肖 軍 譚斯怡 云小琴 易 剛

四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川成都 610072

鹽酸美金剛與卡巴拉汀聯(lián)合治療對比卡巴拉汀單藥對阿爾茨海默病患者日常生活能力的影響

肖 軍 譚斯怡 云小琴 易 剛

四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川成都 610072

目的觀察鹽酸美金剛與卡巴拉汀聯(lián)合對比卡巴拉汀單藥治療24周后對輕、中度阿爾茨海默病患者的日常生活能力的影響。方法輕、中度AD患者共160例，選擇符合納入標準122例隨機分為卡巴拉汀治療組，美金剛聯(lián)合卡巴拉汀治療組。于治療前、治療12、24周末比較兩組簡易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）、日常生活能力量表（ADL）、AD評估量表認知分量表（ADAS-cog）、AD的相關癥狀量表（ROSA）、照料者負擔量表（ZBI）評分；同時記錄兩組患者治療時或治療后出現(xiàn)的副作用和不良反應。結(jié)果（1）兩組患者治療24周后，MMSE、ROSA、ADAS-cog、ADL、ZBI評分與入組時基線相比，差異均有顯著意義（P＜0.05）。（2）治療24周后，卡巴拉汀組MMSE、ROSA評分均低于兩藥聯(lián)合治療組，ADL、ADAS-cog、ZBI評分均高于聯(lián)合治療組。聯(lián)合治療組各評分改善的差值均較卡巴拉汀組明顯，差異有顯著意義（P＜0.05）（除PADL差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結(jié)論美金剛聯(lián)合卡巴拉汀與卡巴拉汀單用對輕、中度AD治療均具有一定的臨床療效，兩藥聯(lián)合治療對輕、中度AD患者日常生活能力的改善可能優(yōu)于單用卡巴拉汀，并且在24周的治療期間，聯(lián)合治療組不良反應并無明顯增加。不同神經(jīng)心理學量表對阿爾茨海默病的診斷及臨床療效具有一定的輔助意義。

阿爾茨海默??；美金剛；卡巴拉汀；日常生活能力

阿爾茨海默?。ˋD）是一種漸進性神經(jīng)功能退行性變性病[1]?；疾÷孰S年齡的增加而升高，流行病學調(diào)查，60歲以上老年人患病率約占10%，全世界范圍內(nèi)，癡呆患病人數(shù)高達2400萬，預計到2040年每20年這個數(shù)字將翻1翻[2]。由于病因及病理機制不明目前還沒有能逆轉(zhuǎn)或阻止其病情進展的理想藥物和統(tǒng)一的治療方案，但針對病因的早期支持、對癥等綜合性治療可以延緩患者認知功能衰退和改善患者日常生活能力[3]。目前經(jīng)FDA批準用于AD的臨床治療藥物主要有膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑[4]。本研究主要通過單用卡巴拉汀、美金剛與卡巴拉汀聯(lián)合應用觀察輕、中度AD患者的日常生活能力。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年1月～2015年12月我院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院新發(fā)輕、中度AD患者共160例，其中符合納入標準122例，按隨機數(shù)字表法分為卡巴拉汀治療組58例和美金剛聯(lián)合卡巴拉汀治療組64例，經(jīng)倫理委員會通過?？ò屠≈委熃M男32例，女26例，平均年齡（69.3±7.8）歲，平均受教育年限（9.64±1.54）年，平均病程（2.20±0.63）年；美金剛聯(lián)合卡巴拉汀治療組男36例，女28例，平均年齡（71.9±7.3）歲，平均受教育年限（9.00±2.10）年，平均病程（2.46±0.97）年。兩組患者性別構(gòu)成、平均年齡、受教育年限、病程，入組時MMSE評分、ADL、ADAS-cog、ROSA及ZBI評分，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入選及排除標準

（1）年齡在50歲以上，性別不限；（2）均符合美國《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》第4版（DSM-IV）和符合美國神經(jīng)病學、語言障礙和卒中老年性癡呆和相關疾病學會（NINCDS-ADRDA）“很可能 AD”診斷標準；（3）符合阿爾茨海默病的認知功能障礙診斷標準。病史特點：主要以早期出現(xiàn)情景記憶障礙為主，且病程超過6個月。簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE） 得分位于10～26分之間。漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）得分＜24分，缺血指數(shù)量表（Hachinski Ischemic Scale，HIS）缺血指數(shù)＜4分[5]。頭顱CT或MRI掃描檢查支持AD診斷標準并排除其他疾??；（4）患者有可靠并充分了解患者病情的看護者，并能陪同患者完成研究所需要要求的各研究訪視；（5）征得患者及其監(jiān)護人同意參加本研究，并在知情同意書上簽字。

排除標準：（1）入組前3個月內(nèi)曾經(jīng)接受過膽堿酯酶抑制劑和或美金剛的治療；（2）診斷為非AD的其他癡呆亞型（如額顳葉癡呆FTD、血管性癡呆VD、路易體癡呆DLB）或神經(jīng)退行性疾?。唬?）伴有意識障礙，嚴重器質(zhì)性疾病（腦血栓、腦出血、肝腎功能損害、冠心病、糖尿病等），嚴重聽力、視力及言語障礙；（4）患者及家屬不能提供可靠的病史；（5）對卡巴拉汀及鹽酸美金剛片過敏者；（6）不同意或不能按研究方案的要求完成研究測試者。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 卡巴拉汀治療組：重酒石酸卡巴拉汀膠囊（艾斯能，諾華北京制藥，X20000170，3mg/粒）起始劑量為1.5mg，一天2次。若治療過程中出現(xiàn)如食欲減退、惡心、嘔吐或腹痛、體重下降等不良反應，進入維持劑量；若患者耐受性好，沒有不適，則此后每2周每日總劑量增加3mg，至最大劑量12mg/d后進入劑量維持期，分早晚兩次服用。美金剛聯(lián)合卡巴拉汀治療組：按照上述卡巴拉汀治療方法，另外自基線入組開始同時接受美金剛治療，美金剛（易倍申，丹麥靈北制藥，J20130003，10mg/片）第1周5mg，1天1次，睡前口服；第2周改為5mg，1天2次；第3周改為早晨5mg、晚上10mg；第4周改為10mg口服，一天2次，并維持服用至24周；滴定期：基線之第3周；劑量維持期：第4周至第24周。若出現(xiàn)不良反應不能耐受，可減至原來劑量，如不能耐受3mg/d，或出現(xiàn)嚴重不良反應則退出研究。

1.3.2 隨訪觀察及安全性指標 研究評估在基線（訪視1）、12周（訪視2）和24周（訪視3）時進行。用藥后，每四周隨訪一次患者的藥物服用情況，包括三大常規(guī)（血、大小便），肝、腎功能、心電圖檢查；有無不良事件發(fā)生；觀察記錄治療過程中藥物的安全性和患者的依從性。

1.3.3 評定方法 分別在基線、用藥后第12周和第24周使用（MMSE[6]、ADL[7]、ADAS-cog[8]、ROSA[9]、ZBI[10]）對兩組患者進行相關評分。作為研究的評估者需不知情患者的治療情況（評估者盲），并禁止通過患者或者其照料者獲得患者的病歷資料。評估者需為進行充分培訓的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生來完成研究評估。

1.4 統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)采用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以（）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后比較

兩組患者治療后，與治療前相比MMSE、ROSA得分提高，ADL、ADAS-cog、ZBI得分降低。兩組在治療24周后，MMSE、ROSA、ADL、ADAS-cog及ZBI評分與治療前的基線資料相比，差異均有統(tǒng)計學意義（卡巴拉汀治療組t/P值分別為8.66/0.000，37.91/0.000，5.80/0.000，13.70/0.000，10.59/0.000；美金剛聯(lián)合卡巴拉汀治療組t/P值分別為12.94/0.000，47.33/0.000，9.12/0.000，8.12/0.000，8.62/0.000）；兩組ADL單項中IADL評分與治療前的基線資料相比，差異有顯著意義（t/P值分別為10.88/0.000，11.23/0.000），卡巴拉汀治療組PADL評分與治療前的基線資料相比，差異無統(tǒng)計學意義（t=1.70，P=0.107＞0.05），美金剛聯(lián)合卡巴拉汀治療組PADL評分與治療前的基線資料相比，差異有統(tǒng)計學意義（t=3.41，P=0.001＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后各量表評分比較（分）

表1 兩組治療前后各量表評分比較（分）

注：與基線比較，*P＜0.05，與卡巴拉汀組比較，#P＜0.05

組別 時間 n MMSE ADL IADL PADL ADAS-cog ROSA ZBI卡巴拉汀組 基線 58 16.48±3.10 40.57±11.08 15.31±4.93 25.26±6.89 30.09±8.40 82.79±3.76 30.29±13.03 12周 48 18.23±3.33* 38.40±9.17* 12.83±4.29* 25.56±5.83 27.58±7.64* 98.73±3.76*# 26.27±12.01*24周 45 19.47±3.51* 34.00±5.86* 10.16±4.08* 23.84±5.27 24.00±8.21* 103.31±2.58* 24.07±11.01*聯(lián)合治療組 基線 64 17.30±3.24 40.78±8.38 16.42±4.20 24.36±5.19 28.50±8.51 81.92±3.05 29.55±11.41 12周 56 19.39±3.34* 35.05±8.06* 11.64±3.64*# 23.23±7.27 24.91±7.52* 107.50±3.57*# 24.21±10.89*24周 53 21.77±2.97*# 29.87±6.63*# 8.68±2.74*# 21.38±5.89* 19.02±5.21*# 110.66±2.86*# 18.81±5.90*#

表2 兩組治療24周后MMSE、ADL、ADAS-cog、ROSA、ZBI改善情況比較（，分）

表2 兩組治療24周后MMSE、ADL、ADAS-cog、ROSA、ZBI改善情況比較（，分）

注：與卡巴拉汀組進行比較，*P＜0.05

組別 MMSE2-0 ADL2-0 IADL2-0 PADL2-0 ADAS-cog2-0 ROSA2-0 ZBI2-0卡巴拉汀組 3.02±2.34 7.02±8.12 5.31±3.27 1.71±6.99 6.18±3.02 20.69±3.66 6.40±4.05聯(lián)合治療組 4.70±2.64* 10.49±8.37* 7.64±4.95* 2.66±5.68 9.02±8.08* 28.94±4.45* 11.30±9.54*

2.2 治療后兩組間的比較

24周治療后，兩藥聯(lián)合治療組MMSE、ROSA評分均高于卡巴拉汀組，ADL、ADAS-cog、ZBI評分評分均低于卡巴拉汀治療組（見表1）。聯(lián)合治療組治療前后各量表評分（MMSE、ADL、IADL、ADAS-cog、ROSA及ZBI ）的差值均較卡巴拉汀組改善明顯，差異有顯著意義（t/P值分別為3.30/0.001，2.07/0.041，2.69/0.008，2.37/0.021，3.40/0.001）（除PADL差異無統(tǒng)計學意義，t=0.74，P=0.460＞0.05）。見表2。

2.3 不良反應及臨床安全性評價

通過實驗觀察，治療初期，卡巴拉汀治療組有2例出現(xiàn)惡心、嘔吐、胃部不適等嚴重胃腸道反應，故停藥，退出研究，其中有3例患者胃腸道反應較輕，連續(xù)用藥后不適癥狀逐漸得到緩解，不良反應逐漸消失，繼續(xù)留組進行試驗。美金剛聯(lián)合卡巴拉汀治療組出現(xiàn)嚴重胃腸道反應的2例患者，未堅持服藥，故停藥，退出研究；在用藥早期有 2例患者表現(xiàn)興奮、失眠、易激惹，1 例表現(xiàn)頭暈、頭痛，繼續(xù)用藥后得到緩解，有3 例出現(xiàn)胃腸道副反應（惡心、嘔吐、食欲下降等），減小用藥量后癥狀緩解，繼續(xù)留組試驗。在劑量增加過程中出現(xiàn)了上述不良反應，用藥相關的其他不良反應未見。其中98例完成試驗方案，所入組患者生命體征平穩(wěn)，治療前后各項檢查包括三大常規(guī)（血、大小便）及生化檢測均無明顯變化。

3 討論

阿爾茨海默病是一種多病因神經(jīng)變性疾病，發(fā)病機制包含很多假說，包括早期的膽堿能神經(jīng)元假說、興奮性氨基酸的毒性假說、Tau蛋白假說和Aβ毒性假說等基礎上，其他研究相對較少的假說也越來越受到關注，如：胰島素假說、氧化不平衡假說和基因突變假說等[11]。其中比較經(jīng)典的學說有中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)學說和興奮性氨基酸的毒性假說。

如果僅靠單一用藥治療不可避免存在一些缺陷，把不同環(huán)節(jié)、不同機制作為治療目標，理論上聯(lián)合用藥較單獨用藥治療AD能使患者獲益更多。NMDA受體拮抗劑美金剛，具有低親和力、非競爭性、電壓依賴性的特點[12]，可降低谷氨酸引起的NMDA受體過度興奮，避免興奮性毒性產(chǎn)生，同時當突觸中谷氨酸低于正常水平時起激動劑作用，還可以增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的含量，防止細胞凋亡，具有神經(jīng)保護作用[13]，早期使用可改善AD癥狀，延緩其發(fā)展，因此可用于輕、中度AD治療[7]。膽堿酯酶抑制劑卡巴拉汀對乙酰膽堿酯酶有“假性不可逆性”抑制作用，還對丁酰膽堿脂酶（BuChE）具有抑制作用，屬雙重膽堿酯酶抑制劑，主要通過與膽堿競爭結(jié)合膽堿酯酶，促進膽堿能神經(jīng)的傳導，改善大腦內(nèi)膽堿功能狀態(tài)，改善不同嚴重程度的AD癥狀，延緩其發(fā)展[14]。膽堿酯酶抑制劑和美金剛兩種類型藥物作用機制的不同，其療效在改善認知功能及日常生活能力都有著較好的效果，支持兩者在治療中聯(lián)合應用[15]。

本研究通過卡巴拉汀單用及與美金剛聯(lián)用治療結(jié)果顯示，兩組均能有效改善MMSE、ROSA、ADL、ADAS-cog及ZBI評分。兩組在治療24周后，MMSE、ROSA、ADL、ADAS-cog及ZBI評分與治療前的基線資料相比，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。與單用卡巴拉汀相比，治療24周后，聯(lián)合用藥治療后各量表評分與治療前的基線資料相比，MMSE、ROSA評分增加值較卡巴拉汀組明顯，且差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；ADL、ADAS-cog及ZBI評分較卡巴拉汀組減少明顯，且差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），聯(lián)合治療組治療前后各量表評分的差值較單用卡巴拉汀組改善明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。說明美金剛與卡巴拉汀聯(lián)合治療及單用卡巴拉汀均能有效減緩AD衰退進程，通過24周治療后，美金剛聯(lián)合卡巴拉汀治療改善AD患者的認知能力及日常生活能力（MMSE、ROSA、ADL、ADAS-cog及ZBI）優(yōu)于單用卡巴拉汀。從安全性評價來看，鹽酸美金剛的主要不良反應為用藥早期出現(xiàn)失眠、易激惹、興奮[16]，部分患者可出現(xiàn)頭痛、頭暈，可以忍受，通過繼續(xù)服藥上述不良反應可以緩解?？ò屠∽畛Ｒ姷牟涣挤磻瑦盒?、嘔吐、食欲不振、腹瀉等胃腸道反應，發(fā)生率約為10%～20%[12]，通過對癥處理或適當劑量減少后均可得到緩解或自行緩解[17]。在本次研究中，聯(lián)合用藥治療組對比卡巴拉汀治療組其不良反應并無明顯增加。

神經(jīng)心理測驗和評定量表為AD的診斷提供量化指標，對可量化評估 AD 的治療效果和病情進展也有一定輔助意義。MMSE通常用于癡呆篩查診斷和輔助診斷，最常用的癡呆篩查量表[6]。但MMSE的評分易受到被檢查者文化水平的影響[18]。ADL用來評定患者日常生活能力，PADL和IADL兩類共20項組成，分數(shù)越低說明生活能力越好[7]。該評估對教育文化水平的要求不高，然而，若患者具有腦卒中、軀體活動情況等多方面的疾病容易受到影響[8]。ADAS-cog用于評定AD患者的癥狀、認知改善和藥物療效的研究，得分越高表示認知功能損害越重[19]。極輕度和極重度的患者不適合運用ADAS-cog來評定其療效，因其缺乏在執(zhí)行功能障礙方面的項目，而且受文化程度制約[19]。ZBI是評估照料者負擔的有效工具，共22 個條目由角色負擔（role strain） 和個人負擔（personal strain）2個維度組成[10]，得分越高表示負擔越重[10]，患者的日常生活能力的下降必然導致照料者負擔的加重，在測驗過程中為提高量表的測量效度應該回避患者。ROSA近年來一種新型的他評多維度認知量表逐漸被用于AD的治療[20]，主要用于藥物效果觀察、認知能力的評價、隨訪、日常生活能力和照料者負擔評價，多個文獻已證實了該量表的信度和效度[21]。ROSA涉及多個AD相關領域包括：認知、日?；顒樱ˋDL）、行為、溝通/社會交流、生活質(zhì)量（QoL）和看護者負擔，主要根據(jù)患者在測評前一周的能力進行評分，總分160分，分數(shù)越高說明患者的能力/生活質(zhì)量越高、行為改變的頻率和嚴重程度越低和看護者負擔越小[22]，并適用于AD嚴重程度的各個階段，涵蓋能夠?qū)膊∵M展進行臨床評估的所有AD癥狀，能夠監(jiān)測疾病進展，對療效敏感。

本研究顯示，美金剛聯(lián)合卡巴拉汀與卡巴拉汀單用對輕、中度AD治療均具有一定的臨床療效，經(jīng)過一段時間的規(guī)律治療，AD患者的認知功能、記憶功能、語言功能、社會生活能力、日常生活能力均可得到改善，照料者負擔減輕。24周治療后，在療效和日常生活能力方面，卡巴拉汀聯(lián)合美金剛治療阿爾茨海默病效果均優(yōu)于單用卡巴拉汀患者。支持兩者聯(lián)合用藥。本研究需要更多的研究者進行更大規(guī)模的多中心、隨機、對照、雙盲試驗，并有足夠長的隨訪期限才能得到更加科學的依據(jù)。

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Effects of memantine combined with rivastigmine versus rivastigmine on activities of daily living in alzheimer's disease

XIAO Jun TAN Siyi YUN Xiaoqin YI Gang

Department of Neurology, Sichuan Acdemy of Medical Sciences, Sichuan Provincial People's Hospital,Chengdu 610072,China

ObjectiveTo evaluate the efficacy of memantine combined with rivastigmine initiated simultaneous versus rivastigmine mono therapy on ADL(20 item version in China) in the mild-to-moderate stage of Alzheimer's disease.Methods122 patients who met the standards were randomly divided into rivastigmine group and memantine plus rivastigmine combination group. At baseline and after 12 and 24 weeks treatment，the patients were assessed by mini-mental state examination(MMSE),activity of daily living scale(ADL),Alzheimer's disease assessment scale -cognitive subscales (ADAS-cog),the Relevant Outcome Scale for Alzheimer's Disease(ROSA),Zarit caregiver burden scale(ZBI) and the scores of MMSE,ADL,ADAS-cog,ROSA and ZBI were compared respectively.Results(1)The scores of MMSE,ADL,ADAS-cog,ROSA and ZBI after 24 weeks treatment were significant difference compared with the baseline(P＜0.05).(2)The scores of MMSE and ROSA after 24 weeks treatment were lower in rivastigmine group than in the combination group,the scores of ADL, ADAS - cog and ZBI were higher than in the combination group,the improved scores of each scales were significantly better in the combination group than in rivastigmine group (P＜ 0.05),but the score of PADL had no difference(P＞ 0.05)，and there was no statistical significance.ConclusionRivastigmine and memantine combined with rivastigmine may be improve the clinical effects in the treatment of mild-to-moderate AD. Memantine combined with rivastigmine to treat patients with mild-to-moderate AD may be improve daily life ability better than rivastigmine group. During theperiod of treatment, combined treatment group’s adverse reactions do not increase.Different neuropsychological scales have an auxiliary significance to the diagnosis and the clinical effects of Alzheimer’s disease.

Alzheimer’s disease;Memantine;Rivastigmine;Activities of Daily Living

R749.16

A

2095-0616（2016）19-23-05

2016-06-29）