李天航 史冬梅，2

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SOCS調(diào)控樹突狀細(xì)胞在炎癥性皮膚病中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

李天航1史冬梅1，2

細(xì)胞因子信號(hào)抑制因子基因可通過(guò)對(duì)樹突狀細(xì)胞成熟分化的調(diào)控，影響免疫應(yīng)答的平衡穩(wěn)定，在炎癥性疾病的發(fā)生、發(fā)展中具有重要影響。本文就細(xì)胞因子信號(hào)抑制因子基因調(diào)控樹突狀細(xì)胞在銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、真菌感染等炎癥性疾病中的作用機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

細(xì)胞因子信號(hào)抑制因子； 樹突狀細(xì)胞； 調(diào)控； 炎癥性疾病

樹突狀細(xì)胞(DCs)是目前已知體內(nèi)功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞(APC)[1]，是連接固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的橋梁，處于免疫應(yīng)答的中心環(huán)節(jié)。細(xì)胞因子信號(hào)抑制因子(SOCS)家族，是Janus蛋白酪氨酸激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(Janus protein-tyrosine kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT)信號(hào)通路的重要負(fù)性調(diào)節(jié)因子之一，是機(jī)體免疫應(yīng)答的重要參與者和調(diào)控者；與機(jī)體免疫細(xì)胞的分化以及炎癥性疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

1 DCs與SOCS/STAT系統(tǒng)

DCs具有激活免疫應(yīng)答和誘導(dǎo)免疫耐受的雙重功能，其發(fā)揮誘導(dǎo)免疫耐受還是激活免疫應(yīng)答的功能與其所處的發(fā)育階段有著密切的關(guān)系[2]；未成熟DCs(imDCs)具有較強(qiáng)的抗原攝取、處理及加工能力，提呈抗原能力弱，傾向于誘導(dǎo)機(jī)體免疫耐受；成熟DCs(mDCs)喪失了抗原攝取、處理能力，抗原提呈能力增強(qiáng)，傾向于激活免疫應(yīng)答。作為專職的APC，DCs處于免疫應(yīng)答的中心環(huán)節(jié)，在機(jī)體炎癥性疾病中發(fā)揮著重要作用。

SOCS家族，是一類由細(xì)胞產(chǎn)生并反饋性阻斷細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程的負(fù)性調(diào)控因子。SOCS家族由SOCS1-SOCS7及CIS(cytokine-inducible SH2-containing protein)8個(gè)成員組成，它們共同擁有一個(gè)中央SH2域和高度保守的羧基端SOCS盒。其中SOCS1是該家族中最早發(fā)現(xiàn)的SOCS成員，基因定位于16p12-p13.1；人類SOCS1基因可以編碼211個(gè)氨基酸，其在體內(nèi)的表達(dá)可被多種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、內(nèi)源性免疫刺激物等所誘導(dǎo)，同時(shí)又可對(duì)體內(nèi)增強(qiáng)的細(xì)胞因子效應(yīng)起到阻斷作用，是一類對(duì)JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)節(jié)的重要蛋白家族。

JAK/STAT信號(hào)通路是一條最為重要的細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，幾乎參與了所有細(xì)胞因子信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。JAK/STAT信號(hào)通路被證實(shí)在細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、調(diào)亡以及免疫應(yīng)答等生理活動(dòng)中起到重要的作用。細(xì)胞因子與其受體結(jié)合后可導(dǎo)致受體的二聚化或寡聚化，使得與受體偶聯(lián)的JAK激酶相互聚集，并通過(guò)交互自身磷酸化作用而激活，進(jìn)而導(dǎo)致STAT二聚化而活化，然后STAT二聚體轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)，誘導(dǎo)一系列細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄，翻譯出一定功能的蛋白質(zhì)。在STAT活化的同時(shí)，和DNA綁定在一起的SOCS基因表達(dá)產(chǎn)生SOCS蛋白，后者與JAKs進(jìn)行結(jié)合，并抑制JAKs蛋白激酶的激活，減少STAT 與其受體結(jié)合，亦可通過(guò)STATs競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合其酪氨酸磷酸化結(jié)合位點(diǎn)，達(dá)到抑制胞外信號(hào)傳遞，或通過(guò)蛋白酶水解JAKs和STATs來(lái)達(dá)到負(fù)反饋調(diào)節(jié)的作用[3,4]。JAK/STAT信號(hào)通路發(fā)揮信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能和SOCS負(fù)反饋抑制環(huán)路是同時(shí)啟動(dòng)的，這樣才能確保該通路的動(dòng)態(tài)平衡。

SOCS無(wú)論在調(diào)控DCs成熟，還是細(xì)胞因子的分泌以及Th1/Th2細(xì)胞的平衡都發(fā)揮著重要作用[5]。SOCS1是DCs內(nèi)一種重要的抗原提呈衰減子(APA)，負(fù)反饋調(diào)節(jié)DCs的抗原提呈作用，可阻斷DCs細(xì)胞內(nèi)JAK/STAT信號(hào)通路，阻斷細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，終止其生物學(xué)效應(yīng)。Yuan、Demirovic等利用siRNA下調(diào)DCs中SOCS1的表達(dá)，結(jié)果CD80、CD83、CD86、HLA-DR等細(xì)胞表面分子明顯上調(diào)，促進(jìn)了DCs的成熟，mDCs刺激T細(xì)胞增殖，增加了IL-6、IL-12、IFN-γ及TNF-α的分泌，進(jìn)而增強(qiáng)CTL的殺傷作用，產(chǎn)生高效、特異的免疫反應(yīng)[6,7]；SOCS是DCs控制T細(xì)胞分化的重要信號(hào)，可通過(guò)對(duì)IFN-γ、IL-12 和IL-4 等細(xì)胞因子的抑制作用調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞的平衡；SOCS1能夠抑制STAT6的活化，從而負(fù)調(diào)節(jié)IL-4誘導(dǎo)的Th2細(xì)胞擴(kuò)增；而SOCS3則能夠阻止IL-12依賴的STAT4活化，促進(jìn)Th2細(xì)胞分化；研究發(fā)現(xiàn)T 細(xì)胞分化為Th1時(shí)，SOCS1的表達(dá)可比分化為Th2時(shí)高出2倍，分化為Th2細(xì)胞時(shí)，SOCS3的表達(dá)量可比分化為Th1細(xì)胞高出23倍。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)IL-6可通過(guò)上調(diào)SOCS1的水平來(lái)抑制IFN-γ的信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而影響Th1細(xì)胞的增殖分化。Subramanya 等研究發(fā)現(xiàn)SOCS1基因沉默的DCs還能夠加強(qiáng)LPS引起的免疫反應(yīng)和混合淋巴反應(yīng)，增強(qiáng)修復(fù)T細(xì)胞的功能[8]。總之，SOCS可通過(guò)DCs調(diào)控免疫細(xì)胞的成熟、分化，以及負(fù)反饋?zhàn)饔糜谘仔悦庖咝盘?hào)通路等機(jī)制，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)的程度，維持免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定[9]。

2 SOCS基因表達(dá)調(diào)控DCs在炎癥性疾病中的作用機(jī)制

2.1 銀屑病 目前的研究多認(rèn)為，銀屑病患者的免疫系統(tǒng)發(fā)生了Th1/Th2平衡的紊亂，表現(xiàn)為典型的Th1優(yōu)勢(shì)應(yīng)答[10]。DCs對(duì)于調(diào)控細(xì)胞的分化起著重要的作用。mDCs釋放多種細(xì)胞因子通過(guò)激活JAK/STAT信號(hào)通路促進(jìn)自我及其他細(xì)胞分化、增殖；如IL-12與受體結(jié)合后可誘導(dǎo)STAT4磷酸化，活化的STAT4誘導(dǎo)靶基因的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)Th1細(xì)胞增殖[11]。IFN-γ是重要的角質(zhì)形成細(xì)胞活化劑，與角質(zhì)形成細(xì)胞表面相應(yīng)受體結(jié)合后，可以激活JAK1和JAK2進(jìn)而使STAT1活化，誘導(dǎo)表皮基底層以上部分角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)K17[12]。IL-6可與相應(yīng)受體結(jié)合后激活STAT3，誘導(dǎo)和促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的過(guò)度增生，并增加T細(xì)胞在表皮內(nèi)的聚集，促進(jìn)銀屑病皮損的形成。SOCS家族則可以通過(guò)負(fù)調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子介導(dǎo)的JAK/STAT信號(hào)通路而影響銀屑病的發(fā)生、發(fā)展。SOCS1、SOCS3是IFN-γ信號(hào)活動(dòng)的負(fù)性反饋調(diào)節(jié)因子，它們?cè)诮琴|(zhì)形成細(xì)胞等很多細(xì)胞中可被 IFN-γ或其它細(xì)胞因子誘導(dǎo)生成，能夠在拮抗JAK/STAT信號(hào)途徑中起作用。SOCS1、SOCS3也可抑制STAT4介導(dǎo)的IL-12 信號(hào)傳導(dǎo)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也表明SOCS1基因敲除后的小鼠對(duì)白介素、干擾素等炎癥因子的反應(yīng)性增強(qiáng)，并可誘導(dǎo)銀屑病的發(fā)生。SOCS3還可以通過(guò)抑制IL-2、IL-6引起的炎癥反應(yīng)而影響T細(xì)胞分化。此外，Th17細(xì)胞是一種新發(fā)現(xiàn)的與IL-23相關(guān)的、能夠分泌lL-17的T細(xì)胞亞群；它可以參與炎癥反應(yīng)而誘導(dǎo)銀屑病的發(fā)生。研究表明STAT3/SOCS3軸對(duì)Th17細(xì)胞具有明顯的調(diào)控作用[13，14]，因此STAT /SOCS系統(tǒng)對(duì)Th1/Th17細(xì)胞的平衡及銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和分化有明顯的影響。

2.2 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 淋巴細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子平衡失調(diào)是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)發(fā)病的重要機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)DCs在RA關(guān)節(jié)滑液及滑膜中明顯增多，并且與正常外周血DCs相比，滑液DCs特異性刺激自身外周血T細(xì)胞的能力增強(qiáng)。由于DCs數(shù)量增多及功能的異常，促使在RA患者體內(nèi)形成以Th1/Th17細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)的免疫應(yīng)答，二者可分泌IFN-γ等多種細(xì)胞因子引起滑膜的炎癥及增生；另外Th22細(xì)胞通過(guò)分泌IL-22等細(xì)胞因子也在RA發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[15]；B細(xì)胞除可以向T細(xì)胞提供共刺激信號(hào)外；還能通過(guò)分泌 TNF-α 等多種細(xì)胞因子以及類風(fēng)濕因子等進(jìn)一步加重RA病情[16，17]。研究發(fā)現(xiàn)，在RA患者滑膜組織中JAK及STAT水平較健康人顯著增高，TNF-α、IFN-γ、IL-3等一系列失控的細(xì)胞因子通過(guò)不同的途徑激活該信號(hào)通路引起炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[18]，體外研究表明IL-6、TNF-α能夠激活JAK1及STAT3，使其磷酸化増強(qiáng)，使JAK-STAT通路持續(xù)激活，促進(jìn)細(xì)胞因子表達(dá)，從而引發(fā)持續(xù)的滑膜炎癥及關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)性損傷。大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)JAK2/STAT3信號(hào)通路的異常激活可導(dǎo)致生物關(guān)節(jié)出現(xiàn)炎性疾??；而人源抗IL-6受體抗體可通過(guò)抑制STAT3的活性而減輕關(guān)節(jié)炎癥反映[19]。SOCS蛋白家族在滑膜成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和DCs中廣泛表達(dá)；SOCS蛋白的缺乏將會(huì)明顯增加RA發(fā)生的幾率。實(shí)驗(yàn)研究表明SOCS1及IFN基因雙敲除的大鼠體內(nèi)可見滑膜骨髓細(xì)胞的浸潤(rùn)増強(qiáng)、T細(xì)胞及淋巴細(xì)胞増生增大，可誘導(dǎo)RA的發(fā)生。因此可通過(guò)增加內(nèi)源性SOCS1蛋白水平，阻礙細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，間接控制下游炎癥因子的表達(dá)，達(dá)到治療RA的目的。

2.3 系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE) 機(jī)體對(duì)自身抗原的免疫耐受遭到破壞或免疫系統(tǒng)過(guò)度提呈自身抗原，導(dǎo)致Th/Ts細(xì)胞比例失調(diào)；T、B細(xì)胞異常活化而產(chǎn)生大量自身抗體[20]，最終誘發(fā)SLE的發(fā)?。欢@種淋巴細(xì)胞比例的失調(diào)多繼發(fā)于DCs功能的缺陷[21]及SOCS表達(dá)的異常。SLE患者體內(nèi)DCs表面SOCS1表達(dá)減少，不足以應(yīng)對(duì)JAK-STAT及其他途徑的過(guò)度活化，使得與SLE發(fā)生有關(guān)的細(xì)胞因子大量分泌，如TNF、IFN及IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IL-17等在SLE患者中明顯高于正常對(duì)照，大量的細(xì)胞因子刺激B細(xì)胞增殖和自身抗體產(chǎn)生[22]，形成免疫復(fù)合物，沉積并引起組織損傷。有研究發(fā)現(xiàn)IFN可通過(guò)激活JAK-STAT進(jìn)一步誘導(dǎo)DCs分化、成熟[23]，而SOCS1和SOCS3則是此途徑的主要負(fù)性調(diào)節(jié)因子。因此，SOCS介導(dǎo)的細(xì)胞因子信號(hào)途徑異常與SLE發(fā)病有著密切聯(lián)系。

2.4 真菌感染 機(jī)體抵抗和清除真菌依賴于固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的調(diào)動(dòng)和相互協(xié)調(diào)[24]，DCs在對(duì)侵入機(jī)體真菌的識(shí)別、吞噬、清除及免疫應(yīng)答過(guò)程中發(fā)揮重要作用[25]。DCs表面可表達(dá)包括Toll 樣受體 (TLRs)和C-型凝集素受體(CLRs)等多種模式識(shí)別受體(PRRs)[26]；通過(guò)補(bǔ)體依賴性和非補(bǔ)體依賴性途徑識(shí)別病原真菌的病原相關(guān)分子模式(PAMP)活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，激活免疫細(xì)胞反應(yīng)以及誘導(dǎo)多種炎癥因子的釋放，促進(jìn)機(jī)體對(duì)病原真菌的免疫應(yīng)答[27，28]。宿主在真菌感染早期，DCs等受到病原體刺激后產(chǎn)生大量的包括IFN-γ、IL-2等在內(nèi)的Th1型細(xì)胞因子，通過(guò)與細(xì)胞表面的受體結(jié)合，激活JAK/STAT信號(hào)通路，引起相關(guān)蛋白的表達(dá)，激發(fā)宿主對(duì)病原體殺傷。隨著病程進(jìn)展，SOCS蛋白表達(dá)逐漸增加，通過(guò)抑制JAK/STAT信號(hào)通路的活化，減少TNF-α、IL-6等促炎因子的表達(dá)，從而削弱Th1型應(yīng)答對(duì)宿主的炎癥損傷，使Th1/Th2細(xì)胞反應(yīng)達(dá)到相對(duì)平衡。近年來(lái)越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，病原微生物可以利用宿主細(xì)胞表達(dá)SOCS1蛋白下調(diào)免疫應(yīng)答，從而逃避免疫攻擊；而動(dòng)物研究結(jié)果也顯示，下調(diào)DCs內(nèi)的SOCS1基因的表達(dá)，能夠促進(jìn)DCs的成熟而增強(qiáng)其免疫原性，這在抗真菌感染治療中具有重要意義。

3 結(jié)語(yǔ)

DCs是機(jī)體內(nèi)最重要的APC；JAK/STAT信號(hào)通路則在細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、調(diào)亡以及免疫應(yīng)答等生理病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用；SOCS是JAK/STAT通路中具有代表性的負(fù)反饋調(diào)節(jié)因子，在DCs的分化、成熟、細(xì)胞因子的分泌及疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著不可替代的作用。因此深入探索SOCS基因調(diào)控DCs在炎癥性疾病中的作用機(jī)制，對(duì)于闡明炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制、研發(fā)新藥物及基因治療方法，具有重要意義。

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(收稿：2016-05-20)

Update of the mechanism of dendritic cells regulated by SOCS in inflammatory diseases

LITianhang1,SHIDongmei1,2.

1.DepartmentofDermatology,JiningNO.1People'sHospital,Jining272001,Shandong,China; 2.DepartmentofMycology,InstituteofDermatology,ChineseAcademyofMedicalSciences&PekingUnionMedicalCollege, 210042,Nanjing,China

Correspondingauthor:SHIDongmei,E-mail:shidongmei28@163.com

Cytokine signaling suppressive gene plays an important role in the development of inflammatory diseases, through regulating the balance of the immune response, and differentiation and maturation of the dendritic cells. This article reviews the recent researches on the mechanism of dendritic cells regulated by SOCS in psoriasis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus and fungal infection.

suppressor of cytokine signaling; dendritic cells; regulate; inflammatory disease

國(guó)家自然科學(xué)基金(編號(hào)：81401653) 濟(jì)寧市中醫(yī)藥科技項(xiàng)目(編號(hào)：zk2013)

1濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院皮膚科,山東濟(jì)寧,272001 2中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所,江蘇南京,210042

史冬梅，E-mail: shidongmei28@163.com