腦卒中后抑郁臨床研究進(jìn)展

腦卒中后抑郁是影響腦卒中患者生存和功能恢復(fù)的嚴(yán)重并發(fā)癥，患病率約30%，多發(fā)生于腦卒中1年內(nèi)，尤其是腦卒中3個月內(nèi)。其危險(xiǎn)因素主要包括腦卒中后病殘、腦卒中前抑郁病史、腦卒中嚴(yán)重程度、認(rèn)知功能障礙和焦慮癥狀等。治療方法主要有藥物治療、心理治療、康復(fù)治療和物理治療等，其中康復(fù)治療可以顯著減少腦卒中后抑郁發(fā)生率，改善預(yù)后。進(jìn)一步深入研究腦卒中后抑郁發(fā)生機(jī)制、優(yōu)化康復(fù)治療方案，對改善預(yù)后具有重要意義。

卒中；抑郁；綜述

This study was supported by Key Support Project of General Administration of Sport of China(No. 2015B098)and Key Project of Science and Technology Fund of Tianjin Health Bureau(No.2013KG122).

腦卒中后抑郁（PSD）是腦卒中常見并發(fā)癥［1?2］，可以導(dǎo)致病殘率和病死率增加，使患者生活質(zhì)量下降，是影響預(yù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥［3?4］。既往關(guān)于腦卒中后抑郁的流行病學(xué)調(diào)查存在樣本量較小、觀察時間較短、數(shù)據(jù)分析不全等不足，限制對其自然病程、預(yù)后和危險(xiǎn)因素的認(rèn)識。隨著臨床對腦卒中后抑郁重要性的普遍關(guān)注，相關(guān)臨床研究逐漸增多，對探討其發(fā)生機(jī)制和制定干預(yù)措施十分重要。本文擬就近年腦卒中后抑郁臨床研究進(jìn)展進(jìn)行簡要綜述。

一、自然病程、發(fā)生機(jī)制及危險(xiǎn)因素

1.自然病程目前關(guān)于腦卒中后抑郁自然病程的觀察性研究多為康復(fù)研究或醫(yī)院內(nèi)研究，而針對社區(qū)人群的研究較少。在樣本量方面，研究對象多不足200例［5?7］，目前僅有2項(xiàng)樣本量超過1000例的臨床研究［8?9］，上述研究采用多種腦卒中后抑郁評價(jià)方法，主要為量表評價(jià)，但是由于所采用的量表不同，研究結(jié)論的一致性較差。在抑郁癥狀評價(jià)時間點(diǎn)和評價(jià)次數(shù)方面，目前報(bào)道均為腦卒中后評價(jià)，無一項(xiàng)研究對腦卒中前是否已存在抑郁癥狀進(jìn)行探討，多數(shù)臨床研究僅評價(jià)腦卒中1年內(nèi)某一時間點(diǎn)抑郁癥狀，而超過腦卒中后1年和腦卒中后不同時間點(diǎn)的多次評價(jià)較少［9?11］。Ayerbe等［12］對50項(xiàng)關(guān)于腦卒中后抑郁患病率的臨床研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，各項(xiàng)研究之間存在明顯異質(zhì)性，但腦卒中后抑郁患病率并未隨研究對象的不同而改變，也未隨腦卒中后評價(jià)時間點(diǎn)的不同而變化。該研究亦發(fā)現(xiàn)，總體人群中腦卒中后抑郁患病率約為29%（95%CI：0.250～0.320，P<0.05），其中，腦卒中1個月內(nèi)患病率約為28%，1～6個月約為31%，6個月至1年約33%，超過1年約25%；醫(yī)院內(nèi)或康復(fù)機(jī)構(gòu)中腦卒中后抑郁患病率約為30%，社區(qū)腦卒中人群約為22%［12］。腦卒中5年內(nèi)不同時間點(diǎn)（3個月及1、3和5年）腦卒中后抑郁患病率和累積患病率也不盡一致。一項(xiàng)納入3689例急性腦卒中患者的臨床研究顯示，隨訪3個月時326例（8.84%）發(fā)生腦卒中后抑郁，其中180例完成5年隨訪，約52.22%（94/ 180）在此后的3次評價(jià)中有1～2次診斷為腦卒中后抑郁，僅6.11%（11/180）3次評價(jià)均診斷為腦卒中后抑郁；腦卒中后1、3和5年，腦卒中后抑郁完全緩解率分別為50%、54%和55%，腦卒中后抑郁新發(fā)生率為15%、20%和20%；最終，腦卒中后3個月及1、3和5年腦卒中后抑郁患病率分別為33%、28%、32%和31%［9］，該項(xiàng)研究展示出腦卒中后抑郁的動態(tài)演變過程。Farner等［11］和Astrom等［13］研究顯示，腦卒中后3個月診斷為腦卒中后抑郁的患者中分別有44.44%（48/108）和60%（15/25）于腦卒中后1年恢復(fù)，但Astrom等［13］還發(fā)現(xiàn)，腦卒中后3年診斷為腦卒中后抑郁的患者中僅35.71%（5/14）在前2次評價(jià)（腦卒中后3個月和1年）中明確診斷。2013年，Ayerbe等［5］對1995-2009年納入的1233例腦卒中患者臨床資料進(jìn)行回顧分析，結(jié)果顯示，腦卒中15年內(nèi)腦卒中后抑郁累積發(fā)病率約為55%，患病率為29%～39%，較既往文獻(xiàn)報(bào)道的5年累積發(fā)病率無明顯差異［9?10，12］。研究顯示，隨著腦卒中時間的延長，腦卒中后抑郁復(fù)發(fā)率逐漸增加，從腦卒中后2年的38%增至腦卒中后15年的100%［5，9?10，13］，表明腦卒中后抑郁是動態(tài)演變過程，一般僅于短時間內(nèi)影響患者生活質(zhì)量，但隨著腦卒中生存時間的延長，其復(fù)發(fā)率明顯升高。

2.發(fā)生機(jī)制目前關(guān)于腦卒中后抑郁的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明。雖然抑郁程度與腦卒中嚴(yán)重程度、意識障礙和功能障礙程度密切相關(guān)，但迄今并無確切證據(jù)表明二者存在明確因果關(guān)系。經(jīng)動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)的經(jīng)典理論包括單胺能上行投射系統(tǒng)功能異常和下丘腦?垂體?腎上腺（HPA）軸功能異常，額葉皮質(zhì)下回路損害，神經(jīng)可塑性、谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)和炎性因子表達(dá)變化等［14］。早在1975年，Robinson等［15］發(fā)現(xiàn)，右側(cè)大腦中動脈閉塞（MCAO）模型大鼠行為異常，表現(xiàn)為情緒不穩(wěn)、抑郁和認(rèn)知功能障礙等，并持續(xù)2～3周，同時伴雙側(cè)大腦皮質(zhì)和腦干去甲腎上腺素和多巴胺水平下降；由于并未在左側(cè)大腦中動脈閉塞模型大鼠中觀察到上述現(xiàn)象，故推測右側(cè)腦缺血與行為異常相關(guān)，去甲腎上腺素和多巴胺水平降低可能是其重要機(jī)制。Kronenberg等［16］的研究顯示，選擇性5?羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）西酞普蘭可以抑制腦缺血大鼠左側(cè)腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺能神經(jīng)元退行性變，增加多巴胺水平，并逆轉(zhuǎn)大鼠行為異常。Wang等［17］通過持續(xù)性腦缺血和輕度慢性應(yīng)激，成功制備腦卒中后抑郁模型，大鼠抑郁癥狀可被西酞普蘭或5?羥色胺1A受體（5?HT1AR）阻斷劑WAY?100635阻斷。臨床研究顯示，腦卒中后抑郁患者腦脊液5?羥色胺和去甲腎上腺素水平降低［18］，進(jìn)一步證實(shí)單胺能上行投射系統(tǒng)功能異常在腦卒中后抑郁中的重要作用。推測單胺能上行投射系統(tǒng)功能異?？赡軐?dǎo)致額葉和扣帶回對情緒和心境調(diào)節(jié)異常。此外，腦卒中后抑郁患者血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）水平降低，下丘腦?垂體?腎上腺軸功能異常和炎性因子表達(dá)上調(diào)等均可抑制海馬神經(jīng)元再生，降低前額葉皮質(zhì)神經(jīng)可塑性，從而導(dǎo)致腦卒中后抑郁。

3.危險(xiǎn)因素關(guān)于腦卒中后抑郁相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究較多，但研究對象一般不超過100例，僅2項(xiàng)臨床研究納入1000例腦卒中患者［8?9］。目前的臨床研究大多僅評價(jià)腦卒中1年內(nèi)發(fā)生腦卒中后抑郁的危險(xiǎn)因素，而腦卒中后1年的相關(guān)研究較少［9，11，18］。研究顯示，腦卒中后病殘和腦卒中前抑郁病史是腦卒中后抑郁的主要預(yù)測因素，此外，腦卒中嚴(yán)重程度、認(rèn)知功能障礙、缺少家庭和社會支持、焦慮癥狀等也有重要預(yù)測價(jià)值。腦卒中后病殘與腦卒中后抑郁的關(guān)聯(lián)性最為顯著［19］，與非卒中性疾病導(dǎo)致病殘患者易出現(xiàn)抑郁癥狀相似［20］。腦卒中前抑郁病史也是重要預(yù)測因素，提示腦卒中后抑郁與遺傳因素有關(guān)，腦卒中可能是抑郁癥狀的誘發(fā)因素，表明腦卒中后抑郁并非腦卒中直接所致［21?22］。腦卒中嚴(yán)重程度影響預(yù)后的原因較為復(fù)雜，可能與腦卒中嚴(yán)重程度與腦卒中后病殘之間的聯(lián)系有關(guān)（間接相關(guān)），也可能與腦卒中的直接影響有關(guān)（直接相關(guān)）；反之，腦卒中后抑郁可以延緩或阻止腦卒中后運(yùn)動功能康復(fù)，增加病死率［23］。腦卒中部位是否為腦卒中后抑郁的預(yù)測因素，多項(xiàng)研究結(jié)果不盡一致［9］。Wei等［24］對43項(xiàng)關(guān)于腦卒中后抑郁的臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述，結(jié)果顯示，腦卒中部位與腦卒中后抑郁并無明顯關(guān)聯(lián)性。晚近Zhang等［25］的研究顯示，內(nèi)囊后肢和膝部損傷、顳葉皮質(zhì)?皮質(zhì)下?lián)p傷、多發(fā)性急性缺血性卒中患者腦卒中后抑郁發(fā)病率升高。

二、治療原則

1.藥物治療美國心臟協(xié)會（AHA）和美國卒中協(xié)會（ASA）共同推薦抗抑郁藥治療腦卒中后抑郁［26］。傳統(tǒng)三環(huán)類抗抑郁藥和單胺氧化酶（MAO）抑制劑已較少用于腦卒中后抑郁的治療，可能與其較高的不良反應(yīng)發(fā)生率有關(guān)。選擇性5?羥色胺再攝取抑制劑（如氟西汀、帕羅西汀和舍曲林等）是目前臨床常用藥物，治療時間6～8個月或以上［27］。研究顯示，氟西汀改善腦卒中后抑郁患者預(yù)后的作用機(jī)制可能與其對腦卒中后下丘腦?垂體?腎上腺軸功能異常的對抗作用有關(guān)［1］。亦有關(guān)于選擇性5?羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SSNRI）及去甲腎上腺素能和特異性5?羥色胺能抗抑郁藥（NaSSA）的報(bào)道，其療效與氟西汀相似［28?29］。Rampello等［30］研究顯示，選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）瑞波西汀可以有效改善腦卒中后抑郁，不僅可以顯著降低漢密爾頓抑郁量表（HAMD）和Beck抑郁量表（BDI）評分，且安全性和耐受性良好。抗抑郁藥治療腦卒中后抑郁也存在一些問題：（1）接受治療的患者比例較低。Murray等［31］發(fā)現(xiàn)，137例腦卒中后抑郁患者中僅40例接受抗抑郁藥治療。（2）并非所有腦卒中后抑郁患者對抗抑郁藥均有反應(yīng)。部分患者（尤其是左側(cè)腦卒中患者）對氟西汀等選擇性5?羥色胺再攝取抑制劑存在耐藥性，即使是治療有效的患者也存在隨著治療時間延長而逐漸耐藥的現(xiàn)象［30］。此外，選擇性5?羥色胺再攝取抑制劑還可以增加腦出血、跌倒等不良事件風(fēng)險(xiǎn)，并與新發(fā)腦卒中、心肌梗死和全因病死率增加有關(guān)。其他藥物在腦卒中后抑郁治療中的作用尚待進(jìn)一步研究。Spalletta等［32］的研究顯示，白細(xì)胞介素?6（IL?6）在腦卒中后抑郁的發(fā)生中發(fā)揮重要作用，故特異性IL?6受體阻斷劑可能成為預(yù)防和治療腦卒中后抑郁的有效方法。

2.心理治療心理治療是腦卒中后抑郁的有效治療方法。有文獻(xiàn)報(bào)道，心理治療腦卒中后抑郁的有效率約為80%，且與抗抑郁藥聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用［33］。通過指導(dǎo)、勸解、鼓勵等方式，臨床醫(yī)師可以幫助患者適應(yīng)現(xiàn)實(shí)環(huán)境，緩解腦卒中后功能障礙帶來的心理危機(jī)；臨床醫(yī)師還可以協(xié)助患者分析腦卒中后抑郁的主客觀因素，充分調(diào)動其主觀能動性，改善抑郁癥狀。既往關(guān)于心理治療腦卒中后抑郁的研究多為小樣本臨床研究，所采用的評價(jià)方法和觀察指標(biāo)差異較大，且缺乏隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。Watkins等［34］將411例腦卒中急性期患者隨機(jī)分為常規(guī)治療組和常規(guī)治療+心理干預(yù)組，后者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以心理干預(yù)（1次/周），結(jié)果顯示，治療后3個月，常規(guī)治療+心理干預(yù)組患者心境明顯優(yōu)于藥物治療組，且治療后12個月的結(jié)果與治療后3個月時一致，同時，病死率低于藥物治療組［34］。

3.康復(fù)治療康復(fù)治療對腦卒中后抑郁有明確療效［35］。Hou等［36］對7677例新發(fā)腦卒中患者進(jìn)行為期9年的隨訪，結(jié)果顯示，發(fā)病3個月內(nèi)予積極康復(fù)治療，可使腦卒中后抑郁發(fā)生率明顯下降［5.84%（75/1285）對8.73%（566/6482）；HR=0.570，95%CI：0.450～0.730，P=0.000］，尤以老年男性患者康復(fù)治療效果更佳。Eng和Reime［37］對關(guān)于腦卒中后抑郁患者予功能性鍛煉、阻力性鍛煉或有氧訓(xùn)練等不同方式康復(fù)治療的臨床研究進(jìn)行Meta分析，納入13項(xiàng)試驗(yàn)共計(jì)1022例腦卒中后抑郁患者，結(jié)果顯示，功能性鍛煉對病程不足6個月的亞急性腦卒中和超過6個月的慢性腦卒中患者均有明顯療效。然而，單次功能性鍛煉后，腦卒中后抑郁癥狀雖改善，但并不能持久，需多次鍛煉強(qiáng)化方可鞏固療效。2016年的一項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)顯示，社區(qū)康復(fù)治療可以明顯減少腦卒中1年內(nèi)抑郁風(fēng)險(xiǎn)［38］。

4.物理治療物理治療包括電刺激治療、經(jīng)顱磁刺激（TMS）、音樂療法等多種方法。多項(xiàng)研究顯示，物理治療是耐藥性腦卒中后抑郁安全有效的方法［39?41］。經(jīng)顱磁刺激可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動，促進(jìn)神經(jīng)功能重塑，而且在刺激停止后的一段時間內(nèi)，作用仍然存在，然而其作用機(jī)制尚未完全闡明［42］。動物實(shí)驗(yàn)顯示，經(jīng)顱磁刺激可以增加慢性應(yīng)激性抑郁模型大鼠海馬和下丘腦5?羥色胺表達(dá)水平，高頻和低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）均可明顯改善遺傳性抑郁模型FSL/FRL大鼠抑郁行為［43］。McIntyre等［39］對5項(xiàng)關(guān)于經(jīng)顱磁刺激治療腦卒中后抑郁的臨床試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，共186例腦卒中患者，其中40例發(fā)生腦卒中后抑郁，結(jié)果顯示，經(jīng)顱磁刺激可以明顯增加患者治療反應(yīng)率，其中3項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)經(jīng)顱磁刺激可以顯著增加抑郁緩解率。亦有研究顯示，高壓氧可以有效改善腦卒中后抑郁患者抑郁癥狀，并促進(jìn)其他神經(jīng)功能康復(fù)［44］。

綜上所述，腦卒中后抑郁患病率約為30%，5和15年累積發(fā)病率約為50%。腦卒中后抑郁對腦卒中患者功能康復(fù)和生存率有重要影響。然而，目前臨床對腦卒中后抑郁的重視程度仍然不夠，其明確診斷率和治療率均較低。由于篩查工具的不統(tǒng)一、診斷標(biāo)準(zhǔn)的不完善，腦卒中后抑郁治療尚無指導(dǎo)性意見、專家共識或治療指南，目前無特異性治療方法。積極尋找腦卒中后抑郁發(fā)生機(jī)制，可能是特異性干預(yù)的重要突破口，如IL?6受體阻斷劑或腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等。業(yè)已證實(shí)抗抑郁藥、心理治療、康復(fù)治療和物理治療等均有效，其中康復(fù)治療可以明顯降低腦卒中后抑郁發(fā)生率、改善預(yù)后，可能是未來臨床干預(yù)腦卒中后抑郁的重點(diǎn)研究方向。

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Advances in clinical research of post?stroke depression

GAO Chun?lin,WU Jia?ling
Department of Neurology,Tianjin Huanhu Hospital,Tianjin 300350,China

Post?stroke depression(PSD)is a serious complication affecting the survival and functional recovery of stroke patients.The prevalence rate of PSD is about 30%.PSD happens mostly within one year after stroke,and especially within 3 months after stroke.The main risk factors of PSD were disability,past history of depression,stroke severity,cognitive dysfunction and anxiety symptoms.The treatment principles of PSD include drug treatment,psychological therapy,rehabilitation therapy,physical therapy and others.Especially,rehabilitation therapy can significantly reduce the incidence of PSD and improve the prognosis.Further study on the mechanism of PSD and optimization of PSD rehabilitation therapy can improve PSD prognosis.

Stroke;Depression;Review

WU Jia?ling(Email:wywjl2009@hotmail.com)

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.04.003

國家體育總局科研課題重點(diǎn)項(xiàng)目（項(xiàng)目編號：2015B098）；天津市衛(wèi)生局科技攻關(guān)項(xiàng)目（項(xiàng)目編號：2013KG122）

300350天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

巫嘉陵（Email：wywjl2009@hotmail.com）