郭海飛，吳麗麗，馮愛梅，趙樸

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院，浙江 瑞安 325200）

·病例報(bào)告·

華氏巨球蛋白血癥2例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

郭海飛，吳麗麗，馮愛梅，趙樸*

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院，浙江 瑞安 325200）

本文對(duì)2例華氏巨球蛋白血癥（WM）患者給予CBD方案（硼替佐米+地塞米松+環(huán)磷酰胺針）化療4次。臨床癥狀顯著改善，主要不良反應(yīng)可耐受，隨訪至今疾病無進(jìn)展。

華氏巨球蛋白血癥；硼替佐米；治療

華氏巨球蛋白血癥（WM）是一種少見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，臨床表現(xiàn)不典型，易誤診。本文通過2例WM，探討硼替佐米聯(lián)合地塞米松針、環(huán)磷酰胺針治療WM的療效和不良反應(yīng)。同時(shí)，對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

1 病例介紹

例1，女，48歲，既往體健，無放射性毒物接觸史。因“反復(fù)顏面部、雙下肢浮腫4個(gè)月”于2014年11月入住本院?；颊?個(gè)月前曾因面部浮腫伴尿泡沫增多在本院腎內(nèi)科治療，被診斷為“腎病綜合征”，予以“強(qiáng)的松片1mg/kg”治療后好轉(zhuǎn)，但在減藥過程中，再次出現(xiàn)上述癥狀，隨后加用“環(huán)孢素膠囊100mg，2次/d”治療，療效欠佳，查免疫球蛋白示IgM單克隆64.7g/L，IgG、IgA均下降，蛋白電泳示在γ區(qū)可見一M峰，M帶屬于IgM、κ輕鏈型，轉(zhuǎn)入血液科。追問病史，患者肢體麻木、冰冷，視物模糊，無雷諾現(xiàn)象。查體：淺表淋巴結(jié)未及腫大，貧血貌，肝脾肋下未及。血常規(guī)示：白細(xì)胞7.5×109/L，血紅蛋白87g/L，血小板120×109/L。查頭顱+骨盆+腰椎X線檢查示未見異常。骨髓象紅細(xì)胞可見明顯緡錢狀排列，涂片可見2%～4%不典型淋巴樣漿細(xì)胞。骨髓活檢免疫組化示CD45LCA （++），CD138（個(gè)別陽性），CD38 （-），CD20 （++），CD79a （++），CD30（-），CD3（+），CD5（-），CD10（-），MPO（-），EMA（-），Ki67（1%陽性），Bcl-2（-）。 骨髓染色體示46，XX，（20）。故診斷為 WM。予 CBD 方案：硼替佐米 1.3mg/m2皮下注射，第 1、4、8、11 天；環(huán)磷酰胺針0.2/m2靜脈滴注，第1、4、8、11天；地塞米松針20mg 靜脈滴注，第 1～2、4～5、8～9、11～12、21～28 天為1個(gè)療程，化療4個(gè)療程。尿蛋白轉(zhuǎn)陰，24小時(shí)尿蛋白定量108mg，IgM 22.4g/L，療效為部分緩解。治療過程中，未出現(xiàn)白細(xì)胞、血小板Ⅲ度骨髓抑制，無明顯消化道反應(yīng)。在第3療程時(shí)，出現(xiàn)Ⅱ級(jí)周圍神經(jīng)炎。化療結(jié)束后予沙利度胺片100mg，1次/d維持，治療結(jié)束8個(gè)月，IgM 27.2g/L，繼續(xù)隨訪。

例 2，男，74歲，因“口干、乏力 10天”于 2015年2月入住本院?；颊?0天前自覺口干、乏力，無頭暈，無肢體麻木、冰冷，血糖升高，診斷為“2型糖尿病”，血常規(guī)示：白細(xì)胞 10.5×109/L，血紅蛋白 45g/L，血小板165×109/L。免疫球蛋白：IgM單克隆60.6g/L，IgG、IgA均下降，蛋白電泳示在γ區(qū)可見一M峰，M帶屬于IgM、κ輕鏈型，轉(zhuǎn)入血液科。查體：重度貧血貌。查頭顱+骨盆+腰椎X線檢查示未見異常。骨髓象示紅細(xì)胞可見明顯緡錢狀排列，成熟淋巴細(xì)胞比例60%，明顯增高，漿細(xì)胞約占9%，結(jié)合臨床，考慮為WM。骨髓活檢免疫組化示：CD45LCA（++），CD138 （個(gè)別陽性），CD38 （-），CD20 （++），CD19（+），CD79a（+），CD22（+），CD30（-），CD3（+），CD5（-），CD10（-），MPO（-），EMA（-），Ki67（10%陽性）。骨髓染色體示 46，XY，（20）。故診斷為 WM。予以CBD方案：硼替佐米1.3mg/m2皮下注射，第1、4、8、11 天；環(huán)磷酰胺針 0.2g/m2靜脈滴注，第 1、4、8、11 天；地塞米松針 20mg 靜脈滴注，第 1～2、4～5、8～9、11～12、21～28 天為 1 個(gè)療程，化療 4 個(gè)療程。 化療后乏力癥狀改善明顯。血紅蛋白上升至115g/L，IgM 23g/L，療效部分緩解。治療中，未出現(xiàn)白細(xì)胞、血小板Ⅲ度骨髓抑制，無明顯消化道反應(yīng)。在第2療程結(jié)束后出現(xiàn)咳嗽，查CT提示肺部感染，予頭孢哌酮/舒巴坦針抗感染治療后好轉(zhuǎn)。在第3療程時(shí)出現(xiàn)Ⅱ級(jí)周圍神經(jīng)炎，予營養(yǎng)神經(jīng)治療后無進(jìn)一步加重?；熃Y(jié)束后予沙利度胺片100mg，1次/d維持，治療結(jié)束6個(gè)月，IgM 26.8g/L，繼續(xù)隨訪。

2 討論

在WHO淋巴與造血組織分類中，將淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤（LPL）定義為一種包含小B淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞的腫瘤，常侵犯骨髓，少數(shù)侵犯淋巴結(jié)和脾臟，同時(shí)不符合伴小B淋巴細(xì)胞樣腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)。而WM為侵犯骨髓且分泌單克隆IgM的LPL，LPL中大部分為WM[1]。該病發(fā)病率低，好發(fā)于老年，病程進(jìn)展緩慢，早期易誤診。起病初期可無癥狀，隨疾病進(jìn)展，出現(xiàn)貧血、出血、體重下降、高粘滯綜合征等臨床癥狀，其診斷滿足兩個(gè)條件：（1）骨髓中出現(xiàn)小淋巴結(jié)細(xì)胞，表現(xiàn)為漿細(xì)胞樣和（或）漿細(xì)胞的分化特征；（2）外周血中有單克隆IgM升高[2]。本文2例結(jié)合臨床癥狀診斷為WM。WM目前尚無特效治療，治療強(qiáng)調(diào)個(gè)體化[3]，目前治療總反應(yīng)率為30%～70%，但完全緩解率低于10%[4]，需進(jìn)一步研究WM的生物學(xué)特性，從而找到更好的靶向治療方案。近期研究表明[5]，90%以上的WM患者存在MYD88L265P位點(diǎn)突變。MYD88L265P位點(diǎn)突變是Toll樣受體和IL-1受體信號(hào)通路下游的關(guān)鍵信號(hào)分子，負(fù)責(zé)其下游NFKB信號(hào)的活化，可導(dǎo)致NF-KB信號(hào)通路的持續(xù)性活化，從而參與WM的發(fā)生、發(fā)展。MYD88L265P突變的患者具有更高的血清IgM水平，更低的IgA、IgG水平和更重的骨髓侵犯[6-7]。因此，NF-KB通路成為WM治療的潛在靶點(diǎn)。蛋白酶體抑制劑硼替佐米通過抑制NF-KB及其抗凋亡的靶基因發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[8]，使多發(fā)性骨髓瘤的療效得到大幅提高[9]。Treon等[10]使用硼替佐米治療初治或難治復(fù)發(fā)WM，取得較好療效。因此，本文2例選擇了CBD方案治療WM。因例1有較長時(shí)間使用免疫抑制劑的用藥史，例2發(fā)病年齡大，均表現(xiàn)為免疫力低下，故選用環(huán)磷酰胺，并將其分開使用以減輕骨髓毒性，同時(shí)降低地塞米松的用量，減少感染機(jī)會(huì)。為減少硼替佐米的神經(jīng)炎不良反應(yīng)，本文使用皮下注射的給藥方式[11]。本文2例在整個(gè)治療中均未因不良反應(yīng)中斷化療。另外，2例均取得了部分緩解的療效，隨訪至今疾病無進(jìn)展，提示此方案安全有效。但其遠(yuǎn)期療效需加大樣本量以及延長隨訪時(shí)間進(jìn)一步確定。

[1] 易樹華，邱錄貴.淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展.中華血液學(xué)雜志，2014，35（6）:568

[2] 張之南，郝玉書，趙永強(qiáng)，等.血液病學(xué).2版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2011:1094

[3] 黃繼賢，肖捷，肖健，等.以自身免疫性溶血性貧血起病的華氏巨球蛋白血癥1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí).臨床血液學(xué)雜志，2010，23（21）:421

[4] 陳文明，黃曉軍.血液病學(xué).北京:科學(xué)出版社，2012:367

[5] Treon SP，Xu L，Yang G，et al.MYD88L265P somatic mutation in Waldenstr?m＇s macroglobulinemia.N Eng J Med，2012，367（9）:826

[6] Varettoni M，Arcaini L，Zibellini S.Prevalence and clinical significance of the MYD88 （L265P） somatic mutation in Waldenstr （o）m's macroglobulinemia and related lymphoid neoplasms.Blood，2013， 122（13）:2584

[7] Xu L，Hunter ZR，Yang G.MYD88 L265P in Waldenstr（o）m macroglobulinemia，immunoglobulin M monoclonal gammopathy，and other B-cell lymphoproliferative disorders using conventional and quantitative allele-specific polymerase chain reaction.Blood， 2013，121（11）:2051

[8] Mujtaba T，Dou QP.Advances in the understanding of mechanism and therapeutic use ofbortemomib.Discov Med，2011，12（67）:471

[9] Kubicekova L，Pour L，Sedlarikova L，et al.Proteasome inhibitors-molecular basis and current perspectives in multiplemyeloma.J Cell Mol Med，2014，18（6）:947

[10]Treon SP， Ioakimidis L，Soumerai JD，et al.Primary therapy of Waldenstr（o）m's macroglobulinemia with bortezomib，dsxamethasone and rituximab.J Clin Oncol，2009，27（23）：3830

[11]劉輝，傅琤琤，薛勝利，等.硼替佐米皮下注射治療多發(fā)性骨髓瘤患者的療效及安全性研究.中華血液學(xué)雜志，2013，34（10）:868

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