王璐玲，張曉峰

中西醫(yī)治療動(dòng)脈粥樣硬化作用機(jī)制的研究進(jìn)展

王璐玲，張曉峰

動(dòng)脈粥樣硬化(AS)是一種多種復(fù)雜因素作用于血管壁導(dǎo)致內(nèi)皮損傷后的一系列進(jìn)展性病理變化過程，是造成缺血性心腦血管病的主要病理基礎(chǔ)。近年來，AS的發(fā)病率在我國呈明顯的上升趨勢，本病已經(jīng)成為國內(nèi)的一個(gè)研究熱點(diǎn)。本文綜述了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生機(jī)制及治療藥物新進(jìn)展。

動(dòng)脈粥樣硬化；作用機(jī)制；中西醫(yī)結(jié)合；心血管疾病

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是發(fā)達(dá)國家和許多發(fā)展中國家引起病人死亡的原因之一，雖然現(xiàn)在已經(jīng)將各種類型的藥物和療法用于治療動(dòng)脈粥樣硬化，但其仍然是引起病人死亡率主要原因。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度出發(fā)，AS的病因尚未完全確定，AS指數(shù)與肥胖、高血壓、同型半胱氨酸、尿酸及血脂參數(shù)呈一定相關(guān)性，能夠更加準(zhǔn)確地評(píng)估血脂代謝綜合征發(fā)生的危險(xiǎn)度[1]。

1 動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病(ASCVD)是引起心腦血管事件的常見疾病，AS是一種脂質(zhì)代謝與炎癥性血管病變[2]。巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化免疫應(yīng)答中發(fā)揮著重要作用，巨噬細(xì)胞是泡沫細(xì)胞的主要來源，也是動(dòng)脈粥樣硬化病變的標(biāo)志。因此，巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理中的作用越來越被重視[3]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞(SMC)和血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展起著關(guān)鍵的作用，隨著血管內(nèi)皮細(xì)胞中巨噬細(xì)胞凋亡以及其功能缺陷，將會(huì)促進(jìn)斑塊壞死和不穩(wěn)定性，這會(huì)引起血栓和心血管疾病的發(fā)生[4]。巨噬細(xì)胞自噬是由溶酶體系統(tǒng)降解胞內(nèi)受損、變性及衰老的蛋白質(zhì)與細(xì)胞器的過程，基礎(chǔ)水平的自噬可保護(hù)細(xì)胞免受環(huán)境刺激影響，對(duì)于控制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程具有重要意義，反之過度自噬則導(dǎo)致細(xì)胞死亡，斑塊失穩(wěn)[5]。然而，研究表明巨噬細(xì)胞自噬現(xiàn)象(autophagy)對(duì)人體起著保護(hù)作用，這可以將多余膽固醇排除。這為臨床提供了一個(gè)新的治療方向[6-7]。劉雪琴等[8]研究得出通過阻斷巨噬細(xì)胞上的Kvl.3通道可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞向著具有抗炎作用的M2型巨噬細(xì)胞分化。

CD40/CD40L是炎癥免疫反應(yīng)的樞紐，參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展乃至斑塊破裂的全過程[9]。原發(fā)性高血壓病人動(dòng)態(tài)動(dòng)脈硬化指數(shù)與頸動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切[10]。實(shí)驗(yàn)研究提示，尿酸影響血管壁細(xì)胞和基質(zhì)，作用機(jī)制較為復(fù)雜，涉及炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、免疫調(diào)節(jié)等方面[11]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人血尿酸、同型半胱氨酸(Hcy)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平和病程與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率相關(guān)[12]。炎性反應(yīng)參與了2型糖尿病病人頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病過程，血清炎性因子水平可以在一定程度上反映糖尿病病人的頸動(dòng)脈粥樣硬化程度[13]。血清hs-CRP含量與糖尿病頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生有一定相關(guān)性，合并頸動(dòng)脈粥樣硬化尤其是伴有頸動(dòng)脈斑塊病人的血清hs-CRP異常率顯著高于無頸動(dòng)脈病變病人，高血壓對(duì)血清hs-CRP與頸動(dòng)脈粥樣硬化之間的相關(guān)性可能產(chǎn)生影響[14]。

基因方面，對(duì)氧磷酶(PON)基因簇包含3個(gè)相鄰的基因，即PON1、PON2和PON3。在生理?xiàng)l件下，他們的行為使多不飽和脂肪酸的代謝產(chǎn)物和同型半胱氨酸內(nèi)酯等化合物，通過凈化氧化低密度脂蛋白和同型半胱氨酸硫內(nèi)酯，防止動(dòng)脈粥樣硬化和冠狀動(dòng)脈疾病，已通過體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證據(jù)證明?？傊?，無論是以前的結(jié)果和正在進(jìn)行的研究提供的證據(jù)，使PON集群治療動(dòng)脈粥樣硬化的潛在目標(biāo)[15]。microRNA參與調(diào)控動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展過程中各個(gè)環(huán)節(jié)的炎性細(xì)胞(包括血管內(nèi)皮細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞)的發(fā)育、分化及其功能的執(zhí)行[16]。

2 西醫(yī)對(duì)本病的治療

西藥類藥物主要包括調(diào)脂藥、抗血小板藥、擴(kuò)張血管藥、抗凝藥等。在對(duì)穩(wěn)定、逆轉(zhuǎn)AS斑塊的研究進(jìn)程中，他汀類藥物無疑起到舉足輕重的作用[17]。袁璟等[18]認(rèn)為低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)不是他汀類藥物治療AS的唯一靶標(biāo)，炎癥標(biāo)記物hs-CRP也是他汀治療的重要靶標(biāo)。吡格列酮和辛伐他汀可以抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)血脂，抑制CD40-CD40L信號(hào)通路抑制動(dòng)脈粥樣硬化的形成。因此，格列酮與辛伐他汀聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同效應(yīng)[19]。辛伐他汀和伊伐布雷定明顯抑制家兔主動(dòng)脈內(nèi)膜增生和氧化應(yīng)激導(dǎo)致高脂血癥[20]。研究結(jié)果顯示，替米沙坦顯著增高原發(fā)性高血壓病人血清脂聯(lián)素水平，抑制頸動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[21]。司巧梅等[22]研究顯示阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療急性大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的療效顯著。立普妥聯(lián)合阿司匹林治療能明顯縮小或穩(wěn)定頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，顯著降低Hcy及hs-CRP水平[23]。

納米技術(shù)與磁共振成像允許在冠狀動(dòng)脈或頸動(dòng)脈斑塊的血管成像，納米顆粒懸浮液用輸液導(dǎo)管或植入型給藥是一種新的和潛在的更有效的選擇治療方法[24]。

此外，高密度脂蛋白的保護(hù)作用的額外支持來自動(dòng)物模型和藥物試驗(yàn)。載脂蛋白A-I表達(dá)在動(dòng)脈粥樣硬化增加HDL水平的小鼠模型，減少斑塊的形成和進(jìn)展顯著[25-26]。

頸動(dòng)脈粥樣硬化在老年病人中較常見，動(dòng)脈硬化是缺血性腦血管病發(fā)病的基礎(chǔ)。頸動(dòng)脈供應(yīng)腦部血流量占全腦總血流量的70%～80%。頸動(dòng)脈粥樣硬化指頸動(dòng)脈壁內(nèi)膜發(fā)生脂質(zhì)的沉積，使內(nèi)中膜增厚，形成斑塊甚至潰瘍，導(dǎo)致管腔狹窄[27]。研究發(fā)現(xiàn)糖尿病和不穩(wěn)定頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[28]。在眾多腦血管疾病的危險(xiǎn)因素中，頸動(dòng)脈病變尤其是頸動(dòng)脈粥樣硬化造成的頸動(dòng)脈狹窄占據(jù)首要地位。彩色多普勒超聲能夠?qū)︻i動(dòng)脈粥樣硬化情況做出準(zhǔn)確評(píng)價(jià)，對(duì)于缺血性腦血管病的預(yù)測具有重要臨床意義[29]。

3 中醫(yī)對(duì)本病的治療

根據(jù)中醫(yī)學(xué)理論，AS多見于中醫(yī)“瘀血”“痰濁”的范疇。本病病在血脈，而根在臟腑，其主要病機(jī)可歸納為虛-痰-瘀-毒，五臟之虛，加之痰濁、血瘀、毒邪等實(shí)邪所致本虛標(biāo)實(shí)之證[30]?，F(xiàn)代中醫(yī)理論多從痰、毒、瘀來解釋AS的發(fā)病機(jī)制。從瘀證產(chǎn)生以及“瘀”與動(dòng)脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)理論的相似性出發(fā)，活血通絡(luò)-抑制炎癥反應(yīng)-抑制斑塊形成并穩(wěn)定斑塊-活血通絡(luò)是中藥干預(yù)動(dòng)脈硬化進(jìn)展的思路[31]。在單味中藥以活血、益氣養(yǎng)陰、清熱解毒類中藥值得關(guān)注，中藥復(fù)方中則以具有化痰祛瘀、益氣活血等功效的復(fù)方研究頗多[32]。

3.1 活血藥 活血藥物在AS中的臨床應(yīng)用及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究在近10年來得到了廣泛的關(guān)注，這可能與中藥活血藥具有活血化瘀、通絡(luò)止痛的功效有關(guān)。王景尚等[33]通過綜述活血化瘀中藥干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化作用機(jī)制的研究進(jìn)展，認(rèn)為其作用機(jī)制主要有調(diào)節(jié)脂代謝、抗脂質(zhì)過氧化、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖及遷移、抗炎、抗凝和保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等。胡金萍[34]觀察在常規(guī)用他汀類藥物治療基礎(chǔ)上加用活血化瘀中藥對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的影響，兩組病人治療后病情均有明顯的改善。馬杰等[35]從祛痰化瘀法治療動(dòng)脈粥樣硬化的臨床與實(shí)驗(yàn)研究，認(rèn)為與痰濁的物質(zhì)基礎(chǔ)比較，血瘀證的發(fā)生往往在痰濁證之后，是屬于AS的較晚階段，也印證了中醫(yī)久病皆瘀、瘀多夾痰的理論。胡建芳等[36]觀察參七脈心通膠囊對(duì)頸動(dòng)脈硬化并高脂血癥病人的血脂、血清一氧化氮(NO)、血漿內(nèi)皮素(ET)水平的影響，認(rèn)為參七脈心通膠囊對(duì)高脂血癥并頸動(dòng)脈硬化病人的血管內(nèi)皮功能有明顯保護(hù)作用。張國英等[37]觀察益氣化痰活血法對(duì)高血壓病氣虛痰瘀證互結(jié)證病人頸動(dòng)脈粥樣硬化的影響，得出益氣化痰活血法中藥具有改善高血壓病頸動(dòng)脈粥樣硬化的作用。王永剛等[38]采用丹黃通脈膠囊(由丹參、人參、葛根、三七粉，按3∶2∶1∶0.5的比例配伍)治療頸動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄，結(jié)果顯示：丹黃通脈膠囊治療6個(gè)月能夠明顯降低病人的血脂、高敏C反應(yīng)蛋白和同型半胱氨酸水平。

3.2 化痰調(diào)脂藥 趙華云等[39]觀察山楂消脂膠囊對(duì)非急性期冠心病痰瘀證病人頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(IMT)和心腦血管事件發(fā)生率的影響，結(jié)果顯示本藥可能通過降低冠心病病人動(dòng)脈斑塊中的脂質(zhì)含量，抗炎癥反應(yīng)，減輕頸動(dòng)脈內(nèi)中膜的厚度，從而穩(wěn)定斑塊，減少急性心腦血管事件的發(fā)生。賈愛明等[40]通過觀察復(fù)方芪參降脂飲對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化病人易損斑塊穩(wěn)定性的影響，按中醫(yī)辨證分為痰濕阻滯證、瘀阻脈絡(luò)證、濁毒內(nèi)蘊(yùn)證和肝腎虧虛證、氣虛證5型。給予復(fù)方芪參降脂飲口服，療程為6個(gè)月。檢查各證型病人治療前后頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)膜中層厚度、斑塊面積、斑塊積分及血脂、高敏C-反應(yīng)蛋白變化。結(jié)果顯示復(fù)方芪參降脂飲對(duì)穩(wěn)定瘀血、濁毒、氣虛證易損斑塊效果明顯。

倪小鷗等[41]通過觀察搜風(fēng)祛痰中藥對(duì)ApoE基因敲除小鼠動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊自噬相關(guān)蛋白beclin1和LC3的影響，結(jié)果表明搜風(fēng)祛痰中藥復(fù)方穩(wěn)斑湯與西藥阿托伐他汀鈣片治療AS的效果具有相同作用，搜風(fēng)祛痰中藥復(fù)方穩(wěn)斑湯可以提高beclin 1與LC3的蛋白表達(dá)。張寒雪等[42]通過觀察中藥復(fù)合干預(yù)對(duì)冠心病陽虛血瘀證病人血漿同型半胱氨酸的影響，得出中藥復(fù)合干預(yù)可以降低冠心病陽虛血瘀證病人血漿Hcy水平。張湜等[43]觀察搜風(fēng)祛痰中藥復(fù)方穩(wěn)斑湯對(duì)ApoE基因敲除小鼠動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊Beclin-1和Bcl-2基因表達(dá)的影響，結(jié)論：搜風(fēng)祛痰中藥復(fù)方穩(wěn)斑湯可能通過上調(diào)ApoE基因敲除小鼠AS易損斑塊中Beclin-1和Bcl-2的基因表達(dá)而干預(yù)AS不穩(wěn)定斑塊的形成及破裂，具有良好的心血管保護(hù)作用。劉龍濤等[44]認(rèn)為降脂紅曲微粉具有肯定的調(diào)脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，與血脂康和洛伐他汀療效相當(dāng)，且安全性高。

3.3 清熱藥物及其他方法 中醫(yī)理論認(rèn)為炎癥因子屬于中醫(yī)學(xué)中“毒”的范疇，所以中藥在治療AS中清熱解毒藥也成為一大類。周明學(xué)等[45]研究認(rèn)為，虎杖提取物和大黃醇提物可明顯降低ApoE基因敲除小鼠血清炎癥標(biāo)志物hs-CRP及sCD40L水平，其效果優(yōu)于單純活血或解毒組，但對(duì)過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR-γ)和核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)的作用并不明顯。黃連作為清熱解毒的中藥，具有很強(qiáng)的抗炎作用。黃連提取物對(duì)于血管炎癥因子及炎癥產(chǎn)物的作用主要通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得以體現(xiàn)。黃連及其提取物，特別是黃連素在臨床中應(yīng)用中效果顯著。尤其是在西藥副作用較大、病人耐藥性產(chǎn)生的基礎(chǔ)上，黃連及其提取物的合理應(yīng)用對(duì)于治療各種心血管疾病具有很大優(yōu)勢[46]。荷葉堿能夠降低血脂異常及血清炎癥，并減少血管壁炎癥，這一作用可能與調(diào)控NF-κB有關(guān)；同時(shí)荷葉堿可能通過調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)及金屬蛋白酶組織抑制因子-2(TIMP-2)進(jìn)一步影響動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[47]。常小榮等[48]認(rèn)為隔藥餅灸能通過激活A(yù)S兔主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞PPAR-γ的蛋白表達(dá)，起到延遲AS斑塊形成的作用。張文來等[49]認(rèn)為針灸對(duì)改善頸動(dòng)脈硬化及頸動(dòng)脈血流狀況有較好療效，有助于減輕和防止缺血性腦血管病的發(fā)生和發(fā)展。李夢(mèng)等[50]研究針刺對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病模型大鼠血脂水平及CD40L、基質(zhì)金屬蛋白酶-9表達(dá)的影響，研究顯示針刺預(yù)防和治療均可明顯改善冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病大鼠血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、HDL-C、LDL-C含量及冠狀動(dòng)脈組織CD40L、MMP-9蛋白表達(dá)，針刺對(duì)CD40L、MMP-9蛋白表達(dá)的調(diào)節(jié)作用可能是其治療冠心病的主要機(jī)制之一。

總之，雖然從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度出發(fā)，AS的病因尚未完全確定，但中藥治療本病已經(jīng)取得了長足的進(jìn)步，相關(guān)的新藥也在不斷的開發(fā)，以期從靶向治療方面取得新的突破。目前臨床主要從痰濁、血瘀、毒邪三個(gè)方面用法來治療和控制本病的發(fā)展，中醫(yī)藥治療具有多靶點(diǎn)干預(yù)的優(yōu)勢，中醫(yī)辨證論治AS有望在一定程度上穩(wěn)定斑塊，減少心腦血管事件的發(fā)生。總之，應(yīng)該采用中醫(yī)辨證與西醫(yī)辨病相結(jié)合的診斷方法，建立統(tǒng)一分型標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行大樣本前瞻性的研究，為中醫(yī)治療AS提供可信、有效的證據(jù)，使該病的中醫(yī)治療規(guī)范化。

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(本文編輯郭懷印)

上海市衛(wèi)生局課題(No.20114057)

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中醫(yī)醫(yī)院(上海 200071)

張曉峰，E-mail：xfzhang0387@sina.com

R543.5 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.07.014

1672-1349(2017)07-0816-04

2016-11-06)

引用信息：王璐玲，張曉峰.中西醫(yī)治療動(dòng)脈粥樣硬化作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(7)：816-819.