級(jí)電子傳遞，產(chǎn)生跨線粒體膜的電勢(shì)能，在氧分子作用下驅(qū)動(dòng)線粒體ATP合酶生成ATP，為心肌細(xì)胞生命代謝提供能量。中醫(yī)藥能明顯提高心肌細(xì)胞線粒體呼吸酶復(fù)合物活性，清除電子傳遞障礙，保障氧化磷酸化ATP正常生成，調(diào)節(jié)心肌能量代謝，從而在慢性心力衰竭發(fā)生時(shí)起到保護(hù)心肌的作用。

王巍偉等[8]采用腹主動(dòng)脈部分縮窄法制作壓力超負(fù)荷性大鼠模型，觀察心復(fù)康口服液對(duì)壓力負(fù)荷性心衰大鼠心肌細(xì)胞線粒體呼吸酶復(fù)合物活性的影響，研究發(fā)現(xiàn)具有益氣溫陽(yáng)、活血化瘀功效的心復(fù)康口服液能顯著提高呼吸心肌線粒體酶復(fù)合物的活性，尤以心肌線粒體酶復(fù)合物Ⅱ(SDH)、呼吸酶復(fù)合物Ⅳ(CCO)為著，從而改善心力衰竭的心肌能量代謝障礙，對(duì)慢性心衰有一定治療作用。辛益妹等[9]探討高正加速度(+10 Gz)暴露后心肌線粒體ATP酶和呼吸鏈酶復(fù)合物活性的研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方紅景天制劑能有效提高ATP酶和呼吸鏈酶復(fù)合物活性，促進(jìn)心肌能量代謝，對(duì)呼吸功能損傷的心肌線粒體細(xì)胞具有保護(hù)作用。

3 中醫(yī)藥升高心肌線粒體跨膜電位(MMP)

MMP是維持線粒體氧化磷酸化、產(chǎn)生ATP的先決條件，是保持線粒體功能必需[10]。一旦線粒體MMP異常時(shí)，嚴(yán)重?fù)p傷線粒體結(jié)構(gòu)和功能，線粒體氧化磷酸化解偶聯(lián)，氧自由基濃度增加，甚至心肌細(xì)胞壞死、凋亡。中醫(yī)藥能升高心肌MMP，穩(wěn)定MMP，維持心肌能量供應(yīng)，保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)和功能，從而改善心肌能量代謝障礙，延緩慢性心力衰竭進(jìn)展。王紅英等[11]通過(guò)采用腹主動(dòng)脈部分縮窄法制作充血性心力衰竭(CHF)大鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)心復(fù)康口服液能明顯升高膜電位，并增加心肌ATP、ADP、AMP和TAN含量，穩(wěn)定線粒體膜電位，維持線粒體氧化磷酸化正常進(jìn)行，有效改善心肌能量代謝障礙。安超等[12]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，黃芪皂莢和黃芪多糖能使造模后24 h、48 h兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)MMP顯著升高，拮抗心肌MMP下降，抑制心肌肥厚，保護(hù)心肌線粒體能量供給，從而有效防止心力衰竭。

4 中醫(yī)藥提高心肌Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶活性

Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶是細(xì)胞膜的重要蛋白酶，可以及時(shí)、高效地調(diào)節(jié)Ca2+濃度，使Ca2+濃度達(dá)到一種穩(wěn)定狀態(tài)，而Ca2+濃度的穩(wěn)定是心肌線粒體維持正常生理活動(dòng)的關(guān)鍵因素。心肌細(xì)胞Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶活性受到抑制時(shí)，Ca2+內(nèi)流增加引起細(xì)胞內(nèi)鈣負(fù)荷超載，Ca2+濃度穩(wěn)態(tài)受到破壞，心肌線粒體結(jié)構(gòu)和功能受到損傷，心肌能量代謝障礙。中醫(yī)藥能顯著提高心肌Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶活性，調(diào)控心肌線粒體Ca2+濃度，從而保護(hù)心肌細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)和功能的正常，改善心肌能量代謝。

史振羽等[13]采用腹主動(dòng)脈縮窄法建立大鼠心衰模型，研究發(fā)現(xiàn)加味參附顆粒干預(yù)治療后能提高心肌線粒體蛋白濃度及Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶活性，進(jìn)而降低Ca2+濃度，改善心肌能量代謝異常，對(duì)慢性心衰有一定療效。苑春元等[14]采用結(jié)扎大鼠冠狀動(dòng)脈左前降支中上1/3部分，造成心肌梗死模型，補(bǔ)心方干預(yù)治療后能升高Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶活性及琥珀酸脫氫酶(SDH)活性，增加Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶含量及SDH含量，促進(jìn)心肌細(xì)胞線粒體恢復(fù)呼吸功能和心肌細(xì)胞恢復(fù)能量代謝，從而減少心肌組織細(xì)胞線粒體損傷、保護(hù)心肌組織細(xì)胞線粒體。

5 小 結(jié)

線粒體作為心肌能量代謝關(guān)鍵受到重視，而線粒體保護(hù)途徑已成為治療心肌能量代謝障礙新策略與新思路。中醫(yī)藥具有悠久歷史、獨(dú)特治療經(jīng)驗(yàn)、廣闊發(fā)展前景和高效低副作用的特點(diǎn)，以線粒體為切入點(diǎn)，多角度、多途徑、多靶點(diǎn)治療心肌能量代謝障礙。中醫(yī)藥通過(guò)抑制AngⅡ、提高心肌細(xì)胞線粒體呼吸酶復(fù)合物活性、升高心肌MMP、提高心肌Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶活性等方面保護(hù)心肌線粒體結(jié)構(gòu)和功能，最終達(dá)到治療心肌能量代謝障礙目的。

中醫(yī)藥治療有以下幾個(gè)方面不足：中醫(yī)藥治療心肌能量代謝障礙整體機(jī)制研究并不明確，僅局限于明確線粒體損傷機(jī)制某單一方面的研究；諸多有關(guān)中醫(yī)藥研究停留于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，而大型臨床隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)研究幾乎沒(méi)有；未對(duì)心肌能量代謝障礙進(jìn)行中醫(yī)證型分析，基本上是辨病治療；目前大多為單一中成藥或中藥方治療心肌能量代謝障礙的研究，缺乏多種藥方聯(lián)合和中藥西藥聯(lián)合治療的報(bào)道與研究。

在今后研究中，應(yīng)更深入研究心肌能量代謝障礙的整體機(jī)制，全面揭示線粒體病理變化過(guò)程；大力開展中醫(yī)藥治療心肌能量代謝障礙的臨床研究；主動(dòng)發(fā)揮中醫(yī)整體觀和辨證論治的特色；努力探索多方聯(lián)合和中西藥聯(lián)合治療策略，力求中醫(yī)藥更高效地改善心肌能量代謝障礙。

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[6] 于妍，王碩仁，聶波，等.黃芪注射液在逆轉(zhuǎn)心肌細(xì)胞肥大過(guò)程中對(duì)心肌細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)和功能的影響[J].中國(guó)中藥雜志，2012，37(7)：979-984.

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(本文編輯薛妮)

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.81503419，81373853)；河南省創(chuàng)新型科技團(tuán)隊(duì)(No.C20130050)；河南省高?？萍紕?chuàng)新團(tuán)隊(duì)支持計(jì)劃(No.13IRTSTHN012)

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)(鄭州 450000)；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院

李彬，E-mail：libinnvhai@163.com

R541.6 R289.5

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.02.014

1672-1349(2017)02-0174-03

2016-05-25)

引用信息：謝航，朱明軍，李彬，等.中醫(yī)藥改善心肌線粒體能量代謝的研究進(jìn)展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(2)：174-176.