張成

·專論·

關(guān)于臨床判斷致病性突變和無害突變的思考

張成

神經(jīng)系統(tǒng)疾??； 遺傳性疾病，先天性； 基因； 突變； 綜述

近年來，二代基因測序（NGS）技術(shù)的普及使諸多既往難以確定的、遺傳異質(zhì)性較強(qiáng)的疾病，如肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）、腓骨肌萎縮癥（CMT）、遺傳性痙攣性截癱（HSP）、脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA）、肢帶型肌營養(yǎng)不良癥（LGMD）等的致病性突變位點(diǎn)得以明確，為臨床診斷與遺傳咨詢提供重要信息。然而，臨床上?？梢钥吹竭@樣一種現(xiàn)象，臨床醫(yī)師在面對二代基因測序技術(shù)提供的遺傳學(xué)信息時(shí)仍十分困惑，這是由于有些基因檢測結(jié)果與臨床表型不符，例如，臨床表現(xiàn)為肌肉病態(tài)疲勞，但檢測出的基因雜合突變信息卻是Ullrich型先天性肌營養(yǎng)不良癥（UCMD）；有些基因檢測結(jié)果不精確，1種疾病檢測出5～8種基因突變信息，難以準(zhǔn)確定位致病性突變位點(diǎn)，例如肌萎縮側(cè)索硬化癥；有些基因檢測結(jié)果僅羅列出幾種不相關(guān)疾病的錯(cuò)義突變，而讓臨床醫(yī)師分析和判斷；有些基因檢測結(jié)果包含2種及以上有害突變，如移碼突變、無義突變、可能改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的突變，讓臨床醫(yī)師選擇和判斷。上述情況不僅對臨床工作無實(shí)質(zhì)性幫助，還可能引起臨床醫(yī)師對基因檢測的抵觸；同時(shí)亦反映出我國基因檢測設(shè)計(jì)與臨床實(shí)踐的脫節(jié)、對臨床醫(yī)師和患者需求和實(shí)用性考慮不周、基因檢測報(bào)告不規(guī)范、部分臨床醫(yī)師亟待補(bǔ)充遺傳學(xué)專業(yè)知識(shí)和對檢測報(bào)告解讀不熟悉等劣勢?；驒z測報(bào)告主要反映所檢測的突變是致病性突變還是無害突變，從而用于遺傳咨詢和指導(dǎo)臨床治療，本文是筆者對臨床判斷致病性突變或無害突變的幾點(diǎn)思考。

一、我國基因檢測及結(jié)果分析現(xiàn)狀與問題

1.我國基因檢測及結(jié)果分析的現(xiàn)狀 我國的基因檢測研究最早開始于醫(yī)學(xué)院?；蚩蒲袡C(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)室，主要用于遺傳性疾病診斷、突變基因攜帶者檢測和產(chǎn)前診斷；此后涌現(xiàn)出第3方商業(yè)性基因檢測機(jī)構(gòu)，如中山大學(xué)達(dá)安基因有限公司、深圳華大基因科技有限公司、廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心有限公司等，進(jìn)行基因檢測并對檢測結(jié)果進(jìn)行解讀。隨著基因檢測技術(shù)的發(fā)展、檢測成本的降低和檢測知識(shí)的普及，該方法逐漸被臨床醫(yī)師和患者接受。特別是近年來二代基因測序技術(shù)的廣泛應(yīng)用，極大地提高遺傳異質(zhì)性較強(qiáng)的遺傳性疾病亞型的明確診斷率，如LGMD2A、2B和2D型，家族性肌萎縮側(cè)索硬化癥（FALS）1、6和10型，這些均是產(chǎn)前診斷的前提。二代基因測序技術(shù)還可以檢出可治性遺傳性疾病，如多巴反應(yīng)性肌張力障礙（DRD）［1］、Pompe?。?］、結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）［3］、核黃素反應(yīng)性脂質(zhì)沉積病［4］、肝豆?fàn)詈俗冃裕跦LD，亦稱Wilson?。╓D）］、甲基丙二酸血癥（MMA）、苯丙酮尿癥，并經(jīng)特異性治療明顯改善臨床癥狀、改變疾病結(jié)局?；驒z測還可以指導(dǎo)臨床醫(yī)師對某種特殊臨床表型的觀察，例如，SCA34型是一種罕見亞型，主要表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)，應(yīng)進(jìn)行共濟(jì)失調(diào)基因包檢測，檢測結(jié)果提示可能是SCA34型；進(jìn)而查閱相關(guān)資料發(fā)現(xiàn)該病除共濟(jì)失調(diào)外，還有皮膚損害，且隨年齡增長皮膚損害癥狀逐漸減輕；再次檢查患者皮膚，可見背部和頸部皮膚損害，但不太明顯，無疼痛和瘙癢；追問病史，10歲前皮膚損害明顯，現(xiàn)26歲皮膚損害明顯減輕，符合SCA34型臨床特點(diǎn)；進(jìn)一步分析其家系，發(fā)現(xiàn)該基因突變存在共分離現(xiàn)象，最終明確診斷。此外，基因檢測提示發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)6型（EA6型）時(shí)亦提醒臨床醫(yī)師在詢問病史時(shí)應(yīng)注意共濟(jì)失調(diào)的規(guī)律性。ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體D1（ABCD1）基因突變的確定對明確診斷腎上腺脊髓神經(jīng)病（AMN）至關(guān)重要，可以排除其他遺傳性痙攣性截癱。近3年國內(nèi)成立數(shù)十家基因檢測機(jī)構(gòu)，為全國各地患者提供服務(wù)，各有特色，但在檢測程序、服務(wù)質(zhì)量、檢測結(jié)果解讀和與臨床醫(yī)師溝通方面仍存有問題。

2.我國基因檢測及結(jié)果分析存在的問題 基因檢測機(jī)構(gòu)方面，基因檢測報(bào)告設(shè)計(jì)不合理、不規(guī)范；羅列出數(shù)十個(gè)基因突變位點(diǎn)，讓臨床醫(yī)師自己分析和判斷；相關(guān)信息未經(jīng)歸類整理，重點(diǎn)不突出；陽性檢出率低，例如，一家檢測1萬余例血液標(biāo)本的基因檢測機(jī)構(gòu)陽性檢出率僅約20%。基因數(shù)據(jù)分析方面，人為漏掉有價(jià)值的基因信息。臨床醫(yī)師方面，由于臨床工作十分繁忙，門診沒有時(shí)間對基因檢測結(jié)果認(rèn)真分析；對遺傳學(xué)專業(yè)知識(shí)掌握不全面；對基因檢測報(bào)告列出的基因名稱、相應(yīng)臨床表現(xiàn)不熟悉，難以與患者相對應(yīng)；面對花費(fèi)高額基因檢測費(fèi)用的患者和家屬，其檢測結(jié)果為臨床意義未明，即使有很多原因，臨床醫(yī)師仍難以向患者解釋；未有效動(dòng)員核心家系成員對臨床意義不明的突變位點(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證；對各種基因包內(nèi)容不熟悉，如對有明確臨床表型的Duchenne型肌營養(yǎng)不良癥（DMD）患者未進(jìn)行相應(yīng)基因包檢測。患者方面，對于基因檢測的各種變異，僅希望知道是否為致病性突變，希望獲得明確答復(fù)；基因檢測結(jié)果提示是否能夠?qū)χ委熡袔椭芊耦A(yù)防疾病發(fā)生，以阻斷疾病在該家系中傳遞。

二、導(dǎo)致上述問題的原因

臨床醫(yī)師方面，未提供較為詳細(xì)和重要的臨床信息，包括病史，臨床特點(diǎn)，生物化學(xué)、電生理學(xué)和病理學(xué)資料，家族史；送檢的血液標(biāo)本不系統(tǒng)，只有先證者而無家系中其他成員血液標(biāo)本；線粒體腦肌病（ME）患者只有血液標(biāo)本而無肌肉標(biāo)本等?；驒z測方面，對所檢測疾病癥狀與體征、診斷要點(diǎn)不熟悉；從未見過所檢測的患者；漏掉對疾病診斷有價(jià)值的信息；未識(shí)別出已檢測到的致病性突變信息，如純合突變，而其他基因檢測機(jī)構(gòu)再次測序時(shí)結(jié)果相同并識(shí)別出致病性突變?；颊叻矫?，未提供詳細(xì)、準(zhǔn)確的家族史；重要家族成員未進(jìn)行檢測而無法分析該基因在家系中是否存在共分離現(xiàn)象，而不能明確診斷。

三、解決上述問題的建議

1.熟悉判斷致病性突變和無害突變的原則和方法 基因突變可以分為致病性突變和無害突變。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)了解致病性突變類型，包括無義突變、移碼突變、剪接位點(diǎn)突變、起始密碼突變、缺失突變、重復(fù)突變、動(dòng)態(tài)突變，這些突變破壞基因所編碼的蛋白功能而致病。關(guān)于錯(cuò)義突變，重點(diǎn)分析其是否破壞所在基因功能且在家系中存在共分離現(xiàn)象［5］。通常致病性突變僅有1種，如DMD基因缺失突變、重復(fù)突變或點(diǎn)突變，而2種或以上突變少見，如DMD基因雙段缺失或重復(fù)突變［6］。亦有少數(shù)患者同時(shí)患2種遺傳性疾病，例如，同時(shí)患Duchenne型肌營養(yǎng)不良癥和葡萄糖?6?磷酸脫氫酶缺乏癥（G?6?PD）［7］，此類患者既有DMD基因致病性突變，亦有G6PD基因致病性突變；也有同時(shí)患Duchenne 型 肌 營 養(yǎng) 不 良 癥 和 腓 骨 肌 萎 縮 癥［8?9］、Duchenne型肌營養(yǎng)不良癥和先天性免疫缺陷綜合征［10］的病例報(bào)告。因此，如果基因檢測報(bào)告提示存在2種基因致病性突變或2個(gè)致病性突變位點(diǎn)，應(yīng)判斷是否同時(shí)罹患2種遺傳性疾病。無害突變包括同義突變；大樣本普通人群中等位基因頻率＞5%的突變；同一家系中患者和正常對照者的基因型是混合的，正常對照者出現(xiàn)這種變異而患者未出現(xiàn)這種變異；同一例患者如果已發(fā)現(xiàn)明確的致病性突變且與臨床表型相符，則新發(fā)現(xiàn)的錯(cuò)義突變可能是無害突變［11］。

2.根據(jù)臨床特征選擇不同基因檢測方法 對于臨床表現(xiàn)獨(dú)特的遺傳性疾病，如Duchenne型肌營養(yǎng)不良癥、脊髓性肌萎縮癥（SMA）、Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）、結(jié)節(jié)性硬化癥等單基因遺傳病，臨床醫(yī)師和基因檢測人員易熟悉其臨床特征和診斷要點(diǎn)，僅需檢測1種基因即可發(fā)現(xiàn)致病性突變；若未發(fā)現(xiàn)致病性突變，則應(yīng)對檢測結(jié)果重新核查，判斷是否誤診或有特殊情況；若無，則基因檢測人員應(yīng)再次仔細(xì)核查檢測程序或分析檢測過程中有無失誤。對于遺傳異質(zhì)性較強(qiáng)的遺傳性疾病，如脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)、肌萎縮側(cè)索硬化癥、腓骨肌萎縮癥、遺傳性痙攣性截癱、肢帶型肌營養(yǎng)不良癥等，應(yīng)選擇合適的基因檢測包，從而快速判斷基因型，如ALS10型、SCA34型、CMT1B型、HSP7型、LGMD2D型等。

3.對臨床意義不明的突變應(yīng)積累更多的臨床資料和遺傳學(xué)信息 收集更完整的家系資料及相關(guān)重要家族成員標(biāo)本，分析臨床意義不明的突變在家系中的共分離現(xiàn)象，以及在正常人群中的分布。通過臨床資料和遺傳學(xué)信息的累積、基因檢測證據(jù)的增加，原來很可能致病性突變可能轉(zhuǎn)變?yōu)榇_定致病性突變；同樣，原來很可能無害突變也可能轉(zhuǎn)變?yōu)榇_定無害突變。

4.臨床醫(yī)師應(yīng)熟悉常用基因檢測方法及其局限性 臨床醫(yī)師應(yīng)明確何種方法檢測何種基因突變，如外顯子缺失突變、重復(fù)突變應(yīng)選擇多重連接依賴性探針擴(kuò)增（MLPA），點(diǎn)突變應(yīng)選擇二代基因測序技術(shù)。根據(jù)臨床擬診選擇相應(yīng)的檢測方法和檢測范圍，例如，對于確定的遺傳性疾病如Duchenne型肌營養(yǎng)不良癥、脊髓性肌萎縮癥可以首選MLPA法，如果呈陰性再進(jìn)一步行基因測序；對于遺傳異質(zhì)性較強(qiáng)的遺傳性疾病，如脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)、腓骨肌萎縮癥、肢帶型肌營養(yǎng)不良癥，應(yīng)選擇相應(yīng)的基因檢測包。

5.基因檢測機(jī)構(gòu)在基因檢測設(shè)計(jì)上應(yīng)與臨床緊密結(jié)合 基因檢測機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)室的檢測服務(wù)、軟硬件設(shè)施、人員資質(zhì)、操作流程應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化，應(yīng)具備基因檢測界公認(rèn)的質(zhì)控和規(guī)范；檢測報(bào)告的解讀應(yīng)充分、客觀、準(zhǔn)確；應(yīng)從臨床醫(yī)師角度設(shè)計(jì)基因檢測包；檢驗(yàn)結(jié)果分析和發(fā)報(bào)告人員應(yīng)熟悉所檢測疾病的臨床和生物化學(xué)特征、診斷要點(diǎn)。最近有基因檢測人員在分析遺傳性痙攣性截癱患者的檢測報(bào)告時(shí)注意到存在腎上腺脊髓神經(jīng)病的可能，臨床醫(yī)師根據(jù)檢測報(bào)告進(jìn)一步補(bǔ)充腎上腺皮質(zhì)功能試驗(yàn)和血漿極長鏈脂肪酸（VLCFA）檢測，并進(jìn)行相應(yīng)治療，患者臨床癥狀明顯改善，支持腎上腺脊髓神經(jīng)病的診斷?；驒z測機(jī)構(gòu)還應(yīng)進(jìn)行病例追蹤，以利于基因檢測技術(shù)更好地應(yīng)用和服務(wù)于臨床，在臨床實(shí)踐中不斷改進(jìn)基因檢測設(shè)計(jì)。

6.患者及其家屬應(yīng)理解和配合相關(guān)基因檢測

由于遺傳性疾病的特殊性，單純進(jìn)行先證者基因檢測是不夠的，還需要分析和驗(yàn)證家族重要成員的基因信息，尤其是父母和兄弟姊妹，不管是否出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀，均對臨床醫(yī)師診斷和分析疾病有益。對于家族中陽性病史患者，即使不是近親，也應(yīng)進(jìn)行基因檢測?；颊呒捌浼覍賾?yīng)理解某些疾病的基因檢測程序較為復(fù)雜，目前的技術(shù)尚無法得出明確結(jié)論。

7.臨床醫(yī)師是基因檢測過程的中心環(huán)節(jié) 建議患者及其家屬進(jìn)行基因檢測的是臨床醫(yī)師，對基因檢測結(jié)果進(jìn)行解讀的是臨床醫(yī)師，回答患者及其家屬各種疑問的是臨床醫(yī)師，因此，臨床醫(yī)師處于基因檢測結(jié)果解讀最重要的位置?；驒z測是明確診斷遺傳性疾病的重要方法，若檢測結(jié)果能夠回答臨床問題、符合臨床規(guī)律，則臨床醫(yī)師予以采用；若不符合，則應(yīng)與基因檢測和出報(bào)告人員及時(shí)溝通，考慮是否重新分析基因檢測結(jié)果、補(bǔ)充其他基因或增加家族成員的基因檢測。基因檢測和出報(bào)告人員對有疑問或臨床意義不明的基因檢測結(jié)果，應(yīng)提醒臨床醫(yī)師注意事項(xiàng)或提出補(bǔ)充內(nèi)容，盡量滿足臨床需求。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)以臨床為立足點(diǎn)解讀基因檢測結(jié)果。對于需行產(chǎn)前診斷的家系，更要求完整的家系資料，符合遺傳規(guī)律方可行產(chǎn)前診斷。

8.有些臨床問題亟待科學(xué)技術(shù)水平的提高 對于經(jīng)過患者及其家屬、臨床醫(yī)師和基因檢測機(jī)構(gòu)共同努力仍不能確定致病性突變或無害突變、臨床意義不明的基因檢測結(jié)果，應(yīng)收集更多的臨床資料和遺傳學(xué)信息，等待更好的技術(shù)出現(xiàn)后再進(jìn)行檢測和分析，因?yàn)槟壳暗目茖W(xué)技術(shù)水平尚不能解答所有的臨床問題。

四、展望

隨著基因檢測技術(shù)的普及，臨床醫(yī)師與基因檢測和報(bào)告人員通過溝通，結(jié)合臨床表型進(jìn)行基因檢測結(jié)果解讀，盡可能給患者及其家屬明確的致病性突變或無害突變的判斷，并進(jìn)行遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷，對減少我國遺傳性疾病的發(fā)生、提高人口素質(zhì)具有重要作用。

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Nervous system diseases; Genetic diseases,inborn; Genes; Mutation; Review

Thought of distinguishing pathogenic gene mutation from no harm mutation in clinical practice

ZHANG Cheng

Department of Neurology,the First Affiliated Hospital,Sun Yat?sen University,Guangzhou 510080,Guangdong,China
(Email:zhangch6@mail.sysu.edu.cn)

This study was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81471280,81271401),2015 Production,Study and Research Special Project of Guangzhou,Guangdong Province,China(No.1561000153),the National Natural Science Foundation of China for Young Scientists(No.81601087),Non?Profit Study and Capability Building Special Fund Support Project of Guangdong Provincial Department of Science and Technology,China in the Year 2014(No.2014A020212130),and Joint Fund of National Natural Science Foundation of China and Natural Science Foundation of Guangdong Province,China(No.U1032004).

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.08.001

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（項(xiàng)目編號：81471280）；廣東省廣州市2015年產(chǎn)學(xué)研專項(xiàng)項(xiàng)目（項(xiàng)目編號：1561000153）；國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金資助項(xiàng)目（項(xiàng)目編號：81601087）；廣東省科學(xué)技術(shù)廳2014年度公益研究與能力建設(shè)專項(xiàng)資金資助項(xiàng)目（項(xiàng)目編號：2014A020212130）；國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（項(xiàng)目編號：81271401）；國家自然科學(xué)基金-廣東省聯(lián)合基金重點(diǎn)資助項(xiàng)目（項(xiàng)目編號：U1032004）

510080廣州，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)科，Email：zhangch6@mail.sysu.edu.cn

2017?05?12）