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(南華大學(xué)藥學(xué)與生物科學(xué)學(xué)院生物技術(shù)系，湖南 衡陽(yáng)421001)

·小專論·

FoxO1在2型糖尿病中的作用及其研究進(jìn)展

楊娟，佘美華*

(南華大學(xué)藥學(xué)與生物科學(xué)學(xué)院生物技術(shù)系，湖南 衡陽(yáng)421001)

叉頭框蛋白1(FoxO1)是機(jī)體內(nèi)重要的轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控著多種基因的表達(dá)，它也是胰島素通路中的關(guān)鍵因子。研究表明FoxO1通過(guò)參與胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞增殖分化和凋亡、肥胖相關(guān)而在2型糖尿病(T2DM)的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。本文就FoxO1對(duì)T2DM的影響做簡(jiǎn)要綜述。

FoxO1； T2DM； 胰島素抵抗； 肥胖； β細(xì)胞功能

糖尿病現(xiàn)在已成為第三位嚴(yán)重危害人類身體健康的慢性疾病。我國(guó)更是糖尿病第一發(fā)病大國(guó)，總體患病率已高達(dá)9.7%，其中T2DM約占90%～95%。T2DM是一種由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的疾病，以胰島素抵抗和(或)胰島β細(xì)胞功能缺陷以及肥胖癥為主要特征。FoxO1是一類重要的轉(zhuǎn)錄因子，屬于FoxO家族成員之一。FoxO1主要受到PI3K/AKT的調(diào)控，隨后可調(diào)節(jié)多種基因的表達(dá)。研究顯示FoxO1在胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞增殖分化和凋亡、糖脂代謝等與T2DM相關(guān)聯(lián)的過(guò)程中扮演重要角色。詳細(xì)了解該轉(zhuǎn)錄因子在T2DM中的主要作用可能會(huì)為今后T2DM的診斷和治療提供新的理論依據(jù)。

1 FoxO1簡(jiǎn)介

叉頭框轉(zhuǎn)錄因子命名起源于1989年首次發(fā)現(xiàn)果蠅的“叉頭”突變，直到2000年國(guó)際命名委員會(huì)正式將Fox作為統(tǒng)一的符號(hào)來(lái)代表叉頭框蛋白質(zhì)。Fox家族的共同特征就是具有一個(gè)Fox結(jié)構(gòu)域，由100個(gè)左右的氨基酸組成的高度保守DNA結(jié)合區(qū)域，具有3個(gè)α螺旋和2個(gè)翅膀狀的大環(huán)結(jié)構(gòu)。Fox 蛋白家族目前有17個(gè)亞族，每一個(gè)亞家族用一個(gè)字母表示，亞家族中每一個(gè)蛋白質(zhì)用一個(gè)阿拉伯?dāng)?shù)字表示。FoxO蛋白是其中的一個(gè)亞族，與其他亞家族不同之處在于第2和第3個(gè)α螺旋之間有5個(gè)氨基酸的插入。人類有4個(gè)FoxO同源基因：FoxO1、FoxO3a、FoxO4以及FoxO6，其中FoxO1是最早發(fā)現(xiàn)的成員。

FoxO1主要表達(dá)在胰島效應(yīng)的靶細(xì)胞中，比如脂肪細(xì)胞、肌肉細(xì)胞、肝細(xì)胞。值得注意的是，它在成年胰腺中僅表達(dá)于β細(xì)胞。既往研究表明FoxO1參與糖脂代謝、β細(xì)胞的增殖、分化與凋亡，胰島素抵抗等與T2DM有著密切關(guān)聯(lián)的生理過(guò)程。FoxO1蛋白在C-末端DNA結(jié)構(gòu)域具有核定位和核輸出序列，激酶與其他蛋白的互相作用可以調(diào)節(jié)這些核定位序列和核輸出序列的有效性，使得FoxO1來(lái)回穿梭核質(zhì)之間。當(dāng)FoxO1移出細(xì)胞核，因不能結(jié)合靶基因結(jié)合位點(diǎn)而失去活性。FoxO1的這種核定位活動(dòng)主要活性由磷酸化、乙酰化以及泛素化三種共價(jià)修飾調(diào)節(jié)。1)磷酸化修飾：FoxO1是胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子-1信號(hào)通路下游因子，其上游主要由PI3K/AKT調(diào)控。胰島素等生長(zhǎng)因子作用于PI3K/AKT使得AKT磷酸化，進(jìn)而磷酸化FoxO1。磷酸化的FoxO1增加了與分子伴侶14-3-3的聯(lián)系，促進(jìn)了FoxO1核輸出并且阻斷了核定位信號(hào)防止FoxO1重返核中。生長(zhǎng)因子活化另外的激酶如酪蛋白激酶Ⅰ也可以磷酸化FoxO1并直接增加其與核輸出機(jī)制和Ran及輸出蛋白/Crm的作用[1]。值得注意的是不是所有的激酶都可以促進(jìn)FoxO1蛋白核輸出，如JNK，P38以及AMPK等就可以擾亂FoxO1與分子伴侶14-3-3結(jié)合增加其核定位[2]。因此在氧化應(yīng)激時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的活性氧簇(Reactive oxygen species,ROS)活化JNK或者Ste20-樣激酶激活FoxO1會(huì)導(dǎo)致FoxO1從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核。2)乙?；篎oxO蛋白家族乙酰化主要受組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶和組蛋白去乙?；缚刂?，乙?；腇oxO1會(huì)降低與DNA結(jié)合而提高對(duì)AKT磷酸化的敏感性。FoxO1可以被CREB結(jié)合蛋白誘導(dǎo)使其DNA結(jié)合區(qū)C末端的lys242和lys245位點(diǎn)乙?；?，降低了與DNA的結(jié)合力與轉(zhuǎn)錄活性[3]。相反地，沉默信息調(diào)節(jié)因子-2(Silent information regulator-2,Sir2)是一種煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴性的組蛋白去乙?；?，Sirt1是哺乳動(dòng)物7種Sir2同源簇之一。Sirt1可以結(jié)合并催化FoxO1去乙?；?，從而提高了FoxO1的轉(zhuǎn)錄活性。3)泛素化：和絕大多數(shù)蛋白一樣，F(xiàn)oxO蛋白可以通過(guò)泛素化被降解。FoxO1的ser256磷酸位點(diǎn)能夠被Skp/Cul/F-box蛋白泛素復(fù)合體識(shí)別隨后聚泛素化而被降解[4]。當(dāng)然，F(xiàn)oxO1還有些其他的調(diào)節(jié)方式，比如被TNF-α激活。FoxO1就是通過(guò)以上等幾種不同機(jī)制調(diào)節(jié)活性，進(jìn)而參與胰島素抵抗進(jìn)程，調(diào)節(jié)β細(xì)胞功能以及肥胖癥的發(fā)生。

2 FoxO1與胰島素抵抗

胰島素抵抗是T2DM的主要發(fā)病機(jī)制，它是指機(jī)體內(nèi)胰島素敏感性組織如肝臟、肌肉及脂肪等對(duì)血液循環(huán)中正常水平的胰島素生物學(xué)效應(yīng)降低。發(fā)生胰島素抵抗的原因有多種，長(zhǎng)期高血糖、氧化應(yīng)激以及炎癥都可導(dǎo)致胰島素抵抗。研究表明FoxO1的表達(dá)量與細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性存在著規(guī)律性的負(fù)相關(guān)。近期實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)在發(fā)生胰島素抵抗的HepG2細(xì)胞里，F(xiàn)oxO1基因及蛋白的表達(dá)均顯著增加。由此可看出FoxO1在發(fā)生胰島素抵抗的過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。FoxO1可以通過(guò)多種因素參與胰島素抵抗。作為機(jī)體重要的轉(zhuǎn)錄因子，F(xiàn)oxO1能通過(guò)負(fù)調(diào)控胰島素敏感相關(guān)基因減少胰島素敏感性，F(xiàn)oxO1單倍劑量不足可以保護(hù)小鼠免受因食物誘導(dǎo)的胰島素抵抗[5]。其次，它可以通過(guò)參與各種代謝活動(dòng)來(lái)增強(qiáng)胰島素抵抗。比如參與炎癥相關(guān)，高表達(dá)的FoxO1可以促進(jìn)炎癥因子的釋放，導(dǎo)致某些信號(hào)通路不正確的磷酸化作用發(fā)生，如使胰島素信號(hào)通路中的IRS的絲/蘇氨酸磷酸化，從而抑制正常的磷酸化位點(diǎn)酪氨酸的磷酸化以及下游信號(hào)的激活，阻礙了胰島素信號(hào)的傳導(dǎo)，最終導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生[6]。最近研究也證明FoxO1參與胰島素抵抗相關(guān)的促炎因子的產(chǎn)生。在糖代謝方面FoxO1同樣占重要地位，在肌肉和肝臟當(dāng)中表達(dá)促進(jìn)葡萄合成酶包括磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6磷酸酶的表達(dá)導(dǎo)致血糖升高,同時(shí)可能降低FFA代謝酶的活性使得細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積,致使胰島素抵抗形成。FoxO1參加成骨細(xì)胞的血糖調(diào)節(jié)也被證實(shí)，在FoxO1缺失的成骨細(xì)胞可以降低Esp表達(dá)和增加骨鈣素的表達(dá)來(lái)增加胰島素敏感以及胰島素的生成[7]。最新研究[8]發(fā)現(xiàn)維生素D的缺乏與胰島素抵抗相關(guān)聯(lián)，骨骼肌特異性維生素D受體缺失的小鼠會(huì)發(fā)展為胰島素抵抗以及糖耐受受損伴隨著FoxO1的表達(dá)以及活性增強(qiáng)，而用1,25-二羥基維生素D治療后減少了FoxO1表達(dá)、核轉(zhuǎn)位及活性。由此看出FoxO1介導(dǎo)維生素D缺乏可能是引起胰島素抵抗新的機(jī)制?？偠灾?，F(xiàn)oxO1在胰島素抵抗形成的過(guò)程中占據(jù)著重要作用。

3 FoxO1與胰島β細(xì)胞

胰島β細(xì)胞的功能障礙以及數(shù)量減少被證實(shí)為T(mén)2DM發(fā)病的又一個(gè)主要原因。長(zhǎng)期患有T2DM的患者表現(xiàn)出β細(xì)胞數(shù)量和功能的下降，通常稱為“β細(xì)胞衰竭”。β細(xì)胞功能障礙主要是因?yàn)棣录?xì)胞自噬不受控制、增殖減少以及細(xì)胞凋亡增加而引起的，最近發(fā)現(xiàn)去分化可能是β細(xì)胞功能障礙的另一機(jī)制。Del Guerra等從人的組織標(biāo)本中報(bào)道在T2DM患者胰島中FoxO1的mRNA表達(dá)量顯著高于非糖尿病對(duì)照組,提示高表達(dá)FoxO1可能造成β細(xì)胞功能損傷。

FoxO1對(duì)于β細(xì)胞的增殖、分化和凋亡都發(fā)揮著重要作用。前面提到FoxO1在成年胰島中只表達(dá)于β細(xì)胞，但是在胚胎時(shí)期FoxO1表達(dá)于整個(gè)胰腺和胰腺十二指腸同源盒1(Pancreatic duodenal homeobox 1,Pdx1)表達(dá)方式一樣。胚胎發(fā)育e12.5-13.5d期間在胰腺?gòu)V泛表達(dá)，e14.5開(kāi)始限制于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，到了出生則只表達(dá)于β細(xì)胞[9]。Pdx1在調(diào)節(jié)β細(xì)胞的生長(zhǎng)與功能起著關(guān)鍵作用，受FoxO2的調(diào)控。FoxO1與FoxO2在pdx1啟動(dòng)子處有共同的DNA結(jié)合位點(diǎn)，可以競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合Pdx1抑制其表達(dá)，而且Pdx1和FoxO1有著相互排斥的核質(zhì)定位，Pdx1陽(yáng)性β細(xì)胞中FoxO1定位胞質(zhì)而Pdx1陰性β細(xì)胞中FoxO1定位胞核。在Pdxl啟動(dòng)子控制下敲除FoxO1( Pdxl-FoxO1-/-)小鼠中，近導(dǎo)管處的胰島β細(xì)胞數(shù)量增多且呈團(tuán)狀[10]。而Pdx1-/-小鼠中FoxO1一個(gè)等位基因的缺失能夠恢復(fù)β細(xì)胞的增殖。此外，胰島素信號(hào)本身具有調(diào)控胰島β細(xì)胞分泌胰島素的功能，而FoxO1正好是這條信號(hào)通路上的重要因子。敲除胰島素受體底物2(Insulin receptor substrate-2,ISR-2)的小鼠會(huì)出現(xiàn)β細(xì)胞增殖降低及胰島素抵抗，最終形成糖尿病，而FoxO1單倍劑量不足會(huì)恢復(fù)β細(xì)胞的復(fù)制能力。說(shuō)明FoxO1不僅能調(diào)控Pdx1的活性來(lái)調(diào)節(jié)β細(xì)胞的增殖，Akt/FoxO1通路是調(diào)節(jié)β細(xì)胞增殖的另一機(jī)制。最近研究發(fā)現(xiàn)在脂毒性條件下，利拉魯肽通過(guò)PI3K/Akt/FoxO1這條路徑促進(jìn)β細(xì)胞增殖也證明了這一點(diǎn)[11]。

FoxO1對(duì)于β細(xì)胞分化同樣重要，研究表明FoxO1可以調(diào)節(jié)分化關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子NGN-3和NKX6-1來(lái)負(fù)調(diào)節(jié)β細(xì)胞分化。目前認(rèn)為β細(xì)胞分化主要受Notch信號(hào)通路調(diào)控，而FoxO1與此信號(hào)通路有交互作用，共同調(diào)節(jié)NGN-3抑制蛋白Hes1的表達(dá)。在凋亡過(guò)程中，F(xiàn)oxO1也扮演重要角色，這可能與FoxO1直接或間接調(diào)控著凋亡相關(guān)基因表達(dá)有關(guān)。Kluth等[12]就推測(cè)Akt和FoxO1的去磷酸化下調(diào)生存途徑以及誘導(dǎo)凋亡相關(guān)蛋白Bax。最近在高糖喂養(yǎng)16天的新西蘭小鼠中檢測(cè)到β細(xì)胞凋亡相關(guān)聯(lián)轉(zhuǎn)錄因子Pdx1、Nkx6以及肌腱膜纖維肉瘤基因家族蛋白MafA的減少，而FoxO1的去磷酸化是導(dǎo)致其產(chǎn)生的原因。哺乳動(dòng)物不育20樣激酶1(Mammalian sterile 20 like kinase 1,Mst1)是一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的β細(xì)胞死亡與功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，在高糖等條件下被激活促進(jìn)β細(xì)胞的死亡而Mts1的表達(dá)能夠被PI3K/Akt/FoxO1這個(gè)通路調(diào)控[13]。眾多試驗(yàn)證明了FoxO1可以調(diào)控凋亡相關(guān)基因促進(jìn)β細(xì)胞凋亡。它還可以與別的因子協(xié)同促進(jìn)凋亡，比如FoxO1與糖皮質(zhì)激素受體協(xié)同作用促進(jìn)Bim表達(dá)，促進(jìn)線粒體依賴性凋亡。另外，F(xiàn)oxO1也參與了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)胰島β細(xì)胞凋亡的影響過(guò)程中。在游離脂肪酸培養(yǎng)下的小鼠胰島β細(xì)胞,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志分子eIF2和凋亡相關(guān)蛋白CHOP表達(dá)增強(qiáng),加入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)劑發(fā)現(xiàn)FoxO1核內(nèi)轉(zhuǎn)位增加且活性增強(qiáng);下調(diào)FoxO1表達(dá)則使eIF2以及CHOP的表達(dá)均下降[14]。進(jìn)一步研究[15]發(fā)現(xiàn)促生長(zhǎng)激素釋放肽Ghrelin通過(guò)抑制FoxO1核內(nèi)轉(zhuǎn)位,減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的胞質(zhì)三酰甘油合成,從而下降凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)最終保護(hù)高脂毒性下的胰島β細(xì)胞。不過(guò)近年來(lái)提出了在高糖等應(yīng)激下Foxo1并不是引起β細(xì)胞凋亡，而是導(dǎo)致β細(xì)胞去分化，最終失去該有的功能。有研究發(fā)現(xiàn)，胰島β細(xì)胞功能減退的程度是遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其細(xì)胞凋亡的程度。Talchai等[16]在db/db小鼠中發(fā)現(xiàn)胰島β細(xì)胞存在去分化與向α細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的現(xiàn)象，并伴隨著FoxO1活性降低。后來(lái)他們對(duì)小鼠β細(xì)胞進(jìn)行特異性FoxO1敲除，F(xiàn)oxO1缺失的β細(xì)胞開(kāi)始表達(dá)內(nèi)分泌前體標(biāo)志基因如嗜鉻粒蛋白A、Neur-ogenin3，證實(shí)了FoxO1與β細(xì)胞去分化密切相關(guān)。這也許是對(duì)β的一種保護(hù)作用，去分化的β細(xì)胞最終也有可能在一定條件下繼續(xù)分化為成熟的β細(xì)胞。而且，F(xiàn)oxO1是眾多抗氧化酶如過(guò)氧化氫酶、雙氧化物歧化酶的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，在氧化應(yīng)激條件下起著保護(hù)β細(xì)胞免于凋亡的作用。正常的自噬對(duì)維持細(xì)胞器是至關(guān)重要的，對(duì)于β細(xì)胞而言，自噬對(duì)它的功能和數(shù)量維持是必要的。而β細(xì)胞一旦自噬不受控制將導(dǎo)致T2DM。有實(shí)驗(yàn)證明在T2DM動(dòng)物尤其是db/db小鼠和Zucker肥胖大鼠的β細(xì)胞中自噬增加。既往研究證實(shí)了細(xì)胞內(nèi)FoxO1可以調(diào)控自噬相關(guān)基因Atg7，最新研究[17]顯示醛固酮可以提高自噬也是通過(guò)增強(qiáng)FoxO1/Rab7軸，從而表明自噬與FoxO1具有極大的關(guān)聯(lián)。因此這也許是FoxO1導(dǎo)致β細(xì)胞功能障礙的另一誘因。總而言之，F(xiàn)oxO1可能在不同條件下對(duì)β細(xì)胞的作用有所不同。

4 FoxO1與肥胖

肥胖在當(dāng)今社會(huì)是種流行疾病，由它產(chǎn)生的脂毒性可引發(fā)更高風(fēng)險(xiǎn)的肥胖相關(guān)的T2DM。據(jù)報(bào)道70%～80%的T2DM患者有肥胖或既往肥胖的病史，BMI>35 kg/m2的人群患T2DM的幾率是BMI < 22 kg/m2人群的93.2倍。肥胖癥形成的核心是前脂肪細(xì)胞增殖分化為成熟脂肪細(xì)胞和脂肪細(xì)胞中脂質(zhì)的儲(chǔ)積。成熟的脂肪細(xì)胞以細(xì)胞中脂質(zhì)積累和脂滴塊為特征。FoxO1在調(diào)節(jié)脂肪生成方面起關(guān)鍵性作用。一方面，F(xiàn)oxO1通過(guò)與過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ((peroxisome proliferator activated receplor-γ,PPARγ)以及細(xì)胞周期抑制蛋白P21的相互作用來(lái)控制脂肪細(xì)胞分化。PPARγ是一個(gè)核激素受體，在轉(zhuǎn)錄水平通過(guò)影響脂肪酸及其衍生物的功能來(lái)增加脂肪細(xì)胞的數(shù)量以及促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分化，在脂肪細(xì)胞分化過(guò)程中起核心作用,研究證明在完全分化的脂肪細(xì)胞中PPARγ的含量是前脂肪細(xì)胞的10倍左右。P21是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的抑制因子，它與CDK激酶相結(jié)合并且抑制其活性，從而使得細(xì)胞周期停滯。P21參與脂肪細(xì)胞的分化的同時(shí)也保護(hù)了肥大的脂肪細(xì)胞免于細(xì)胞凋亡。在肥大的脂肪組織和肥胖小鼠模型的肝臟組織中的P21表達(dá)受明顯的正反饋調(diào)節(jié)。前脂肪細(xì)胞誘導(dǎo)分化為成熟脂肪細(xì)胞大致分克隆增殖階段和終末端分化階段，Nakae等發(fā)現(xiàn)FoxO1的活性在脂肪細(xì)胞分化前呈非磷酸化狀態(tài)，在克隆增殖階段磷酸化而抑制轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而抑制了p21的活性，促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂。在細(xì)胞發(fā)生兩次有絲分裂后，F(xiàn)oxO1的表達(dá)升高并重新活化，在細(xì)胞核內(nèi)同PPARγ一起觸發(fā)生長(zhǎng)抑制，誘導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)入終末分化階段。由此也可看出，F(xiàn)oxO1參與調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化并呈階段性，Zou等[18]研究FoxO1抑制劑as1842856對(duì)脂肪細(xì)胞分化影響的試驗(yàn)證明了這一觀點(diǎn)，他們認(rèn)為FoxO1活化的動(dòng)力學(xué)遵循“s”曲線，并發(fā)現(xiàn)持續(xù)抑制FoxO1活性幾乎完全抑制了脂肪細(xì)胞分化，同時(shí)PPARγ及一些線粒體蛋白表達(dá)減少。線粒體支撐著脂肪生成和脂肪細(xì)胞功能，而活化的FoxO1可以操控線粒體功能來(lái)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝。近期還發(fā)現(xiàn)抑制FoxO1活性導(dǎo)致脂質(zhì)積累降低以及脂滴生產(chǎn)，隨之阻止了前脂肪細(xì)胞的分化。Liu等[19]研究發(fā)現(xiàn)存在一個(gè)FoxO1-自噬-FSP27(脂肪特異性蛋白27)軸調(diào)節(jié)脂滴生長(zhǎng)、脂肪細(xì)胞的成熟及擴(kuò)增。FSP27能夠促進(jìn)脂滴的聚集和融合，使FSP27不表達(dá)可以防止大鼠因?yàn)檫^(guò)度進(jìn)食而導(dǎo)致的肥胖。肥胖癥和T2DM患者肥胖的擴(kuò)大與脂肪組織的自噬增強(qiáng)相關(guān)聯(lián)也得到了證實(shí)。靶向抑制脂肪組織自噬相關(guān)基因Atg5或Atg7可以減少脂肪細(xì)胞的大小，保護(hù)小鼠免受食物誘導(dǎo)而變得肥胖[20]；并且敲除Atg5基因可以抑制脂肪細(xì)胞的形成。抑制FoxO1活性則可以顯著的下調(diào)FSP27表達(dá)以及自噬標(biāo)志beclin1的表達(dá)。所以說(shuō)，F(xiàn)oxO1通過(guò)調(diào)節(jié)脂肪生成和脂肪細(xì)胞分化促進(jìn)了肥胖癥的發(fā)生。

5 展 望

在T2DM的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，胰島素抵抗和肥胖是其發(fā)生的重要因素，胰島β細(xì)胞功能障礙是其發(fā)展的關(guān)鍵因素，并且這是個(gè)惡性循環(huán)。FoxO1是機(jī)體內(nèi)重要的轉(zhuǎn)錄因子，同時(shí)是多種信號(hào)通路的交合點(diǎn)，在胰島素抵抗過(guò)程、β細(xì)胞功能障礙以及肥胖癥的發(fā)生中都發(fā)揮極其重要的作用。本研究闡述FoxO1對(duì)其發(fā)揮作用的具體調(diào)節(jié)機(jī)制將有助于完善T2DM的發(fā)生發(fā)展機(jī)制以及防治。FoxO1也許將成為治療T2DM的一個(gè)新靶點(diǎn)。

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10.15972/j.cnki.43-1509/r.2017.03.023

2017-01-03；

2017-04-08

國(guó)家自然科學(xué)基金(81200590)；高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金(20124324120005).

*通訊作者，E-mail：shemhbb@163.com.

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蔣湘蓮)