邱君克 毛敏杰 沈玨

●病例報(bào)告

心臟血管肉瘤心臟移植后結(jié)核分枝桿菌和巨細(xì)胞病毒復(fù)合感染1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

邱君克 毛敏杰 沈玨

近年來(lái)隨著心臟移植手術(shù)不斷開(kāi)展，術(shù)后免疫抑制劑得到廣泛應(yīng)用，移植術(shù)后感染相關(guān)并發(fā)癥逐漸增多。病原體主要以常見(jiàn)的細(xì)菌、病毒及真菌多見(jiàn)，結(jié)核分枝桿菌較為少見(jiàn)。本文報(bào)道1例痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)和血清學(xué)病毒DNA檢測(cè)確診心臟移植后并發(fā)結(jié)核分枝桿菌和巨細(xì)胞病毒感染的患者，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。患者 男，27歲。因“胸痛、胸悶4月，同種異體心臟移植術(shù)后1月余，發(fā)熱2d”于2015年11月30日至杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院就診?；颊?月前出現(xiàn)胸痛、胸悶至浙江省人民醫(yī)院就診，超聲心動(dòng)圖提示右心房有一5.8cm×4.8cm腫塊，考慮“心房黏液瘤”，完善術(shù)前準(zhǔn)備擬行“腫瘤切除術(shù)”，術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤已侵犯右心房、右心室心肌和心臟表面，遂行“腫瘤部分切除術(shù)”，術(shù)后病理及免疫組化提示“心臟血管肉瘤”，先后予阿霉素和達(dá)卡巴嗪以及多柔比星和達(dá)卡巴嗪化療2次（具體不詳）。1月余前在上海瑞金醫(yī)院行“原位心臟移植術(shù)”，術(shù)后一直口服嗎替麥考酚酯（驍悉）1.0g，2次/d、環(huán)孢素早50mg、晚25mg各 1次、潑尼松龍（強(qiáng)的松龍片）20mg，2次/d抗排斥以及阿昔洛韋片0.4g，3次/d預(yù)防性抗病毒治療。定期復(fù)查環(huán)孢素血藥濃度，波動(dòng)于90～140μg/L，期間查胸部CT提示“肺部真菌感染”，一直口服“伏立康唑片（威凡）200mg，2次/d”。2d前患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)40.2℃，伴盜汗，至建德市第二人民醫(yī)院就診，血常規(guī)提示PLT 6×109/L，遂轉(zhuǎn)至浙江省中醫(yī)院，予輸注血小板治療，因痰找抗酸桿菌（+）再轉(zhuǎn)至杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院進(jìn)一步治療。

患者既往體健，否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病病史。入院體格檢查：體溫38.0℃，脈搏 94次 /min，呼吸 25次 /min，血壓135/75mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神志清，精神軟，體型中等，皮膚鞏膜無(wú)黃染，淺表淋巴結(jié)未及腫大。頸軟，頸靜脈無(wú)怒張，胸骨正中可見(jiàn)一長(zhǎng)約20cm手術(shù)瘢痕，兩肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心率94次/min，律齊，心臟各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音。腹軟，無(wú)壓痛、反跳痛，四肢無(wú)明顯水腫，軀干部及四肢可見(jiàn)散在出血點(diǎn)。輔助檢查：11月30日血常規(guī)WBC 7.3×109/L，中性粒細(xì)胞百分比 79.94%，Hb 78g/L，PLT 29×109/L；肝功能：總膽紅素5.4μmol/L，AST 88U/L，ALT 65U/L；12 月 4日痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)提示結(jié)核分枝桿菌生長(zhǎng)，HRES敏感。患者12月11日血清EB病毒核酸定量＜5.0×103IU/ml，單純皰疹病毒Ⅰ+Ⅱ型DNA定性陰性，巨細(xì)胞病毒DNA定量2.41×105IU/ml。2015年11月28日外院胸部CT：右肺上葉見(jiàn)片狀密度增高影，部分實(shí)變，見(jiàn)空氣支氣管征象，病灶內(nèi)見(jiàn)多個(gè)大小不等空洞，縱隔淋巴結(jié)腫大。入院診斷：（1）繼發(fā)性肺結(jié)核右上（空洞）左上涂（+）初治，（2）同種異體原位心臟移植術(shù)后，（3）肺部感染，（4）血小板減少原因待查，（5）肝功能異常。

患者因入院時(shí)已出現(xiàn)肝功能輕度異常、血小板明顯下降，予加強(qiáng)護(hù)肝，丙種球蛋白免疫治療，異煙肼片0.3g，1次/d、左氧氟沙星（可樂(lè)必妥針）0.5g，1次/d抗結(jié)核，以及嗎替麥考酚酯（驍悉）1.0g，2次/d、環(huán)孢素早50mg、晚25mg各1次、潑尼松龍（強(qiáng)的松龍片）20mg，2次/d抗排斥以及阿昔洛韋片0.4g，3次/d預(yù)防性抗病毒治療。12月3日患者出現(xiàn)胸悶氣促，少許咳嗽，以及鼻腔間斷出血。痰涂片找抗酸桿菌（4+），PLT下降至 9×109/L，予輸注血小板、血漿等治療。12月4日行骨髓穿刺，骨髓常規(guī)結(jié)果：紅系增生明顯活躍，巨核細(xì)胞功能差。骨髓免疫分型報(bào)告：在CD45/SSC點(diǎn)圖上設(shè)門(mén)分析，粒細(xì)胞在CD15-CD11b和CD16-CD13點(diǎn)圖上表現(xiàn)為分化異常，未見(jiàn)其他明顯異常免疫表型的細(xì)胞。12月7日患者病情加重，氣促明顯，有發(fā)熱，加用亞胺培南西司他丁（泰能）0.5g，4次 /d、卡泊芬凈（科賽斯）50mg，1次/d抗感染治療，加用利福平針（維夫欣）0.45g，1次/d加強(qiáng)抗結(jié)核治療，12月9日因Ⅰ型呼吸衰竭行氣管插管機(jī)械通氣治療，繼續(xù)異煙肼、利福平聯(lián)合左氧氟沙星針抗結(jié)核，亞胺培南西司他丁聯(lián)合卡泊芬凈以及替考拉寧（他格適）0.4g，1次/d（首日2次/d）抗感染治療，重組人血小板生成素（特比澳）15 000U，1次/d促進(jìn)血小板生成?；颊卟∏槿灾饾u惡化，呼吸機(jī)參數(shù)較高，全身皮膚出血點(diǎn)明顯增多，胸腔穿刺可見(jiàn)血性胸腔積液，多次輸注血小板、血漿及紅細(xì)胞懸液，效果不佳，因考慮患者近期及遠(yuǎn)期預(yù)后較差，患者家屬商議后于12月14日自動(dòng)出院。

討論 原發(fā)性心臟腫瘤臨床罕見(jiàn)，發(fā)病率為0.02%，而惡性腫瘤占25%[1]。血管肉瘤為最常見(jiàn)的心臟原發(fā)性惡性腫瘤，近90%發(fā)生在右心房[2]。目前心臟血管肉瘤的最佳治療方案尚未統(tǒng)一，大多數(shù)學(xué)者推薦手術(shù)切除輔以化療或放療的綜合治療方法[3]。如無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或移植禁忌證的患者，還可考慮行原位心臟移植術(shù)[4]。

感染是心臟移植術(shù)后的常見(jiàn)并發(fā)癥和主要死因之一。研究表明，移植后1個(gè)月內(nèi)感染病原體以細(xì)菌為主，1個(gè)月以后病毒（尤其是巨細(xì)胞病毒）和真菌成為新的主要病原體，而結(jié)核分枝桿菌較為少見(jiàn)[5]。

雖然結(jié)核分枝桿菌占實(shí)體器官移植受者術(shù)后感染病原菌的比例較小，但是仍不能忽視對(duì)移植患者結(jié)核病的診斷。賴(lài)顥等[6]回顧性研究中結(jié)核分枝桿菌僅占心臟移植后患者感染病原體的1.2%，Hsu等[7]報(bào)道的概率是5%。但結(jié)核病疫情在我國(guó)仍較嚴(yán)峻，目前年發(fā)病人數(shù)約為130萬(wàn)人[8]。隨著心臟移植總數(shù)的不斷上升，結(jié)核分枝桿菌感染可能在心臟移植術(shù)后患者中也會(huì)越來(lái)越常見(jiàn)。本例患者繼發(fā)性肺結(jié)核診斷明確，患者當(dāng)時(shí)被診斷為肺部真菌感染系為誤診。故移植患者術(shù)后仍需對(duì)結(jié)核病引起重視。

治療上，移植患者術(shù)后感染結(jié)核分枝桿菌需同時(shí)抗免疫排斥和抗結(jié)核治療，而利福平會(huì)誘導(dǎo)肝微粒體酶活性，加快環(huán)孢素等免疫抑制藥的代謝，故在使用利福平抗結(jié)核治療時(shí)，需調(diào)整此類(lèi)藥物的劑量，并且密切監(jiān)測(cè)其血藥濃度[9]。本例患者住院期間檢測(cè)過(guò)2次環(huán)孢素血藥濃度，結(jié)果顯示濃度均較低，原因可能與同時(shí)使用利福平有關(guān)。

在預(yù)后方面Benito等[10]對(duì)移植患者與普通人群結(jié)核病的預(yù)后進(jìn)行了回顧性配對(duì)隊(duì)列研究，移植患者結(jié)核病相關(guān)的病死率是18%，而普通人群的是6%。Cox回歸分析表明結(jié)核病相關(guān)病死率唯一預(yù)測(cè)因子是結(jié)核受累器官的數(shù)量。故如何預(yù)防移植患者術(shù)后發(fā)生結(jié)核病非常重要。目前世界衛(wèi)生組織針對(duì)結(jié)核病低負(fù)擔(dān)國(guó)家的移植患者的結(jié)核病防治指南建議，結(jié)核潛伏感染的患者應(yīng)該接受9個(gè)月異煙肼治療，防止結(jié)核感染繼續(xù)進(jìn)展。

巨細(xì)胞病毒是移植1個(gè)月以后的常見(jiàn)病原體。巨細(xì)胞病毒感染可導(dǎo)致骨髓造血功能損害[11]。本例患者此次起病即出現(xiàn)血小板明顯下降和貧血，后期出現(xiàn)白細(xì)胞降低，骨髓常規(guī)未見(jiàn)吞噬現(xiàn)象，排除了巨細(xì)胞病毒或結(jié)核分枝桿菌導(dǎo)致的噬血細(xì)胞綜合征，同時(shí)無(wú)其他藥物性因素，故首先考慮巨細(xì)胞病毒感染導(dǎo)致骨髓衰竭所致。巨細(xì)胞病毒肺炎是心臟移植術(shù)后最常見(jiàn)且最需要重視的病毒性肺炎，通常好發(fā)于移植術(shù)后1～6個(gè)月，臨床表現(xiàn)與其他病原體肺炎無(wú)明顯差別，但在嚴(yán)重程度上較其他病原體肺炎高[12]。本例患者檢測(cè)血清巨細(xì)胞病毒DNA拷貝數(shù)明顯升高，結(jié)合臨床表現(xiàn)只能達(dá)到臨床診斷，臨床確診需支氣管肺泡灌洗液或肺組織病理檢測(cè)出巨細(xì)胞病毒[13]。西班牙移植協(xié)會(huì)、西班牙移植感染研究組等[14]建議口服纈更昔洛韋（900mg，2次/d）或靜脈注射更昔洛韋針劑（5mg/kg，2次 /d）治療移植患者巨細(xì)胞病毒感染，療程至少為抗病毒治療2周后1次或連續(xù)2次病毒載量或抗原陰性和臨床癥狀消失。

隨著心臟移植手術(shù)不斷增多和患者術(shù)后存活時(shí)間延長(zhǎng)，術(shù)后感染各種病原體的機(jī)會(huì)亦不斷增加，一旦發(fā)生感染可能會(huì)明顯影響患者預(yù)后。術(shù)后抗免疫排斥治療的同時(shí)需兼顧預(yù)防感染以及發(fā)生感染后抗感染策略的選擇。結(jié)核潛伏感染以及結(jié)核病的診斷和治療在器官移植患者中應(yīng)該引起重視。對(duì)于合并巨細(xì)胞病毒感染的患者，建議口服纈更昔洛韋或靜脈注射更昔洛韋針劑治療移植患者巨細(xì)胞病毒感染。

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10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.19.2017-730

杭州市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)重點(diǎn)專(zhuān)病專(zhuān)科項(xiàng)目（20160533B40）；浙江省衛(wèi)計(jì)委一般項(xiàng)目（2014KYA182）

310003 杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院結(jié)核重癥醫(yī)學(xué)科（邱君克、毛敏杰）；浙江省腫瘤醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（沈玨）

邱君克，E-mail：childrenke@163.com

2017-04-03）

（本文編輯：楊麗）