徐恬 趙國(guó)華

·專題綜述·

特發(fā)性震顫研究進(jìn)展

徐恬 趙國(guó)華

特發(fā)性震顫除表現(xiàn)為震顫外，還可以出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)等運(yùn)動(dòng)癥狀以及認(rèn)知功能障礙、情感障礙和聽(tīng)力下降等非運(yùn)動(dòng)癥狀。發(fā)病機(jī)制尚不明確，小腦、腦干、紅核、丘腦和基底神經(jīng)核均受累，致病基因的克隆為發(fā)病機(jī)制的研究奠定基礎(chǔ)。治療方法主要包括藥物治療和外科手術(shù)，其中，表現(xiàn)為頭部、手部和聲音震顫的患者可肌肉注射A型肉毒毒素，外科手術(shù)包括丘腦毀損術(shù)和腦深部電刺激術(shù)等。

特發(fā)性震顫； 綜述

特發(fā)性震顫（ET）是臨床最常見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，發(fā)病率約為5%，老年人群可升至20%；臨床主要表現(xiàn)為姿勢(shì)性或動(dòng)作性震顫，部分可見(jiàn)頭部或聲音震顫［1］。既往研究顯示，特發(fā)性震顫是一種功能性疾病，僅表現(xiàn)為震顫這一運(yùn)動(dòng)癥狀，被認(rèn)為是一種進(jìn)展緩慢、癥狀單一、良性運(yùn)動(dòng)障礙性疾病［2］。然而，越來(lái)越多的研究顯示，特發(fā)性震顫是一種累及多系統(tǒng)的疾病，包括運(yùn)動(dòng)癥狀如意向性震顫和共濟(jì)失調(diào)，以及非運(yùn)動(dòng)癥狀（NMS）如認(rèn)知功能障礙、情感障礙和聽(tīng)力下降等［3］。此外，特發(fā)性震顫并非呈良性病程，Louis等［4］的流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，特發(fā)性震顫患者病死率增加 45%；Benito?León 等［5］對(duì)年齡≥65歲的特發(fā)性震顫患者隨訪3.30年發(fā)現(xiàn)其進(jìn)展為帕金森病（PD）的概率增加4倍。本文擬就近年來(lái)特發(fā)性震顫病理學(xué)研究和發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn)及治療進(jìn)展進(jìn)行概述。

一、病理學(xué)研究及發(fā)病機(jī)制

既往研究認(rèn)為，特發(fā)性震顫無(wú)特異性病理改變。然而，既往10余年Louis及其研究小組發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性震顫患者小腦存在明顯結(jié)構(gòu)改變，如浦肯野細(xì)胞減少和軸索梭形腫脹膨大［6?8］，部分患者可見(jiàn)腦干（藍(lán)斑核和迷走神經(jīng)背核）路易小體（LB）［7］；神經(jīng)影像學(xué)和神經(jīng)電生理學(xué)研究顯示，特發(fā)性震顫可能源于小腦功能障礙［9］；然而，Deuschl和 Elble［3］認(rèn)為上述研究未排除共患病、抑郁、藥物等因素的影響，故結(jié)果欠可靠。目前，仍亟待對(duì)特發(fā)性震顫的病理學(xué)進(jìn)行深入研究。

特發(fā)性震顫的確切發(fā)病機(jī)制尚不十分明確。約有30%以上患者存在家族史，呈常染色體顯性遺傳［10］。已知3個(gè)致病基因位點(diǎn)，即ETM1型定位于3q13.3、ETM2型定位于2p25～p22、ETM3型定位于6p23，以 及 4 種 相 關(guān) 基 因 ，即 DRD3、HS1BP3、LINGO1 和 SLC1A2，直至 2012 年，Merner等［11］方克隆出首個(gè)致病基因——FUS基因，并認(rèn)為FUS基因突變可能是通過(guò)功能缺失（LOF）而致??；2014年Unal Gulsuner等［12］在一個(gè)既有特發(fā)性震顫患者也有帕金森病患者的家系中發(fā)現(xiàn)HTRA2基因突變，然而該基因的具體功能尚不明確，也未在其他家系中發(fā)現(xiàn)該突變；2015年Hor等［13］采用全外顯子測(cè)序（WES）發(fā)現(xiàn)，位于第11號(hào)染色體的TENM4基因突變可以導(dǎo)致特發(fā)性震顫，過(guò)表達(dá)TENM4基因突變導(dǎo)致細(xì)胞軸索轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，TENM4基因敲除小鼠表現(xiàn)為震顫，均表明TENM4基因參與神經(jīng)元髓鞘形成和軸索轉(zhuǎn)運(yùn)的調(diào)控。盡管特發(fā)性震顫發(fā)病機(jī)制尚不明確，但致病基因的定位和克隆為進(jìn)一步研究發(fā)病機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。特發(fā)性震顫還與環(huán)境因素有關(guān)，家族性特發(fā)性震顫患者神經(jīng)毒性物質(zhì)哈爾堿水平高于正常人群，已有研究證實(shí)哈爾堿是可以導(dǎo)致震顫的神經(jīng)毒性物質(zhì)［14］。此外，特發(fā)性震顫患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性物質(zhì)谷氨酸水平升高可以引起小腦齒狀核γ?氨基丁酸（GABA）受體水平下降，小腦深部神經(jīng)核團(tuán)過(guò)度興奮，小腦?腦干?丘腦?皮質(zhì)通路受損，從而導(dǎo)致震顫，這也可能是特發(fā)性震顫的發(fā)病機(jī)制之一［15］。

特發(fā)性震顫患者還可以出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙和情感障礙，其可能的發(fā)病機(jī)制主要包括：（1）特發(fā)性震顫患者的認(rèn)知功能障礙主要表現(xiàn)為額葉功能減退，即注意力和執(zhí)行功能障礙，研究顯示其與前額葉背外側(cè)皮質(zhì)（DLPFC）或額葉?丘腦?小腦環(huán)路損害有關(guān)［16?17］。（2）特發(fā)性震顫患者還表現(xiàn)為小腦認(rèn)知情感綜合征（CCAS），如執(zhí)行功能、視空間能力、言語(yǔ)功能和情緒障礙以及神經(jīng)精神癥狀，考慮可能與小腦是決定性格、情緒和認(rèn)知功能的中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要成分有關(guān)［17?20］。（3）特發(fā)性震顫患者存在異常的神經(jīng)振蕩（neuronal oscillation），引起運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)動(dòng)態(tài)振蕩擾動(dòng)，導(dǎo)致異常神經(jīng)元放電而繼發(fā)神經(jīng)損傷［21］，酒精改善直線行走能力［22］和腦深部電刺激術(shù)（DBS）改善瞬目反射（BR）［23］均支持這一觀點(diǎn)。

二、臨床表現(xiàn)

特發(fā)性震顫的核心運(yùn)動(dòng)癥狀是上肢遠(yuǎn)端姿勢(shì)性或動(dòng)作性震顫，伴頭部、口面部或聲音震顫。流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，95%以上患者可累及上肢，其他部位依次為頭部（30%以上）、聲音（20%以上）、舌（20%）、面部和（或）下頜（10%）、下肢（10%）和軀干（5%）［24?25］。隨著病程的延長(zhǎng)，臨床癥狀逐漸加重，至晚期可出現(xiàn)意向性震顫［2］；部分表現(xiàn)為瞬目反射延遲或缺失［26］；即使步態(tài)正常，仍可出現(xiàn)直線行走不穩(wěn)［27］。

特發(fā)性震顫患者還表現(xiàn)出多種非運(yùn)動(dòng)癥狀，包括認(rèn)知功能障礙、情感障礙和聽(tīng)力下降等，此外，還可以出現(xiàn)輕度認(rèn)知損害（MCI）。2001年，Gasparini等［28］發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性震顫患者存在認(rèn)知功能障礙，威斯康辛卡片分類測(cè)驗(yàn)（WCST）顯示，與帕金森病患者一樣，特發(fā)性震顫患者存在顯著注意力和概念思維的任務(wù)能力下降，提示二者可能存在共同的多巴胺能通路障礙；Lombardi等［29］發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性震顫患者認(rèn)知功能障礙主要表現(xiàn)為詞語(yǔ)流暢性、命名、情緒、語(yǔ)言記憶和工作記憶障礙；Sinoff和 Badarny［30］的前瞻性研究顯示，約69.23%特發(fā)性震顫患者（36/52）伴輕度認(rèn)知損害，余16例中4例2年內(nèi)進(jìn)展為輕度認(rèn)知損害，年發(fā)病率為12.50%，高于一般人群的5%；Benito?León 等［18］基于人群的橫斷面研究顯示，273例特發(fā)性震顫患者中31例（11.36%）并發(fā)癡呆，而正常對(duì)照者僅為 6.03%（204/3382）；Gerwig等［31］認(rèn)為，65歲以上的特發(fā)性震顫患者癡呆發(fā)生率較正常對(duì)照者增加 70%；Bermejo?Pareja等［32］進(jìn)行的隨訪3.20年的前瞻性研究顯示，約7.77%特發(fā)性震顫患者（16/206）進(jìn)展為癡呆，而正常對(duì)照者僅為3.93%（145/3685），其中65歲以上患者癡呆發(fā)生率是正常對(duì)照者的2倍（RR=1.980，95%CI：1.140～3.450；P=0.010）；Thawani等［33］的橫斷面研究顯示，25%（31/124）特發(fā)性震顫患者出現(xiàn)癡呆，而正常對(duì)照者僅為9.16%（198/2161）。情感障礙在特發(fā)性震顫患者中亦較為常見(jiàn)。Lombardi等［29］評(píng)價(jià)特發(fā)性震顫患者抑郁癥狀，結(jié)果顯示，與帕金森病患者相比，特發(fā)性震顫患者抑郁癥狀發(fā)生率更高；Sinoff和Badarny［30］的研究顯示，25%特發(fā)性震顫患者（13/52）伴焦慮癥狀，17.31%（9/52）伴抑郁癥狀；Louis等［34］進(jìn)行的基于人群的前瞻性橫斷面研究顯示，約43.83%特發(fā)性震顫患者（103/235）存在抑郁癥狀、正常對(duì)照者僅為25.86%（1137/4379），特發(fā)性震顫伴抑郁癥狀患者服用選擇性5?羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）是正常對(duì)照者的3倍，隨訪3年后新診斷78例特發(fā)性震顫患者，其中29例存在抑郁癥狀，提示抑郁癥狀與新發(fā)特發(fā)性震顫有關(guān)。特發(fā)性震顫患者還表現(xiàn)出聽(tīng)力下降。Ondo等［35］發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性震顫患者聽(tīng)力下降較正常對(duì)照者和帕金森病患者嚴(yán)重，聽(tīng)力下降程度與男性、高齡、震顫嚴(yán)重程度相關(guān)。Benito?León 等［36］的基于人群的研究顯示，約38.71%特發(fā)性震顫患者（96/248）存在聽(tīng)力下降，而正常對(duì)照者僅為29.36%（1371/4669）。

三、影像學(xué)特點(diǎn)

特發(fā)性震顫的影像學(xué)無(wú)明顯異常，近年來(lái)影像學(xué)研究取得較大進(jìn)展，主要采用基于體素的形態(tài)學(xué)分析（VBM），多項(xiàng)研究顯示，特發(fā)性震顫患者存在廣泛性灰質(zhì)和白質(zhì)萎縮［9，37?38］。Benito?León 等［9］發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照者相比，特發(fā)性震顫患者存在廣泛性白質(zhì)（右側(cè)小腦、左側(cè)髓質(zhì)、右側(cè)頂葉、右側(cè)邊緣系統(tǒng)）和灰質(zhì)（雙側(cè)小腦、雙側(cè)頂葉、右側(cè)額葉、右側(cè)島葉）改變；Lin等［37］比較10例特發(fā)性震顫患者與10例帕金森病患者和13例正常對(duì)照者腦體積，結(jié)果顯示，與正常對(duì)照者相比，特發(fā)性震顫患者尾狀核體部、顳極中央、島葉、楔前葉、顳上回體積縮小，而顳中回和中央前回灰質(zhì)體積增大；與帕金森病患者相比，特發(fā)性震顫患者丘腦和顳中回體積縮小，而額中回、顳中回、小腦后葉和島葉灰質(zhì)體積增大；Quattrone等［38］的研究顯示，與正常對(duì)照者相比，同時(shí)累及頭部和手部的特發(fā)性震顫患者存在明顯的小腦蚓部萎縮。

Louis等［39］進(jìn)行的磁共振波譜（MRS）研究顯示，與對(duì)照組相比，特發(fā)性震顫組患者小腦皮質(zhì)N?乙酰天冬氨酸（NAA）/肌酸（Cr）比值下降，且與上肢震顫程度呈負(fù)相關(guān)關(guān)系；Pagan等［40］的研究顯示，特發(fā)性震顫患者雙側(cè)小腦半球NAA/Cr和NAA/膽堿（Cho）比值明顯下降，上述研究均證實(shí)特發(fā)性震顫可以累及小腦。

Cerasa 等［41］和 Passamonti等［42］采用 fMRI研究特發(fā)性震顫患者語(yǔ)言工作記憶的神經(jīng)生理學(xué)機(jī)制，結(jié)果顯示，高負(fù)荷工作記憶試驗(yàn)存在異常強(qiáng)化的小腦反應(yīng)；小腦之間功能聯(lián)系、執(zhí)行控制通路和腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（DMN）改變；與對(duì)照組相比，特發(fā)性震顫組患者進(jìn)行Stroop色詞測(cè)驗(yàn)（SCWT）時(shí)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)和頂下小葉皮質(zhì)存在異常強(qiáng)化的小腦反應(yīng)。

四、治療

特發(fā)性震顫的治療取決于震顫的嚴(yán)重程度、震顫致持續(xù)功能障礙、患者提高生活質(zhì)量的要求［1］。根據(jù)美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)（AAN）2011年公布的特發(fā)性震顫治療指南［43］，特發(fā)性震顫的治療分為藥物治療和外科手術(shù)，其中，藥物治療分為三線，一線藥物為普萘洛爾、撲米酮，二線藥物為阿普唑侖、阿替洛爾、加巴噴丁、索他洛爾和托吡酯，三線藥物為氯氮平、納多洛爾和尼莫地平。對(duì)于難治性肢體、頭部和聲音震顫，可肌肉注射A型肉毒毒素，Hertegard等［44］報(bào)告15例以聲音震顫為主的特發(fā)性震顫患者，于甲杓肌、環(huán)甲肌或甲狀舌骨肌注射A型肉毒毒素，10/15例患者主觀感覺(jué)癥狀好轉(zhuǎn)。近期研究顯示，以聲音震顫為主的特發(fā)性震顫患者肌肉注射A型肉毒毒素后震顫幅度明顯好轉(zhuǎn)［45］。藥物反應(yīng)欠佳的難治性患者，丘腦毀損術(shù)和腦深部電刺激術(shù)可用于肢體震顫。腦深部電刺激術(shù)于1997年通過(guò)美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療特發(fā)性震顫，常見(jiàn)刺激部位是丘腦腹外側(cè)核和下丘腦［46］。Schuurman 等［47?48］的研究顯示，丘腦毀損術(shù)與腦深部電刺激術(shù)效果相當(dāng)，但后者不良反應(yīng)較輕微。Baizabal?Carvallo 等［21］對(duì)腦深部電刺激術(shù)后至少隨訪8年的13例特發(fā)性震顫患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，F(xiàn)ahn?Tolosa?Marin震顫評(píng)價(jià)量表（FTMTRS）評(píng)分減少，常見(jiàn)不良反應(yīng)為構(gòu)音障礙和平衡障礙。

綜上所述，特發(fā)性震顫是一組臨床綜合征而非單一疾病，越來(lái)越多的研究開(kāi)始關(guān)注其非運(yùn)動(dòng)癥狀，包括認(rèn)知功能障礙、情緒障礙和聽(tīng)力下降等。隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展和醫(yī)學(xué)研究的深入，對(duì)特發(fā)性震顫非運(yùn)動(dòng)癥狀、病理生理學(xué)機(jī)制和治療的研究必將日益深入。

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Research on advances of essential tremor

XU Tian1,ZHAO Guo?hua2

1Department of Neurology,the Fourth Affiliated Hospital,Zhejiang University School of Medicine,Yiwu 322000,Zhejiang,China
2Department of Neurology,the Second Affiliated Hospital,Zhejiang University School of Medicine,Hangzhou 310009,Zhejiang,China
Corresponding author:ZHAO Guo?hua(Email:zhaoguohuazq@hotmail.com)

Recent research shows besides the symptom of tremor,essential tremor(ET)patients also present with motor symptoms such as dysfunction of cerebellum,and non?motor symptoms(NMS)such as cognitive impairment,mood symptoms and loss of hearing.The mechanism of ET remains unclear.The dysfunction of cerebellum,brain stem,red nuclei,thalamus and basal nuclei could be involved in ET.Several loci and genes were identified,which is helpful for the study of mechanism on ET.The therapies of ET include medication and surgery.The botulinum toxin A could be used in the ET patients whose main symptoms are tremor of head,hand and voice. The surgeries include thalamotomy and deep brain stimulation(DBS).

Essential tremor; Review

This study was supported by Medical and Health Research Program of Zhejiang Province,China(No.2016KYB118).

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.08.002

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生研究計(jì)劃（項(xiàng)目編號(hào)：2016KYB118）

322000義烏，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第四醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（徐恬）；310009杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（趙國(guó)華）

趙國(guó)華（Email：zhaoguohuazq@hotmail.com）

2017?06?05）