鄧 莉 韓曉鳳 徐 偉 鄭文豪 刁慶春

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白癜風發(fā)病過程研究進展

鄧 莉1,2韓曉鳳2徐 偉2鄭文豪2刁慶春1,2

白癜風是皮膚科常見的色素脫失性疾病，其發(fā)病機制目前尚不明確，主要有遺傳、氧化應激、黑素細胞丟失、免疫等學說，其發(fā)病可能經(jīng)歷了始動階段、效應階段及致病階段，本文對其進行了綜述。

白癜風； 氧化應激； 免疫

白癜風發(fā)病機制目前有較多的學說，各種學說之間也有其相互作用關(guān)系，而在發(fā)病過程中，黑素細胞丟失被認為是白癜風發(fā)病中的關(guān)鍵事件，因為發(fā)病過程最終結(jié)果導致黑素細胞損傷或丟失。眾所周知，白癜風現(xiàn)有的所有治療方法均難以達到滿意療效，因此明確其發(fā)病機制，了解其發(fā)病過程，可以指導臨床進行有效的預防和治療。本文將綜合目前較為流行的幾種白癜風發(fā)病機制的學說，結(jié)合近期的文獻研究探討白癜風的發(fā)病機制，闡述白癜風可能的發(fā)病過程。

1 始動階段

1.1 遺傳因素 家族易感性研究顯示白癜風是一種復雜的多因素、多基因水平的遺傳性疾病。流行病學研究顯示，在170名美國白人家庭中，20%的白癜風患者至少有一個一級親屬也患此病[1]。同時也有研究顯示，在22對同卵雙生雙胞胎中，白癜風共同發(fā)病率為23%，而在雙卵雙生雙胞胎中，白癜風的共同發(fā)病率為0%[2]。除了這些流行病學的觀察性研究，也有許多的遺傳相關(guān)性研究證明了多種基因與白癜風發(fā)病的相關(guān)性，并進一步明確了白癜風的易感性位點主要位于哪些染色體上，如染色體1,4,6,7,8,17以及22[3-5]。目前報道的白癜風易感基因已有超過50種，然而在這些基因中，只有小部分在不同地區(qū)的人群研究中得到較好的重復性，包括DDR1,XBP1,NALP1等。DDR1位于染色體6p21，主要編碼跨膜受體酪氨酸激酶，如果這個基因發(fā)生改變，會導致黑素細胞與基底膜整合素CCN3的粘附性改變，從而使黑素細胞更容易丟失[6-8]。遺傳因素在白癜風發(fā)病中的作用機制可能是由于相關(guān)基因表達的變異，黑素細胞更容易被破壞。

1.2 環(huán)境因素 外傷、化學因素、心理因素及暴曬/曬傷等環(huán)境因素與白癜風的發(fā)病也有著重要關(guān)系。

1.2.1 外傷 白癜風患者正常皮膚在刮傷、抓傷、針刺等外傷刺激后，可能在該部位發(fā)生白癜風的皮損表現(xiàn)，這種現(xiàn)象被稱為白癜風的Koebner現(xiàn)象[9]。有學者研究白癜風患者正常皮膚上的細小機械損傷可引起黑素細胞的脫失和經(jīng)表皮排出，可能是由于正常皮膚在外傷或摩擦后，受損部位的黑素細胞穿越到基底層上的各層皮膚中，從而導致黑素細胞減少或者消失。這種現(xiàn)象源于白癜風患者黑素細胞與基底膜角質(zhì)形成細胞內(nèi)在的粘附缺陷[10]。

1.2.2 化學因素 與白癜風相關(guān)的化學物質(zhì)主要有苯酚、鄰苯二酚等。有學者推測，這些衍生物由于在結(jié)構(gòu)上與酪氨酸十分相似，可經(jīng)過酪氨酸酶的作用轉(zhuǎn)化為黑素細胞殺傷性物質(zhì)[11]。最近研究表明，這些化學物質(zhì)的黑素細胞殺傷性作用加大的原因是酪氨酸相關(guān)蛋白，而非酪氨酸酶的作用。酪氨酸酶相關(guān)蛋白可能通過某種反應，使化學物質(zhì)的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，產(chǎn)生氧自由基，從而使患者體內(nèi)的氧化應激反應激活，通過氧化應激途徑致黑素細胞損傷。

1.2.3 心理因素 白癜風的發(fā)病被認為與兒茶酚胺和5-羥色胺的代謝產(chǎn)物相關(guān)。5-羥色胺在抑郁及焦慮等癥狀的產(chǎn)生中有非常重要的作用，因此推測白癜風發(fā)病與心理因素有關(guān)。Bonotis等[12]研究發(fā)現(xiàn)白癜風患者在發(fā)病前經(jīng)歷的應激性生活事件明顯高于正常對照組。因此做好白癜風患者個體的心理評估，進行合理的心理治療干預，對白癜風患者的病情控制以及治愈也有一定作用。

1.3 氧化應激 氧化應激機制作為白癜風的發(fā)病機制之一已經(jīng)得到了大多數(shù)學者的認可。Roberta等[13]研究結(jié)果表明，抗氧化可作為白癜風一種有效的補充治療，能提高其他白癜風治療方法的有效率。窄譜UVB治療白癜風的療效已經(jīng)得到大多數(shù)人的認可，Grimes等[14]通過研究得出窄譜UVB治療后患者血液紅細胞中的MDA水平顯著減少，GSH-Px的水平顯著增加，由此可知NB-UVB治療的主要作用機制是抗氧化應激。也有部分學者認為，氧化應激不僅僅是白癜風的發(fā)病因素，更是白癜風發(fā)病的始動階段。Laddha等[15]研究發(fā)現(xiàn)白癜風患者的發(fā)病早期(<3個月)血清中檢測到抗黑素細胞抗體較病程大于3個月的患者顯著減少。同時,早期白癜風患者相比病程較長的白癜風患者紅細胞脂質(zhì)過氧化水平顯著提高。于是我們推測，氧化應激反應可能是誘發(fā)白癜風的始動因素。白癜風患者血液及表皮中活性氧族(reactive oxygen Species, ROS)過度產(chǎn)生，一方面可能會直接破壞黑素細胞,引起異常蛋白釋放，這些異常蛋白有可能會作為自身抗原誘發(fā)自身免疫反應，另一方面可能刺激產(chǎn)生熱休克蛋白，熱休克蛋白作為一個報警信號，可激活抗原呈遞細胞，隨后啟動CD8+T細胞，產(chǎn)生黑素細胞的自身免疫反應[16，17]。

2 效應階段

2.1 細胞免疫

2.1.1 固有免疫細胞 有學者認為，在白癜風的發(fā)病中，固有免疫是連接氧化應激與適應性免疫之間的橋梁。Richard等[18]研究發(fā)現(xiàn)在白癜風患者的機體微環(huán)境中，固有免疫應答處于異常活躍的狀態(tài)。NK細胞在固有免疫應答中有著非常重要的地位，以前的多項研究顯示，在白癜風患者血液中NK細胞的數(shù)量明顯增加[19]。然而，具體是什么引起NK細胞的反應性增加目前尚不清楚。但是，有研究表明，NK細胞的反應性信號是由氧化應激細胞釋放的，尤其是NKG2D受體及其配體，NKG2D受體及其配體在ULBP和MIC家族中屬于MHC I類蛋白，可以被應激細胞誘導或者通過炎癥級聯(lián)反應產(chǎn)生，最終激活NK細胞，導致免疫微環(huán)境改變[20，21]。樹突狀細胞(DC)也是參與固有免疫的重要細胞之一。既往有較多研究表明白癜風皮損的早期主要以樹突狀細胞浸潤為主，晚期則T細胞顯著增多，樹突狀細胞逐漸減少。樹突狀細胞具有吞噬功能并能遞呈抗原，當樹突狀細胞接收到熱休克蛋白70提供的氧化應激信號，可反應性激活，識別黑素細胞相關(guān)抗原，并將黑素細胞相關(guān)抗原提呈至特異性T細胞，激發(fā)適應性細胞免疫應答。

2.1.2 T細胞 Wu等[22]研究顯示，白癜風患者皮損周圍及外周血中通過流式細胞儀分離出的細胞，有大于90%的細胞為T細胞，同時并未在其中找到B淋巴細胞，因此我們可以推測T細胞直接參與黑素細胞的破壞，而T細胞主要是介導細胞免疫，說明細胞免疫在白癜風的發(fā)病中占有重要位置。是什么導致皮損處的T細胞增殖活化？有學者認為這是由固有免疫反應和體液免疫反應共同介導的?？乖岢始毎?APC)可以直接攝取黑素細胞相關(guān)抗原，增殖活化后向皮膚淋巴結(jié)趨化遷移，然后將黑素細胞相關(guān)抗原遞呈至淋巴結(jié)處的細胞毒性T細胞，導致細胞毒性T細胞活化?；罨募毎拘訲細胞可以表達皮膚淋巴結(jié)相關(guān)抗原(CLA)，通過輸出淋巴管到達血液，向皮膚歸巢，在白癜風皮損周圍大量浸潤，導致黑素細胞破壞[23]。Manuel等[24]研究發(fā)現(xiàn)白癜風患者皮損邊緣處皮膚活檢T細胞比率明顯高于非皮損處，且大部分為CD8+T細胞，僅少部分為CD4+T細胞。CD8表達于細胞毒性T細胞(CTL)上，而這些細胞毒性T細胞可以高表達CLA，導致CTL到達皮膚后直接參與黑素細胞特異性的殺傷過程[25]。同時T細胞活化后，部分T細胞并未向皮膚遷徙，而是在淋巴結(jié)處轉(zhuǎn)化為效應記憶性T細胞，當白癜風患者受到外傷或者免疫力降低時，可能會誘導效應記憶性T細胞向損傷處遷移并誘導發(fā)生白癜風的皮損反應，這也可以解釋白癜風患者常常在發(fā)生外傷后及摩擦部位出現(xiàn)同形反應。CD4+T細胞在抑制細胞毒性T細胞的活化和增殖中發(fā)揮關(guān)鍵作用，調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)是CD4+T細胞的一部分，也可以發(fā)揮對細胞毒性T細胞活化的抑制作用。然而應激的黑素細胞可分泌低水平IL-6和IL-8，能對抗調(diào)節(jié)性T細胞的抑制功能，導致CD8+T細胞激活增強，同時也增強對黑素細胞的殺傷作用[26]。

2.2 體液免疫

2.2.1 黑素細胞相關(guān)抗原 目前已知的黑素細胞相關(guān)抗原主要包括酪氨酸酶(Tyr)，酪氨酸酶相關(guān)蛋白1(Trp1)和酪氨酸酶相關(guān)蛋白2(Trp2)，黑素小體基質(zhì)蛋白(gp100),Malen A黑素細胞轉(zhuǎn)錄因子FOX10，黑素聚集激素受體1(MCHR1)。Zhu等[27]近期的一項研究中通過蛋白質(zhì)譜鑒定，發(fā)現(xiàn)了一種新的白癜風相關(guān)黑素細胞膜抗原，即Lamin A/C，對白癜風自身免疫機制的研究有重要意義。在所有的黑素細胞相關(guān)抗原中與體液免疫相關(guān)的胞漿抗原有酪氨酸酶、酪氨酸酶相關(guān)蛋白1和酪氨酸酶相關(guān)蛋白2。酪氨酸酶是黑素合成的關(guān)鍵酶。酪氨酸酶相關(guān)蛋白1和酪氨酸酶相關(guān)蛋白2是酪氨酸酶相關(guān)蛋白家族中重要的一員，與黑素的合成代謝密切相關(guān)。遺傳、環(huán)境、氧化應激等因素可使黑素細胞損害，釋放黑素細胞相關(guān)性抗原，誘發(fā)機體產(chǎn)生特異性抗體，直接對黑素產(chǎn)生破壞，同時黑素細胞相關(guān)抗原也可通過抗原遞呈細胞激活T細胞免疫應答，最終導致黑素細胞的大量破壞。因此，泛發(fā)性白癜風的發(fā)病可能與體液免疫相關(guān)。

2.2.2 自身免疫抗體 白癜風患者常常伴發(fā)其他自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，甲狀腺炎，類風濕性關(guān)節(jié)炎，胰島素依賴型糖尿病等，同時在白癜風患者的親屬中，患自身免疫病者也有顯著增多。近期的一項研究[28]通過對145例兒童的白癜風患者與59名未患自身免疫性疾病的兒童進行對比發(fā)現(xiàn)，白癜風組共63例有甲狀腺功能異常，明顯高于正常對照組。同時13例白癜風患者和1名對照組ANA表達陽性。在8例白癜風兒童患者中檢測到所有的12個特異性抗體，其中最常見的是抗SSA/ro-60和抗SSA/ro-52。白癜風組補體C3較對照組明顯降低。Laddha等[15]通過對427例白癜風患者以及440名正常人進行比較發(fā)現(xiàn)，白癜風患者血清中的黑素細胞抗體水平及過氧化脂質(zhì)(LPO)水平明顯高于正常人，活動期白癜風組高于穩(wěn)定期白癜風患者。由此可知，白癜風的發(fā)病與自身免疫性抗體的產(chǎn)生密切相關(guān)。而白癜風自身免疫抗體的產(chǎn)生主要由黑素細胞相關(guān)抗原作為自身抗原刺激B細胞產(chǎn)生黑素細胞特異性抗體，從而發(fā)揮對黑素細胞的殺傷作用。

3 小結(jié)

綜上所述，白癜風的遺傳背景、環(huán)境因素以及氧化應激可導致黑素細胞的破壞，從而導致黑素細胞相關(guān)抗原暴露，通過抗原遞呈細胞將黑素細胞相關(guān)抗原提呈至特異性T細胞，最終產(chǎn)生T細胞對黑素細胞的特異性殺傷作用，導致白癜風皮損的產(chǎn)生。在細胞免疫激活的同時可刺激B細胞活化，產(chǎn)生黑素細胞特異性抗體，抗體通過血液遷移至全身皮膚，最終可導致黑素細胞大量破壞丟失，造成白癜風皮損全身性的擴散。因此，白癜風的治療不僅僅是針對局部皮損的治療，應該是針對整個皮膚微環(huán)境的治療。

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(收稿：2016-03-30 修回：2016-06-11)

·臨床研究·

Update of the pathogenesis of vitiligo

DENGLi1,2,HANXiaofeng2,XUWei2,ZHENGWenhao2,DIAOQingchun1,2.

1SouthwestMedicalUniversity,Sichuan646000,China;2DepartmentofDermatology,ChongqingTraditionalChineseMedicineHospital,Chongqing400010,China

DIAOQingchun,E-mail:qchdiao@vip.sina.come

Vitiligo is a common depigmentated disease, and its pathogenesis is associated with inheritance, oxidative stress, loss of melanocytes, immune and so on. The course of vitiligo includes initiating stage, effective stage and pathogenic stage, which was summarized in the article.

vitiligo; oxidative stress; immune

重慶市衛(wèi)計委基金項目(編號：ZY20140251)

1西南醫(yī)科大學，四川瀘州,646000 2重慶市中醫(yī)院皮膚科,重慶,400010

刁慶春，E-mail: qchdiao@vip.sina.com