焦 巖，董 波，李國信，王東海

· 理論探索·

對中藥治療冠心病心絞痛臨床研究納入標(biāo)準(zhǔn)的思考

焦 巖，董 波，李國信，王東海

目前中藥針對冠心病心絞痛的臨床研究日益增多，而現(xiàn)階段中藥治療冠心病心絞痛臨床研究的納入標(biāo)準(zhǔn)存在一定程度上的不合理，可能致使臨床研究的結(jié)果不可靠，因此，在臨床研究中，對其進(jìn)行合理的取舍，是保證研究質(zhì)量的關(guān)鍵。

冠心病心絞痛；中藥臨床研究；納入標(biāo)準(zhǔn)

藥物研究是以人體為對象進(jìn)行的研究，了解、評估藥物的安全性和有效性，在對比的基礎(chǔ)上評價藥物的優(yōu)劣，因此入選標(biāo)準(zhǔn)必須客觀、具體[1]?？梢钥闯觯幬锱R床研究的納入標(biāo)準(zhǔn)是整個研究的關(guān)鍵，嚴(yán)謹(jǐn)?shù)募{入標(biāo)準(zhǔn)將帶來合乎試驗期望的受試者，進(jìn)而得出可信的研究結(jié)果。在中藥治療冠心病心絞痛臨床研究中，現(xiàn)階段的納入標(biāo)準(zhǔn)漸趨于一致，但其中仍有值得商榷的地方。

1 中藥治療冠心病心絞痛臨床研究納入標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)狀分析

1.1 中藥新藥Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心絞痛臨床試驗納入標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)狀 筆者共對50余項中藥新藥Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心絞痛臨床試驗方案展開研究，結(jié)果研究發(fā)現(xiàn)，中藥新藥Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心絞痛臨床試驗納入標(biāo)準(zhǔn)在我國開展中藥新藥臨床試驗以來，在3個時間段發(fā)生了改變。第1個時間點大約在2007年前后。2007年以前中藥新藥Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心絞痛臨床試驗方案納入標(biāo)準(zhǔn)主要要求滿足兩點，即：每周發(fā)作心絞痛≥2次，心電圖缺血改變或運(yùn)動試驗陽性。第2個時間點在2007年至2010年前后，心電圖缺血改變則徹底退出了入選標(biāo)準(zhǔn)，運(yùn)動試驗陽性則依然保留，但增加了以下3點：①有明確的陳舊性心肌梗死病史，或有經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)史，或有搭橋史者；②冠脈造影(提示至少一支冠脈狹窄且管腔狹窄≥50%)或冠脈CT血管成像(CTA)提示管腔狹窄≥50%者；③核素檢查診斷為冠心病者。第3個時間點是2010年以后，再次對診斷依據(jù)提出更新，運(yùn)動試驗陽性逐漸被摒棄，不再作為冠心病心絞痛臨床試驗中的診斷依據(jù)，而保留有明確的陳舊性心肌梗死病史、或有PCI史、或有搭橋史者、冠脈造影、冠脈CTA及核素檢查。納入標(biāo)準(zhǔn)中診斷依據(jù)的逐漸嚴(yán)格，去除如冠心病心絞痛僅憑癥狀和心電圖判斷可能存在假陽性診斷，諸如心臟官能癥病人可能會被以冠心病心絞痛病人納入研究的可能性，體現(xiàn)出中藥新藥Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心絞痛臨床試驗的科學(xué)性和嚴(yán)謹(jǐn)性[2]。

在現(xiàn)階段的中藥治療冠心病心絞痛的臨床研究中，絕大多數(shù)采用的是中藥新藥Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心絞痛臨床試驗納入標(biāo)準(zhǔn)：符合冠心病心絞痛西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，每周發(fā)作心絞痛≥2次，加拿大心血管病學(xué)會(CCS)分級為Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級的慢性穩(wěn)定型心絞痛病人。符合①②③其中一條：①有明確的陳舊性心肌梗死病史，或有PCI史，或有搭橋史者；②冠脈造影(提示至少一支冠脈狹窄且管腔狹窄≥50%)或冠脈CTA提示管腔狹窄≥50%者；③核素檢查診斷為冠心病者。運(yùn)動負(fù)荷試驗心電圖(采用Bruce方案)，運(yùn)動開始后3 min～12 min內(nèi)出現(xiàn)陽性指標(biāo)者。符合中醫(yī)辨證。知情同意，自愿受試。獲得知情同意，過程符合GCP規(guī)定。年齡18歲～70歲。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)分析

1.2.1 符合冠心病心絞痛西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，每周發(fā)作心絞痛≥2次，CCS分級為Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級的慢性穩(wěn)定型心絞痛病人 本條納入標(biāo)準(zhǔn)制定的初衷是能有更標(biāo)準(zhǔn)的受試者入選，以期能更好地評價藥物的療效。但本條納入標(biāo)準(zhǔn)存在兩個方面的問題。

1.2.1.1 從癥狀評分來看存在不能準(zhǔn)確評定病人病情的情況 評分中“2分”對應(yīng)“每周發(fā)作2次～6次”，而如果受試者“每周發(fā)作1次”將無法評分，只能評定“0分”，以致其他評分無法進(jìn)行，存在不能準(zhǔn)確評定病人病情的情況。心絞痛癥狀評分見表1[3]。

表1 心絞痛癥狀評分

1.2.1.2 對發(fā)作次數(shù)進(jìn)行評分本身就存在一定的不合理性 穩(wěn)定型心絞痛(stable angina pectoris)亦稱穩(wěn)定型勞力性心絞痛，是在冠狀動脈固定性嚴(yán)重狹窄的基礎(chǔ)上，由于心肌負(fù)荷的增加引起心肌急劇的、暫時的缺血與缺氧的臨床綜合征。從其定義可以看出，發(fā)作次數(shù)與心絞痛的病情穩(wěn)定及輕重與否不存在對應(yīng)關(guān)系。心絞痛病人只有在達(dá)到一定量的心肌負(fù)荷時，才有心絞痛的發(fā)作，與病人的運(yùn)動量、情緒等有關(guān)，絕大多數(shù)病人是會規(guī)避誘因的出現(xiàn)，而避免心絞痛的發(fā)作，可能出現(xiàn)發(fā)作次數(shù)增加而病情減輕的狀況。因此發(fā)作的次數(shù)與穩(wěn)定型心絞痛的輕重并不產(chǎn)生對應(yīng)關(guān)系。另一方面，心絞痛發(fā)作次數(shù)過多，病人本身病情可能就處在冠脈病變的不穩(wěn)定情況下，病人可能會尋求其他治療，甚至住院，而在試驗過程中發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

1.2.1.3 納入受試者為“CCS分級為Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級的慢性穩(wěn)定型心絞痛病人” 納入心絞痛CCS分級為Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級的病人本身沒有太多的問題，但如果放在整個臨床試驗中分析，依然有缺陷。首先，由于所有的受試者都需進(jìn)行運(yùn)動負(fù)荷試驗心電圖檢查，運(yùn)動負(fù)荷試驗風(fēng)險性較大，CCS分級為Ⅲ級的心絞痛病人，在正常情況以一般速度平地步行100 m～200 m或登一層樓梯時可發(fā)作心絞痛。那么在運(yùn)動負(fù)荷試驗(采用Bruce方案)1級下，受試者3 min的步行距離為136.85 m，同時運(yùn)動負(fù)荷試驗(采用Bruce方案)1級有10°的坡度?？梢缘贸觯珻CS分級為Ⅲ級的心絞痛病人在運(yùn)動負(fù)荷試驗過程中，絕大多數(shù)在3 min以內(nèi)就會發(fā)生心絞痛，而被排除在納入標(biāo)準(zhǔn)以外。同時CCS分級為Ⅲ級的心絞痛病人病情也較重，研究者也不愿意對其進(jìn)行運(yùn)動負(fù)荷試驗檢查。其次，CCS分級為Ⅰ級的慢性穩(wěn)定型心絞痛病人病情較輕，在病情評分上多數(shù)，前后對照上，造成兩個極端方向，要么評分不會變化，要么評分為“0”，而不出現(xiàn)中間情況，也就是在療效上只有“痊愈”或“無效”。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)第二條 ①有明確的陳舊性心肌梗死病史，或有PCI史，或有搭橋史者；②冠脈造影(提示至少一支冠脈狹窄且管腔狹窄≥50%)或冠脈CTA提示管腔狹窄≥50%者；③核素檢查診斷為冠心病者。有明確的陳舊性心肌梗死病史，或有PCI史，或有搭橋史者的心絞痛病人都會進(jìn)行規(guī)律的冠心病二級預(yù)防，其服用的藥物在臨床試驗期間是不能停用的，冠心病二級預(yù)防的藥物和現(xiàn)行的中藥治療冠心病心絞痛臨床研究中規(guī)定的合并用藥是矛盾的；同時，有PCI史的病人如還有胸痛發(fā)作，胸痛是否由冠狀動脈狹窄所導(dǎo)致的結(jié)果，這一點是存疑的。如果病人沒有進(jìn)行規(guī)律的冠心病二級預(yù)防，那么該受試者的依從性是值得商榷的。

2 對中藥治療冠心病心絞痛臨床研究納入標(biāo)準(zhǔn)的重新思考

關(guān)于中藥治療冠心病心絞痛臨床研究納入標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)文獻(xiàn)，目前很難查到。但近年來，從中藥新藥臨床研究申報資料中可以看出，臨床試驗設(shè)計不合理主要方面也包括納入人群的不合理?？梢?，嚴(yán)謹(jǐn)?shù)募{入標(biāo)準(zhǔn)是獲得可信研究結(jié)果的前提?！懊恐馨l(fā)作心絞痛≥2次”導(dǎo)致“每周發(fā)作1次”評分上的缺陷，且發(fā)作次數(shù)本身并不能反映心絞痛病人的病情，因此，此納入標(biāo)準(zhǔn)并不適合作為中藥治療冠心病心絞痛臨床研究的納入標(biāo)準(zhǔn)。

建議只納入CCS分級為Ⅱ級的心絞痛病人。CCS分級為Ⅰ級的慢性穩(wěn)定型心絞痛病人病情較輕，療效評價上只有“痊愈”或“無效”，不能更好的體現(xiàn)出研究藥物的療效。CCS分級Ⅲ級的受試者和其他入選標(biāo)準(zhǔn)存在沖突，也極易發(fā)生不良事件，也不建議納入。同時，只納入CCS分級為Ⅱ級的心絞痛病人使受試人群的基線更趨向統(tǒng)一，更具有可比性，更有利于得出可靠、可信的臨床試驗結(jié)果。建議納入標(biāo)準(zhǔn)中只保留“冠脈造影(提示至少一支冠脈狹窄且管腔狹窄≥50%)或冠脈CTA提示管腔狹窄≥50%者”。有陳舊性心肌梗死病史，或有PCI史，或有搭橋史者的心絞痛病人，所進(jìn)行冠心病二級預(yù)防的藥物和現(xiàn)行的中藥治療冠心病心絞痛臨床研究中規(guī)定的合并用藥是矛盾的，不適合納入的人群。而對于核素檢查診斷為冠心病，隨冠脈造影技術(shù)的日新月異，在臨床上越來越少見了，這個納入標(biāo)準(zhǔn)沒有實際的意義，故不建議保留。

3 小 結(jié)

好的藥物臨床研究應(yīng)帶來可信的研究結(jié)果，其結(jié)論是能夠被重復(fù)的。在中藥治療冠心病心絞痛的臨床研究中，由于現(xiàn)行的入選標(biāo)準(zhǔn)在一定程度上存在不合理的方面，容易造成研究基線的不均衡性，帶來結(jié)論的不可靠及難以重復(fù)性。故針對中藥治療冠心病心絞痛臨床研究的入選標(biāo)準(zhǔn)做出必要的修改，是保證研究質(zhì)量的關(guān)鍵。

[1] 胡本忠，李桂蓮，劉艷芹.藥物臨床試驗設(shè)計的原則[J].菏澤醫(yī)專學(xué)報，1998(2):16-17.

[2] 程龍.中藥新藥臨床有效性研究的一般原則[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2012，18(4)：437-440.

[3] 鄭筱萸．中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：68-73．

(本文編輯郭懷印)

2015年遼寧省省直醫(yī)院臨床能力建設(shè)項目“三九膏方防治冠心病心絞痛應(yīng)用能力建設(shè)項目”(No.LNCCC-D58-2015)；國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)“治未病”標(biāo)準(zhǔn)制修訂項目，編號：2015[3]，項目名稱：膏方與穴位貼敷聯(lián)用干預(yù)胸痹心痛，編號：SATCM—2015—BZ〔290〕；國家“十二五”重大新藥創(chuàng)制項目:“中藥新藥臨床評價研究技術(shù)平臺”(No.2012ZX09303-017)

遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院(沈陽 110034)

王東海， E-mail: 18940158878@126.com

R541.4 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.07.036

1672-1349(2017)07-0879-03

2016-10-19)

引用信息：焦巖，董波，李國信，等.對中藥治療冠心病心絞痛臨床研究納入標(biāo)準(zhǔn)的思考[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(7)：879-881.