黃笛，李賓，翁鴻，曾憲濤

· 循證理論與實踐 ·

臨床研究中的受試者懷孕、保險購買、方案違背及監(jiān)查員的誠信問題

黃笛1，李賓2，翁鴻1，曾憲濤1

在開展臨床研究時，有些問題是未曾想到的、有些問題是想到了但屬于計劃之外的，因此，從方案設(shè)計伊始就要盡可能全面的考慮研究過程中可能發(fā)生的問題，從而做好預(yù)防以保證研究的質(zhì)量及結(jié)果的真實可靠。本文介紹了開展臨床研究時發(fā)生的臨床研究過程中的受試者懷孕問題、保險購買問題、方案違背問題和監(jiān)查員的誠信問題，以及如何去分析并處理這些問題。

臨床研究；臨床試驗；受試者懷孕；保險購買；方案違背

臨床研究是一個程序多、分工細、涉及面廣的工作，因此需要在設(shè)計之初就應(yīng)該盡可能的考慮到方方面面的問題。誠信是開展臨床研究的基礎(chǔ)，如果沒有誠信作為基礎(chǔ)，臨床研究是無法進行的[1]；此外，對整個臨床研究開展過程中發(fā)生任何事情的記錄也都需要誠信，包括日期和姓名的簽署等，這是保證臨床研究真實性和可靠性的關(guān)鍵。因此，在研究方案設(shè)計伊始考慮的越周到將會在研究過程中及研究結(jié)束后遇到的問題越少。本文在前期文章[2-8]的基礎(chǔ)上，介紹臨床研究設(shè)計時易忽略但研究過程中易出現(xiàn)的問題，包括臨床研究中出現(xiàn)的懷孕、保險購買、方案違背及臨床監(jiān)查員的誠信問題及其處理原則與辦法。

1 臨床研究中出現(xiàn)的懷孕

懷孕是臨床研究過程中的意外事件。一般臨床研究均會在其方案的入選排除標準里規(guī)定受試者同意采取有效的避孕措施，甚至要求受試者及其配偶有雙重的避孕措施；在知情同意書里亦會充分強調(diào)對預(yù)防懷孕的重要性。如果受試者是男性，同樣要求有有效的措施，來預(yù)防受試者配偶的懷孕。只有同意采取有效措施進行避孕的受試者才能入組。然而，在臨床研究過程中仍然可以發(fā)生受試者懷孕的事件。對受試者懷孕，應(yīng)當如何處理呢？

首先需要明確的是受試者懷孕不是不良事件，而是一個意外的事件。人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）[9]或美國食品和藥物管理局（FDA）的法規(guī)并沒有規(guī)定懷孕事件的報告程序，但各個臨床研究類公司的標準化操作流程（SOP）常會規(guī)定在研究者發(fā)現(xiàn)患者懷孕以后，24 h內(nèi)必須報告給合同研究組織（CRO）或者申辦者（如果申辦者沒有用CRO做監(jiān)察）。該受試者立刻退出臨床研究，同時要隨訪其到胎兒出生以后。此外，若出現(xiàn)了流產(chǎn)、胎兒畸形或先天性疾病，那么就是嚴重不良事件了，需要按照嚴重不良事件的報告程序進行報告；但若是采取人工流產(chǎn)的方法來終止妊娠，就不是嚴重不良事件。

需要強調(diào)的是，一般情況下臨床研究方案不會規(guī)定對于受試者的意外懷孕要中止妊娠，除非某些特殊疾病需要中止妊娠以保護受試者的健康。對懷孕的處理往往遵循教育、預(yù)防、記錄、報告、隨訪這幾個步驟，現(xiàn)在國內(nèi)的臨床研究中對懷孕事件的處理也能遵循以上步驟。對于懷孕的報告常有兩個表格，第一份表格記錄發(fā)現(xiàn)受試者懷孕時的情況，第二份表格記錄胎兒出生時的情況，也就是懷孕結(jié)束時的情況。

2 臨床研究的保險問題

隨著我國對臨床研究的重視程度及臨床研究專業(yè)化程度的不斷提高，臨床研究的保險也越來越受到關(guān)注[10]。由于臨床研究是一門不斷發(fā)展中的學科，各國的國情不一樣，故本文從臨床研究的申辦方是否應(yīng)該購買保險和申辦方是否“必須”購買臨床研究保險這兩個方面來談。

我們認為臨床研究應(yīng)該購買保險。第一，這是我國藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）的要求。根據(jù)2003版的《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》局令第3號[11]第四十三條：“申辦者應(yīng)對參加臨床試驗的受試者提供保險，對于發(fā)生與試驗相關(guān)的損害或死亡的受試者承擔治療的費用及相應(yīng)的經(jīng)濟補償”。所以GCP明確提出申辦方應(yīng)當購買臨床研究保險。第二，這是臨床研究本身的要求。根據(jù)局令第3號[11]第十二條的要求“受試者因參加臨床試驗而受到損害甚至發(fā)生死亡時，給予的治療和/或保險措施”。從申辦方層面講，申辦方購買保險可降低新藥臨床研究中的風險，減少因為支付額外的醫(yī)療費用和有關(guān)賠償造成的損失。在保障受試者的權(quán)益同時增強了受試者信心，利于受試者招募和在臨床研究過程中依從性，保證了數(shù)據(jù)的質(zhì)量。從CRO層面來講，臨床研究保險也能夠保護CRO的利益，讓CRO便于尋找臨床試驗合作基地和研究者、減輕或免于不良事件的經(jīng)濟賠償連帶責任。此外，對于新藥的臨床研究，特別是一類新藥，有可能出現(xiàn)未預(yù)期的嚴重不良反應(yīng)，這些嚴重不良反應(yīng)對造成的損失可能會超出申辦方的賠償能力。這種情況下，只有購買了相應(yīng)保險，才能真正做到保障受試者的利益。如果申辦方?jīng)]有購買保險又無力賠付，那么受試者就難以得到相應(yīng)的補償，受試者的權(quán)益就會受到損害。這種情況是應(yīng)當要避免的。

那么，申辦方是否“必須”購買臨床研究保險呢？若申辦方不購買臨床研究保險是否可行呢？有人認為這是不行的，申辦方必須購買臨床研究的保險，否則違反了我國的2003版的《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》局令第3號[11]第四十三條。亦有人認為我國GCP上講的其實不是這個意思，因為GCP里面說的是“應(yīng)該”購買保險，而非“必須”購買保險，故若申辦方?jīng)]有購買保險并不違反GCP規(guī)定。再者我國的2003版的《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》局令第3號[11]第十二條“給予的治療和/或保險措施”多了一個“或”字，說明也不是必須的；再者藥物臨床研究保險的被保險人是申辦方，而非患者本人。如果患者在臨床研究過程中發(fā)生了與臨床研究過程（包括試驗藥物或與臨床研究相關(guān)的程序）相關(guān)的損害，申辦方即使未購買保險也必須為受試者提供相應(yīng)治療和賠償。所以即使申辦方未購買保險，但患者發(fā)生不良事件后申辦方能夠提供了相應(yīng)的治療和經(jīng)濟補償，是不違反GCP要求的。

總之，目前并非每個國家都強制申辦方購買臨床研究保險。我國既往提倡但沒有強制申辦方購買臨床研究保險（沒有這個險種），但我們認為購買臨床研究保險還是有必要的，無論是從保障申辦方還是受試者權(quán)益方面考慮。

3 方案違背的問題

方案違背（Protocol Violation，PV）亦稱為方案偏離（Protocol Deviation，PD）。方案違背問題伴隨著臨床研究的始終，即使是非常有經(jīng)驗的監(jiān)查員或項目經(jīng)理，在對一些方案違背的處理上也顯得沒有把握。這是臨床研究的復(fù)雜性決定的：一方面，在方案設(shè)計的時候，任何精心的設(shè)計也難免有所疏漏；另一方面，在方案的執(zhí)行上也常有不盡人意的時候。研究者忙于臨床工作，而受試者也沒有遵守GCP的義務(wù)，所以方案違背的發(fā)生是不可避免的[12]。有的方案違背，是由于研究者在操作上的疏忽造成的，這占方案違背的大多數(shù)；有的方案違背是研究者明知故犯的，這種方案違背可能是因為研究者不尊重方案，一意孤行所致，也可能是只有在違背方案的情況下，才能夠更好的保護受試者的權(quán)益，或者讓受試者免于即將發(fā)生的風險。雖然后一種方案違背往往是被認可的，研究者沒有責任方面的問題，但數(shù)據(jù)質(zhì)量仍然會受到影響。

若在臨床研究實施的過程中發(fā)現(xiàn)有方案違背的情況，需要對方案違背的嚴重程度進行判斷。一般情況下，臨床研究方案中都沒有對方案違背進行具體的規(guī)定。CRO公司的SOP會對方案違背進行規(guī)定，但由于每個CRO公司的SOP不一樣，故對于方案違背沒有一個統(tǒng)一的標準。影響受試者安全性或?qū)χ饕u價指標有影響的是嚴重的方案違背，其他的方案違背為輕度方案違背。但這個標準并不是統(tǒng)一的標準。實際上怎么分類并不是最重要的，重要的是怎么處理。在臨床研究實施過程中，與方案違背關(guān)系最大的部門是倫理委員會。對于監(jiān)查和稽查來講，方案違背的報告是關(guān)鍵環(huán)節(jié)。對于方案違背目前有兩個方面的處理：一方面方案違背需要向倫理委員會報告，另一方面是方案違背的內(nèi)部處理，主要是在數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計分析和總結(jié)報告方面的處理。

哪些方案違背需要報告給倫理委員會呢？不同的倫理委員會掌握的標準不一樣，但作為監(jiān)查員需要掌握的基本原則是能報就報。有的倫理委員會接受所有有關(guān)方案違背的報告，但有的倫理委員會認為過多報告會增加不必要的工作量，且易忽略關(guān)鍵的信息，所以規(guī)定了方案違背的報告標準。同時，在數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計分析和總結(jié)報告中也要對方案違背進行處理，這需要根據(jù)臨床專家、醫(yī)學監(jiān)查員和統(tǒng)計專家的綜合判斷來確定。

4 臨床監(jiān)查員的誠信問題

臨床監(jiān)查員（Clinical Research Associate，CRA）的誠信是保證臨床研究質(zhì)量的關(guān)鍵。CRA是做第一線的工作，需要親自到醫(yī)院做監(jiān)查；而項目經(jīng)理工作在第二線，在沒有特殊要求的情況下項目經(jīng)理是沒有時間和預(yù)算到醫(yī)院去檢查工作的。項目經(jīng)理質(zhì)控臨床研究的唯一手段就是查看CRA的監(jiān)查報告。如果監(jiān)查報告中的內(nèi)容不真實，項目經(jīng)理就無法實際控制項目質(zhì)量，其后果同臨床研究數(shù)據(jù)不真實的后果是一樣的，會對臨床研究項目產(chǎn)生致命打擊。其次，CRA的誠實也是控制臨床研究的預(yù)算的關(guān)鍵。因為CRA的活動完全是在項目經(jīng)理的視線之外。如果CRA去了一個城市，完全沒有做監(jiān)查，或一天的工作拖成幾天來做，往往不易立刻被發(fā)現(xiàn)。而CRA的住宿、飯費等也給了CRA自由發(fā)揮的空間。再者，更為重要的是CRA的誠實與否影響到研究者。只有CRA有誠實的習慣，研究者才能有誠實的習慣。一旦研究者發(fā)現(xiàn)CRA作假，那么研究者在看低這個CRA的同時也可能會放松對自己的要求。

因此，CRA在臨床研究領(lǐng)域的誠實主要體現(xiàn)在監(jiān)查報告上，一份誠實的監(jiān)查報告是對CRA最基本的要求。為確保CRA的誠信問題，設(shè)計一份好的監(jiān)查報告是必須的。監(jiān)查報告不但是一個對監(jiān)查工作進行匯報的文件，同時也是一個指導(dǎo)CRA現(xiàn)場工作的重要工具。一份設(shè)計良好的監(jiān)查報告就是一份CRA的工作指南，監(jiān)查報告中詳細規(guī)定了每次監(jiān)查該做的工作，幫助CRA能將每一次監(jiān)查都做得滴水不漏。即使是非常有經(jīng)驗的CRA，在做監(jiān)查的時候，也會將上次監(jiān)查的監(jiān)查報告打印出來一份，或帶上一份空白的監(jiān)查報告或電子版，每完成一項監(jiān)查工作，就在監(jiān)查報告上標記一下。監(jiān)查工作的特點是千頭萬緒，工作的難點不是不會，而是是遺漏。監(jiān)查報告一定要如實報告這些遺漏的地方，如果有的事情忘記做，就不能標記為已做。否則就是誠實問題，就是不可原諒的錯誤。再者，保證誠信還需要寄希望于CRA本身。只有CRA養(yǎng)成了誠實的品格，不管基礎(chǔ)何如、專業(yè)背景何如，經(jīng)過規(guī)范的訓(xùn)練都可以最終成為一個優(yōu)秀的CRA。

5 結(jié)語

臨床研究是一門基于誠信的學科，沒有誠信就沒有臨床研究。不管是多么嚴格的監(jiān)查或稽查，都只能檢查臨床研究產(chǎn)生的文件，而不能直接檢查臨床研究的過程，因為過程是無法復(fù)制的。監(jiān)查或稽查是通過發(fā)現(xiàn)文件上的問題推導(dǎo)出過程中的問題。如果有人故意在文件上作假，那么不管多么專業(yè)的監(jiān)查或稽查，都沒有把握發(fā)現(xiàn)這樣的作假。所以，在食藥監(jiān)總局的稽查中一旦發(fā)現(xiàn)了有意作假，就可能會完全否定整個研究。

誠信問題涉及到臨床研究的各個方面。首先，申辦方需要有誠信。申辦方只有在對自己的產(chǎn)品有信心的前提下才可以發(fā)起臨床研究。再者，研究者應(yīng)該有誠信，所有的記錄必須真實可靠。實際上研究者的誠信是最容易做到的，因為通常情況下研究者同研究產(chǎn)品沒有利益關(guān)系，研究者出現(xiàn)的作假問題往往與不良的工作習慣有關(guān)。第三，CRA也必須有誠信，CRA的誠信是保證臨床研究質(zhì)量的關(guān)鍵。

本文上述臨床研究過程中受試者懷孕問題、保險購買問題、方案違背問題及CRA的誠信問題及其處理辦法上無不與誠信相關(guān)。只有在誠信的基礎(chǔ)上，才能夠保證出現(xiàn)上述任何問題時及時的發(fā)現(xiàn)、正確的處理及報告。

[1] 趙衛(wèi)忠,朱明霞,高覺. 對臨床科學研究存在的問題的思考[J]. 醫(yī)學與哲學(臨床決策論壇版),2006,27(7)：43-4,49.

[2] 魏萬林. 傳播臨床研究方法 提升臨床研究質(zhì)量[J]. 中國循證心血管醫(yī)學雜志,2017,9(1)：1.

[3] 鄔蘭,田國祥,王行環(huán),等. 臨床試驗的注冊及注冊平臺比較分析[J].中國循證心血管醫(yī)學雜志,2017,9(2)：129-34.

[4] 翁鴻,任學群,王行環(huán),等. 臨床研究的選題原則及選題[J]. 中國循證心血管醫(yī)學雜志,2017,9(3)：257-60.

[5] 翁鴻,尹慶鋒,王朝陽,等. 臨床研究方案設(shè)計要點之對照藥物的選擇[J]. 中國循證心血管醫(yī)學雜志,2017,9(4)：385-7.

[6] 曾憲濤,朱婷婷,孟詳喻,等. 臨床研究設(shè)計方案要點之藥品上市后再評價研究不良事件的管理[J]. 中國循證心血管醫(yī)學雜志, 2017,9(5)：520-2.

[7] 桂裕亮,陳尊,田國祥,等. 臨床研究設(shè)計方案要點之臨床試驗方案設(shè)計的幾點思考[J]. 中國循證心血管醫(yī)學雜志,2017,9(6)： 641-3.

[8] 翁鴻,朱風雷,田國祥,等. 臨床研究方案設(shè)計要點之構(gòu)建研究問題. 中國循證心血管醫(yī)學雜志,2017,9(7)：769-71.

[9] 王艷. 人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(ICH)簡介[J]. 安徽醫(yī)藥, 2009,13(7)：862.

[10] 王超群. 臨床試驗保險的現(xiàn)狀與對策[D]. 暨南大學,2014.

[11] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(局令第3號)[EB/OL]. Available from： http：//www.sda.gov.cn/WS01/ CL0053/24473.html.

[12] 樊嘯,楊曉光,宋茂民,等. 違背方案倫理審查的分析與建議. 醫(yī)學與哲學(A),2017,38(6)：22-4.

本文編輯：孫竹

The pregnancy in subjects, purchase of insurance, protocol deviation, and integrity of clinical research associate during clinical research

Huang Di*, Li Bin, Weng Hong, Zeng Xiantao.
*Center for Evidence-Based and Translational Medicine, Zhongnan Hospital of Wuhan University; Center for Evidence-Based and Translational Medicine, Wuhan University; Department of Evidence-Based Medicine and Clinical Epidemiology, The Second Clinical College, Wuhan University, Wuhan 430071, China.
Corresponding author: Zeng Xiantao, E-mail: zengxiantao1128@163.com

During the execution of a clinical research, may occur unexpected events or issues beyond the consideration of protocol. Therefore, in order to assure the quality of study and validity of results, every possibility should be accounted for and preventive procedures planned at the beginning of study design. Potential issues in study execution, such as pregnancy in subjects, purchase of insurance, protocol deviation and integrity of clinical research associate were discussed in this paper, as well as ways to analyze and respond to them.

Clinical research; Clinical trial; Pregnancy in subjects; Purchase of insurance; Protocol deviation

R4

A

1674-4055(2017)08-0897-03

國家重點研發(fā)計劃專項基金(2016YFC0106300)

1430071 武漢,武漢大學中南醫(yī)院循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學中心 武漢大學循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學中心 武漢大學第二臨床學院循證醫(yī)學與臨床流行病學教研室;2100700 北京,希米科(北京)醫(yī)藥科技有限公司

共同第一作者：李賓

曾憲濤,E-mail：zengxiantao1128@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.08.01