李 瀟綜述，蘇占海審校

(1.青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系；2.青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究中心)

CXCR4-CXCL12生物學(xué)軸在乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移中的研究進(jìn)展

李 瀟1綜述，蘇占海2審校

(1.青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系；2.青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究中心)

青海藏、回族女性因高蛋白高脂肪飲食、高原低氧、肥胖等高危因素使乳腺癌的發(fā)病率有上升趨勢(shì)[1，2]，且現(xiàn)階段對(duì)乳腺癌的治療尚缺乏特異性、有效的治療藥物，故探究乳腺癌轉(zhuǎn)移過程的機(jī)制有一定的研究意義。研究發(fā)現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞的增殖、運(yùn)動(dòng)、轉(zhuǎn)移和組織粘附、免疫耐受等過程中，趨化因子(chemokines)是最先被確定參與的細(xì)胞因子。其中趨化因子配體12(CXCL12)及其受體(CXCR4)組成的生物軸在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，故通過對(duì)趨化因子于乳腺癌作用通路的抑制來減少乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的研究越來越多。本文對(duì)近些年來CXCR4/CXCL12在參與乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的機(jī)制及其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分期、預(yù)后、治療等研究進(jìn)展做一闡述，并對(duì)其中未明的問題進(jìn)行總結(jié)、展望。

1 CXCR4、CXCL12分子結(jié)構(gòu)與乳腺癌轉(zhuǎn)移的關(guān)系

趨化因子起初因在炎癥細(xì)胞表面表達(dá)，介導(dǎo)炎癥細(xì)胞向炎癥部位趨向性浸潤(rùn)，進(jìn)而被研究證實(shí)有與之相似的腫瘤細(xì)胞向靶器官趨向性遷移的過程，除此之外還參與動(dòng)脈粥樣硬化、HIV感染等[3，4]。趨化因子根據(jù)臨近其N末端前兩個(gè)cys(半胱氨酸)之間二硫鍵位置的關(guān)系可分為四種：C類(僅有一對(duì)二硫鍵)、CC類(二硫鍵間無(wú)氨基酸)、CXC類(插入一個(gè)氨基酸)和CX3C類(插入三個(gè)氨基酸殘基)，通過與腫瘤細(xì)胞表面屬于G蛋白偶聯(lián)受體的趨化因子受體聯(lián)合發(fā)揮作用。

CXCR4作為一種趨化因子受體，主要表達(dá)在單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、外周血淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等正常組織細(xì)胞表面，CXCL12因由組織微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞不斷分泌故又稱為基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(stromal cell derived factor 1，SDF-1)，具有趨化性。研究證實(shí)SDF-1在多種乳腺癌細(xì)胞株的原位病灶及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移器官中均有高表達(dá)。CXCL12與CXCR4特異性結(jié)合、相互作用、啟動(dòng)下游的各類信號(hào)傳導(dǎo)通路，激活相關(guān)蛋白的合成，從而提高乳腺癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和粘附能力。以往認(rèn)為CXCR4為CXCL12的專屬受體，二者特異性地結(jié)合，近來研究發(fā)現(xiàn)[5，6]，CXCR7作為CXCL12的另一受體，在乳腺癌細(xì)胞表面亦呈高表達(dá)，同樣參與乳腺癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

CXCR4/CXCL12生物學(xué)軸現(xiàn)已證實(shí)在多種惡性細(xì)胞腫瘤如非小細(xì)胞肺癌[7]、胃癌[8]、胰腺癌[9]、結(jié)直腸癌[10]等的侵襲轉(zhuǎn)移中均有重要作用。近來吳唯等研究證實(shí)[11]，CXCR4/CXCL12可協(xié)助乳腺癌遠(yuǎn)處遷移。Muller等[12]首先報(bào)道，乳腺癌原發(fā)灶及遷移灶均高表達(dá)CXCR4，遷移靶器官如淋巴結(jié)、肺臟、肝臟、骨骼高表達(dá)CXCR4的配體CXCL12。大量研究證明[13]，高表達(dá)CXCL12的轉(zhuǎn)移器官如肝、骨骼、肺、淋巴結(jié)可誘導(dǎo)CXCR4(+)的乳腺癌細(xì)胞向其趨向性運(yùn)動(dòng)。Linq X等[14]利用CXCR4特異性的抑制劑AMD3465作用于乳腺癌細(xì)胞，證實(shí)可明顯減少乳腺癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，從而間接證實(shí)了趨化因子受體CXCR4在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用。

因乳腺癌腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移性有其特殊性，更趨向于“歸巢理論”，即在特異性趨化因子的誘導(dǎo)下，癌細(xì)胞優(yōu)先轉(zhuǎn)移到表達(dá)這些趨化因子的器官以粘附、生存和增殖：第一步，乳腺上皮組織細(xì)胞異常大量增生，新生血管形成，CXCR4高表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面；第二步，降解包括基底膜在內(nèi)的細(xì)胞外基質(zhì)從而離開原發(fā)病灶，進(jìn)入新生的淋巴管和血管；第三步，癌細(xì)胞在新生淋巴管和血管中獲得運(yùn)動(dòng)能力，于高表達(dá)CXCL12的靶器官的血管內(nèi)皮細(xì)胞表面被捕捉，進(jìn)而CXCR4與CXCL12特異性結(jié)合，激活相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路及其他機(jī)制促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖、遷移及粘附等，最終形成多轉(zhuǎn)移性腫瘤病灶。

2 CXCR4-CXCL12軸的信號(hào)通路參與乳腺癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

主要包括PI3K/AKT信號(hào)傳導(dǎo)途徑、MAPK途徑和JAK/STAT途徑。

2.1 PI3K/AKT信號(hào)通路

學(xué)者證實(shí)[15]，在發(fā)生乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的患者中這條信號(hào)通路活化率高達(dá)70%。CXCR4與CXCL12特異性結(jié)合，從而激活乳腺癌細(xì)胞胞內(nèi)域與CXCR4相偶聯(lián)的異源三聚體G蛋白，使G蛋白分離出Gβ亞基，活化的Gβ亞基可以激活3-磷酸肌醇激酶(PI3K)，最終激活蛋白激酶AKT，活化的AKT通過磷酸化作用調(diào)控其下游相關(guān)基因的表達(dá)：①磷酸化Bad基因的ser136位點(diǎn)，使其不能與bal-2等抗腫瘤細(xì)胞凋亡基因聚合，進(jìn)而使bal-2等基因游離發(fā)揮其抗癌細(xì)胞凋亡的作用；②使半胱天冬酶caspase-9(一種促凋亡相關(guān)因子)的ser196位點(diǎn)磷酸化失活，滅活其促凋亡作用；③Gaswamin等[16]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，活化的AKT能磷酸化Par-4(一種促凋亡蛋白)以抑制Par-4的促凋亡活性；④活化的AKT亦可上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子NF-kB的轉(zhuǎn)錄活性，使抗凋亡基因bcl-xl的表達(dá)增加，從而有利于維持乳腺癌細(xì)胞的生存狀態(tài)；⑤可結(jié)合泛素連接酶MDM2并磷酸化其ser160、ser186位點(diǎn)，上調(diào)其轉(zhuǎn)錄活性，負(fù)性調(diào)節(jié)P53蛋白(一種通過介導(dǎo)DNA受損使癌細(xì)胞凋亡的蛋白)的作用，增加乳腺癌細(xì)胞存活率；⑥磷酸化YAP基因(一種轉(zhuǎn)錄輔活化因子，可負(fù)性調(diào)節(jié)核磷蛋白P73的促凋亡活性)的ser127位點(diǎn)，發(fā)揮其抑制癌細(xì)胞凋亡的作用；⑦直接磷酸化AKT下游的重要作用靶點(diǎn)——雷帕霉素MTOR的ser2448位點(diǎn)，使MTOR活化以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖。上述位點(diǎn)均可作為抑制PI3K/AKT信號(hào)通路的作用靶點(diǎn)進(jìn)而降低乳腺癌細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

2.2 MAPK信號(hào)通路

絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)級(jí)聯(lián)也是細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，CXCR4與CXCL12結(jié)合后，一方面可通過使G蛋白αi亞基的GDP轉(zhuǎn)變成GTP而將其激活，進(jìn)而激活非受體酪氨酸激酶Src而活化MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路；另一方面被激活的CXCR4羧基末端可被G蛋白調(diào)節(jié)激酶(GRK)磷酸化，促進(jìn)CXCR4與β-Arrestins結(jié)合形成CXCR4-Arrestins復(fù)合物，可與GTPaseRaf結(jié)合激活MAPK信號(hào)通路[17]。

經(jīng)上述機(jī)制，有研究發(fā)現(xiàn)[18，19]乳腺癌中ERK/MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路明顯活化，活化的ERK可被快速地轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞核，通過磷酸化上調(diào)涉及癌細(xì)胞增殖反應(yīng)的其他轉(zhuǎn)錄因子的活性來發(fā)揮作用：①與乳腺癌細(xì)胞增生的關(guān)系：可抑制細(xì)胞凋亡，加快乳腺癌細(xì)胞的增殖速度[20]；②與細(xì)胞周期的關(guān)系：研究證實(shí)[21]葉綠素可阻止ERK激活，延緩乳腺癌細(xì)胞的增殖過程，使細(xì)胞周期中G0/1期的細(xì)胞顯著增多，間接說明ERK的激活可促進(jìn)癌細(xì)胞周期進(jìn)程；③與轉(zhuǎn)移的關(guān)系：磷酸化Elk-1激活激動(dòng)蛋白-1(AP-1)，因大部分的基質(zhì)金屬蛋白MMPs與AP-1有一致的序列，故也使MMPs被激活，發(fā)揮其降解細(xì)胞外基質(zhì)、加速乳腺癌從原發(fā)灶脫離與遠(yuǎn)處遷移的作用。

c-Jun氨基末端激酶JNK和P38/MAPK途徑：在乳腺癌中，普遍研究支持CXCR4、CXCL12結(jié)合激活JNK和P38途徑，介導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡的觀點(diǎn)[22，23]。Brosseau CM等[24]用1，25(OH)2-D3分別作用于乳腺癌細(xì)胞株MCF-12A和MCF-7發(fā)現(xiàn)JNK與P38激酶均被明顯激活且可促使細(xì)胞凋亡，且這一作用可被JNK和P38激酶抑制劑抑制。但有研究認(rèn)為[25]，該信號(hào)通路的激活可促進(jìn)尿激酶型纖維蛋白酶原激活劑受體(urokinase-type plasminogen activator receptor，uPAR)的表達(dá)，可使乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)為活躍狀態(tài)。故JNK和P38/MAPK途徑的激活對(duì)乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的影響目前仍存在爭(zhēng)議。

2.3 JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

Janus蛋白酪氨酸激酶(Janus protein tyrosine kinase，JAK)及信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活蛋白(signal transducer and activator of transcription，STAT)都是細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)。陳婷婷等研究發(fā)現(xiàn)[26]，乳腺癌中STAT3(目前以STAT3研究最多，公認(rèn)為是人類惡性腫瘤進(jìn)展過程中最為重要的一類STAT)蛋白表達(dá)程度較乳腺良性病變組織顯著增高，并與淋巴結(jié)受累狀況、臨床分期等呈明顯正相關(guān)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細(xì)胞STAT3的激活過程是通過CXCR4/CXCL12生物學(xué)軸調(diào)控的。

CXCL12與CXCR4結(jié)合后能通過自身構(gòu)象的改變激活非受體型酪氨酸激酶JAK2、JAK3，從而活化JAK/STAT途徑[27]，JAK的下游信號(hào)是STAT3，STAT3接近JAK并被JAK磷酸化而激活形成p-STAT3，通過其SH2區(qū)的作用形成同型或異型二聚體并轉(zhuǎn)位至胞核識(shí)別目的序列(DAS樣序列)使其轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)，發(fā)揮以下作用：①STAT3可通過調(diào)節(jié)EGFR等激酶破壞E-鈣黏著蛋白(E-cadherin)/β-鏈蛋白(β-catenin)復(fù)合物，使癌細(xì)胞間黏附力降低，促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[28]；②祝立和等發(fā)現(xiàn)[29]STAT3活化可上調(diào)MMPs的表達(dá)，除有降解局部細(xì)胞外基質(zhì)的作用外，還可調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的增殖、運(yùn)動(dòng)和血管的形成；③研究顯示，因VEGF的基因起始子區(qū)域有STAT3的結(jié)合位點(diǎn)，且受低氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α)的調(diào)節(jié)[30]，于腫瘤微環(huán)境的低氧條件下活化STAT3，能促進(jìn)VEGF的表達(dá)，誘導(dǎo)乳腺癌血管的生成、刺激乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)；④有研究發(fā)現(xiàn)[31]，STAT3亦可抑制炎癥介質(zhì)如TNF-α、一氧化氮等的釋放，協(xié)助乳腺癌細(xì)胞逃逸T細(xì)胞對(duì)其的破壞。此外STAT3亦可上調(diào)VEGF、TGF-β等細(xì)胞因子的表達(dá)，這些細(xì)胞因子能抑制抗原提呈樹突狀細(xì)胞DC的分化和成熟[32]，從而抑制機(jī)體的免疫應(yīng)答、增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞的免疫耐受。

3 CXCR4-CXCL12軸參與乳腺癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)、遷移和粘附

在乳腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞可來源于CAFs，通過CAFs分泌CXCL12誘導(dǎo)骨髓來源的內(nèi)皮干細(xì)胞及前體細(xì)胞，參與腫瘤新生血管的形成。同時(shí)，Orimo等研究發(fā)現(xiàn)[33]，CXCL12亦能通過吸引漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(PDC)釋放IL-8和TNF-1誘導(dǎo)血管新生，而CXCR4可保護(hù)這些細(xì)胞，避免其在腫瘤微環(huán)境中被破壞。

CXCL12與CXCR4結(jié)合后可激活黏著斑激酶FAK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使乳腺癌細(xì)胞內(nèi)骨架蛋白聚合并重新分布[34]，增加細(xì)胞內(nèi)絲狀肌動(dòng)蛋白的數(shù)量，通過在細(xì)胞表面形成明顯的偽足使癌細(xì)胞獲得在體循環(huán)中的運(yùn)動(dòng)能力，從而加速乳腺癌細(xì)胞入侵靶器官，研究證實(shí)抗CXCR4抗體可抑制這一作用[12]。

二者結(jié)合亦能激活乳腺癌細(xì)胞表面的整合素[35]，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞與包括基底膜在內(nèi)的細(xì)胞外基質(zhì)ECM和轉(zhuǎn)移靶器官之間的粘附。

4 CXCR4-CXCL12軸抑制劑在乳腺癌靶向治療中的進(jìn)展及其他臨床研究意義

CXCR4、CXCL12已被證實(shí)[36-39]在促乳腺癌肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的作用。趙海寧等實(shí)驗(yàn)證實(shí)[40]了乳腺癌組織CXCR4的表達(dá)與其臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目呈顯著正相關(guān)，而與患者年齡、腫瘤大小、病理分型、ER及PR水平無(wú)關(guān)。

上述乳腺癌轉(zhuǎn)移機(jī)制中信號(hào)通路內(nèi)涉及的各種酶、細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子等，其抑制劑均有一定的抗腫瘤活性，如wortmannin、SF1126及LY290042是廣泛應(yīng)用的PI3K抑制劑，其中BKM120Ⅰ期臨床試驗(yàn)證實(shí)其可誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡[41]，GDC-0941聯(lián)合紫杉醇和貝伐單抗也已進(jìn)入針對(duì)乳腺癌靶向治療療效檢測(cè)階段；celecoxib及其衍生物OSU03012和OSU03013等是有效的AKT的抑制劑，其中MK-2206[42]已進(jìn)入乳腺癌治療的晚期臨床試驗(yàn)階段；PD98059和U0126是ERK信號(hào)通路的抑制劑，其中高爾基Raf激酶錨定蛋白R(shí)KTG已被證實(shí)[43]有抑制乳腺癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移及粘附的作用；TPCA-1作為STAT3的抑制劑可抑制JAK/STAT信號(hào)通路激活，其中STA-21作為STAT3的特異性抑制劑可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的凋亡等。

CXCR4抑制劑：Greco等研究證實(shí)[44]AMD3100作為CXCR4的抑制劑可介導(dǎo)間質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)生IL-1α和IL-1β，促使休眠期乳腺癌細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)，在聯(lián)合化療的條件下增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞對(duì)化療的敏感性；Bumpers等發(fā)現(xiàn)[45]HIV1的一種蛋白產(chǎn)物Nef-M1，可與CXCL12競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合CXCR4，并對(duì)表達(dá)CXCR4的乳腺癌細(xì)胞有殺傷作用，可介導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的凋亡；Wang等證實(shí)[46]自然界存在的水飛薊賓可通過與CXCR4結(jié)合，抑制CXCR4與CXCL12作用后發(fā)生的抗原抗體內(nèi)陷、鈣動(dòng)員及各個(gè)信號(hào)通路對(duì)基因位點(diǎn)的磷酸化作用。

叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子P3(forkhead box P3，F(xiàn)OXP3)，作為一種特殊的轉(zhuǎn)錄因子，因其叉頭狀結(jié)構(gòu)位于C末端，故其只有轉(zhuǎn)錄抑制功能，Douglass等[47]用實(shí)驗(yàn)表明乳腺上皮組織中高表達(dá)FOXP3且對(duì)CXCR4/CXCL12軸有抑制作用。

CXCR4/CXCL12結(jié)合后可使乳腺癌細(xì)胞內(nèi)陷[48]，故外源性注入CXCL12可減少乳腺癌細(xì)胞表面CXCR4的數(shù)量，降低乳腺癌的轉(zhuǎn)移。

Clift等[49]研究證實(shí)β-Arrestins 1可下調(diào)乳腺癌細(xì)胞表面CXCR4的數(shù)量。

上述抑制劑雖有望應(yīng)用于臨床，但因不良反應(yīng)等因素仍在持續(xù)的改進(jìn)當(dāng)中。

5 展望

趨化因子及其受體為乳腺癌遷移的靶向治療提供了一個(gè)新方向，尤其是CXCR4-CXCL12生物學(xué)軸。但由于在人類其他多種惡性腫瘤如非小細(xì)胞肺癌NSCLC、橫紋肌肉瘤等中CXCR4-CXCL12均有激活，而針對(duì)乳腺癌激活通路機(jī)制的特異性方面研究甚少，故目前研究的抑制劑缺乏針對(duì)性；且尚有其他種類的趨化因子，如CCR5-CCL5、CCR2-CCL2、CCR7-CCL12等及其他機(jī)制如間質(zhì)上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化EMT、自激注入也參與乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，提示控制乳腺癌轉(zhuǎn)移應(yīng)多機(jī)制、多因素、多途徑聯(lián)合著手?？傊?，CXCR4-CXCL12生物學(xué)軸確實(shí)是乳腺癌細(xì)胞發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要牽引途徑之一，聯(lián)合其他生物學(xué)軸進(jìn)行有效干預(yù)從而減少乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的思路及方法有望應(yīng)用于臨床。

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R737.9

A

10.13452/j.cnki.jqmc.2017.01.013

2016-07-09

李瀟(1995～)，女，漢族，山東籍