張夢雨 徐雁 沈建中 楊蔭昌 彭斌 崔麗英

.臨床病理(例)討論.

發(fā)作性肢體無力10年

張夢雨 徐雁 沈建中 楊蔭昌 彭斌 崔麗英

Andersen?Tawil綜合征(非MeSH詞); 麻痹,家族周期性; 病例報告

病歷摘要

患者 女性,19歲,因發(fā)作性肢體無力10年,于2017年1月16日入院.患者10年前劇烈運動后出現(xiàn)雙下肢無力,可平路行走,不能跑步、蹲起,上肢肌力尚可,無行走不穩(wěn),無肢體麻木,無晨輕暮重,無月經(jīng)失調(diào)、痤瘡、多毛等癥狀.當(dāng)?shù)蒯t(yī)院實驗室檢查血清鉀于正常值下限、肌酸激酶(CK)水平升高(具體結(jié)果不詳),癥狀持續(xù)1周后自行緩解.此后相似癥狀發(fā)作1次.7年前再次出現(xiàn)運動后肢體無力,無法站立和行走,上臂抬舉困難.當(dāng)?shù)蒯t(yī)院體格檢查:無痤瘡、多毛、肝掌、蜘蛛痣等體征;雙下肢肌力3+級、雙上肢5級,雙下肢肌張力減低、雙上肢正常,四肢感覺正常,腱反射對稱引出,病理征陰性;實驗室檢查:血清鉀于正常值范圍、肌酸激酶221 U/L(24～170 U/L);臨床診斷為"周期性麻痹",予補鉀和營養(yǎng)神經(jīng)治療,無明顯療效,癥狀持續(xù)10 d后自行緩解.此后上述癥狀反復(fù)發(fā)作,常于月經(jīng)來潮前10 d劇烈運動后出現(xiàn),持續(xù)約10 d至月經(jīng)來潮前自行緩解,發(fā)作頻率1次/2個月～2次/月,發(fā)作期間反復(fù)復(fù)查血清鉀均于正常值范圍,臨床懷疑"正常血鉀型周期性麻痹",相關(guān)基因檢測正常,予乙酰唑胺、氯化鉀治療無明顯療效.為求進(jìn)一步診斷與治療,遂至我院就診.患者自發(fā)病以來,精神、睡眠、飲食可,大小便正常,體重?zé)o明顯改變.

既往史、個人史及家族史 既往史無特殊.未婚、未育;月經(jīng)初潮11歲,月經(jīng)周期28～30 d,經(jīng)期5～6 d,末次月經(jīng)2016年12月26日,月經(jīng)量正常.其母妊娠前曾有反復(fù)發(fā)作性肢體無力,補鉀后癥狀緩解,產(chǎn)后未再發(fā)作;其表姐有室性心律失常病史.

體格檢查 體溫37.4℃,心率102次/min、心律齊,呼吸20次/min,血壓117/81 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa);發(fā)育正常,手腳偏小,頸蹼,第5足趾側(cè)彎,未見痤瘡、多毛、肝掌、蜘蛛痣等體征;心、肺、腹部未見明顯異常;神志清楚,語言流利,高級智能粗測無明顯異常,腦神經(jīng)檢查未見異常;四肢肌力5級、肌張力正常,共濟運動和感覺檢查正常,四肢腱反射對稱活躍,病理征未引出.

輔助檢查 實驗室檢查:血尿便常規(guī)、肝腎功能試驗和凝血功能試驗均于正常水平;血清糖化血紅蛋白(HbA1c)于正常水平,空腹胰島素 17.90 μIU/ml(5.20～17.20 μIU/ml);甲狀腺功能試驗和甲狀旁腺素均于正常值范圍;血清鎂于正常值范圍;24 h尿兒茶酚胺和24 h尿鉀于正常值范圍;腎上腺相關(guān)激素血清皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和立位醛固酮均于正常值范圍,1 mg過夜地塞米松抑制試驗可被抑制,血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)275.03 ng/L(25.30～145.30 ng/L),腎素活性正常;性激素β?人絨毛膜促性腺激素(β?hCG)于正常值范圍,血清睪酮2.67 nmol/L(0.35～2.60 nmol/L),硫酸脫氫表雄酮 9.19 μmol/L(1.38～8.71 μmol/L);血清心肌酶譜于正常值范圍.心電圖和超聲心動圖正常.肌電圖和神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NCV)正常;運動誘發(fā)試驗右側(cè)尺神經(jīng)復(fù)合肌肉動作電位(CMAP)波幅下降47.90%～50.90%,考慮為周期性麻痹.血清鉀相關(guān)周期性麻痹基因檢測未見異常.

診斷與治療經(jīng)過 入院后囑患者爬2層樓梯后出現(xiàn)四肢無力發(fā)作,發(fā)作時可見心悸癥狀.體格檢查:左下肢肌力4級、右下肢5-級、雙上肢5級,肌張力均正常,四肢腱反射減弱,病理反射未引出.實驗室檢查:血清鉀、血清鎂和血糖均于正常值范圍.心電圖顯示竇性心律,可見頻繁發(fā)作的室性期前收縮(二聯(lián)律),據(jù)心率校正的QT間期(QTc)為399～438 ms(<450 ms),可見u波(圖1).結(jié)合特殊外貌和發(fā)作時心電圖異常,行Andersen?Tawil綜合征相關(guān)基因檢測,結(jié)果顯示,存在KCNJ2基因雜合突變c.199C>T(p.Arg67Trp),明確診斷為Andersen?Tawil綜合征,遂轉(zhuǎn)至心內(nèi)科進(jìn)一步治療.

病例討論

神經(jīng)科主治醫(yī)師患者青少年女性,兒童期發(fā)病,反復(fù)發(fā)作性肢體無力,僅運動系統(tǒng)受累,無感覺系統(tǒng)異常,發(fā)作頻率逐漸增加(1次/2個月增至2次/月),發(fā)作時間延長,早期發(fā)作1周后可自行緩解,進(jìn)展為2周至1個月后方自行緩解;主要誘發(fā)因素為劇烈運動,此外,月經(jīng)周期也與發(fā)作密切相關(guān),通常為月經(jīng)前10 d發(fā)作,持續(xù)約10 d于月經(jīng)前期好轉(zhuǎn),不排除與性激素有關(guān);發(fā)作時有心悸癥狀;發(fā)作期間多次復(fù)查血清鉀均于正常值范圍;其母曾于妊娠前有多次發(fā)作性肢體無力病史,其表姐曾有多次室性心律失常病史;臨床考慮"周期性麻痹".發(fā)作間期神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常;發(fā)作期左下肢肌力4級、右下肢5-級、雙上肢5級,肌張力均正常,四肢腱反射減弱,病理反射未引出;此外,患者外貌有先天性疾病表現(xiàn),如手腳偏小、頸蹼、第5足趾側(cè)彎等.定位診斷:發(fā)作期僅表現(xiàn)為肢體無力,無肢體麻木,病理征陰性,血清肌酸激酶水平升高,考慮病變定位于肌肉.定性診斷:基因檢測顯示,KCNJ2基因雜合突變 c.199C>T(p.Arg67Trp),Andersen?Tawil綜合征診斷明確.該例患者自發(fā)病至明確診斷經(jīng)歷相對漫長的過程:根據(jù)發(fā)作性四肢弛緩性癱瘓,血清鉀正?；蚱?首先考慮周期性麻痹,曾行血清鉀相關(guān)周期性麻痹基因檢測,呈陰性,鑒別診斷應(yīng)該考慮如短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)[1?2]、癲等發(fā)作性疾病;入院后根據(jù)特殊外貌,考慮先天性遺傳性疾病,兒科會診提示Noonan綜合征可能,但該病與周期性麻痹無明確相關(guān)性;一次發(fā)作后發(fā)現(xiàn)明顯心律失常,心電圖顯示頻繁室性期前收縮(二聯(lián)律),并可見u波;最終結(jié)合周期性麻痹、室性心律失常、特殊外貌,查閱文獻(xiàn)后考慮Andersen?Tawil綜合征可能性大,并經(jīng)基因檢測明確診斷.

心內(nèi)科主治醫(yī)師患者青少年女性,兒童期發(fā)病,臨床主要表現(xiàn)為周期性麻痹、心臟受累和發(fā)育異常,反復(fù)行心電圖檢查可見頻繁發(fā)作的室性期前收縮(二聯(lián)律)和u波,未見QTc間期明顯延長,結(jié)合其表姐室性心律失常、QTc間期延長等表現(xiàn),以及基因檢測KCNJ2基因突變,明確診斷為Andersen?Tawil綜合征.轉(zhuǎn)入心內(nèi)科后行運動平板試驗,室性心律起搏位置不一,射頻消融術(shù)難以消除室性期前收縮;24小時動態(tài)心電圖顯示,心室率增快通常出現(xiàn)于清晨,考慮與交感神經(jīng)興奮有關(guān),建議予美托洛爾12.50 mg/次、2次/d口服.患者病程中無暈厥或室性心動過速發(fā)作,無植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)植入指征.Anderson?Tawil綜合征預(yù)后相對較好,惡性心律失常如室性心動過速、心室顫動等發(fā)生率較其他先天性長QT間期綜合征低,囑患者及其家屬如有暈厥發(fā)作,應(yīng)及時就診.出院后繼續(xù)予比索洛爾控制室性心律失常.

討 論

Andersen?Tawil綜合征(ATS)是一種遺傳性疾病,典型臨床表現(xiàn)為"三聯(lián)征",即周期性麻痹、室性心律失常或長QT間期、特殊外貌,近60%患者可見完整的"三聯(lián)征"、超過80%患者具備"三聯(lián)征"中2項.通常于10～20歲發(fā)病,發(fā)作性無力癥狀可自發(fā)出現(xiàn),也可發(fā)生于劇烈運動后休息過程中,隨著發(fā)作次數(shù)的增加,多數(shù)遺留一定程度的近端肌無力[3].室性心律失常主要包括多源性室性期前收縮、多形性室性心動過速、雙向性室性心動過速,以及異常心電圖如顯著u波和QT間期延長等[4];臨床可以無癥狀,亦可僅表現(xiàn)為心悸,較少發(fā)生暈厥、心臟驟停和猝死等嚴(yán)重事件.來自法國的一項納入36例Andersen?Tawil綜合征患者的回顧性研究顯示,為期9.50年間有4例患者發(fā)生暈厥,1例發(fā)生心臟驟停,但無一例死亡[5].有文獻(xiàn)報道,部分Andersen?Tawil綜合征患者可以出現(xiàn)擴張型心肌病[6].特殊外貌包括寬額頭、眼裂狹小、眼距增寬、寬鼻梁、球狀鼻、低位耳、小下頜、薄上唇、三角形臉等面容異常,乳牙不褪、少齒、牙列擁擠等牙齒畸形,以及手腳小、第5手指和(或)足趾側(cè)彎、第2和3足趾并指等骨骼畸形[7].此外,還可以表現(xiàn)出輕度認(rèn)知損害(MCI),包括學(xué)習(xí)能力、執(zhí)行功能和抽象能力障礙[8].

Andersen?Tawil綜合征患者發(fā)作期血清鉀水平可以升高、正?；蚪档?但以降低為主[9];發(fā)作間期常規(guī)電生理學(xué)檢查如神經(jīng)傳導(dǎo)速度通常正常,而進(jìn)一步檢查如運動誘發(fā)試驗則可見運動后復(fù)合肌肉動作電位波幅下降超過40%[10];心電圖和24小時動態(tài)心電圖異常.該例患者臨床表現(xiàn)以正常血鉀型周期性麻痹(NormPP)為主,偶見低血鉀型周期性麻痹(HypoPP);發(fā)作期心電圖顯示頻繁發(fā)作的室性期前收縮,以二聯(lián)律顯著(圖1a),偶見可疑u波(圖1b),未見QT間期延長;明確的頸蹼、手腳偏小和第5足趾側(cè)彎,提示遺傳性疾病;發(fā)作間期肌電圖和神經(jīng)傳導(dǎo)速度均未見異常,運動誘發(fā)試驗顯示運動后右側(cè)尺神經(jīng)復(fù)合肌肉動作電位波幅降低47.90%～50.90%.

Andersen?Tawil綜合征的臨床診斷須具備2項及以上典型臨床癥狀,或者僅具備1項典型臨床癥狀但親屬具備2項及以上典型臨床癥狀[3].該例患者具備完整的"三聯(lián)征",達(dá)到臨床診斷標(biāo)準(zhǔn).

Andersen?Tawil綜合征的明確診斷依靠基因檢測,呈常染色體顯性遺傳,近60%臨床診斷的患者存在KCNJ2基因突變.KCNJ2基因是編碼內(nèi)向整流鉀通道Kir2.1蛋白的基因,其突變可以導(dǎo)致鉀離子通道結(jié)構(gòu)和功能損害,或鉀離子通道不能正常插入細(xì)胞膜,導(dǎo)致骨骼肌和心肌細(xì)胞鉀離子轉(zhuǎn)運異常,最終導(dǎo)致周期性麻痹和心律失常.這種KCNJ2基因突變致 Andersen?Tawil綜合征稱 1 型 Andersen?Tawil綜合征[11].另有約40%臨床診斷的患者無KCNJ2基因突變,目前病因尚不明確,稱2 型 Andersen?Tawil綜合征[12].Kokunai等[13]報告1例臨床診斷為Andersen?Tawil綜合征的患者,基因檢測發(fā)現(xiàn)KCNJ5基因突變.因此,發(fā)現(xiàn)更多Andersen?Tawil綜合征相關(guān)基因是未來研究方向之一.有50%Andersen?Tawil綜合征患者的突變基因來自父母,50%則系基因突變直接導(dǎo)致.Andelfinger等[14]在一KCNJ2基因突變致Andersen?Tawil綜合征家系中發(fā)現(xiàn),男性患者僅出現(xiàn)周期性麻痹,女性患者僅表現(xiàn)為心臟病變,但二者均存在特殊外貌.該例患者基因檢測顯示,存在KCNJ2基因雜合突變c.199C>T(p.Arg67Trp),明確診斷為1型Andersen?Tawil綜合征.與上述文獻(xiàn)不同之處在于,該例患者為女性,同時表現(xiàn)出周期性麻痹、室性心律失常和特殊外貌的典型"三聯(lián)征".目前,患者父母也完成相關(guān)基因檢查,其父基因型正常,其母攜帶該雜合突變.根據(jù)患者母親曾出現(xiàn)周期性麻痹表現(xiàn),以及家族中患者表姐曾出現(xiàn)室性心律失常病史,考慮患者母親家族很可能為Andersen?Tawil綜合征家系.

Andersen?Tawil綜合征治療較為復(fù)雜.對于周期性麻痹發(fā)作期患者,若血清鉀低于正常值范圍,應(yīng)予以補鉀治療至血清鉀水平正常;若血清鉀為正常值下限,應(yīng)將其調(diào)整至正常值上限;若血清鉀高于正常值范圍,可適當(dāng)補糖以增加鉀離子向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運.發(fā)作間期以減少發(fā)作頻率和降低嚴(yán)重程度為治療目標(biāo),主要治療藥物為碳酸酐酶抑制劑和緩釋鉀劑[15].心臟方面,快速心律失常致暈厥患者可植入心臟除顫器[16];嚴(yán)重頻繁室性心律失?；颊?可經(jīng)驗性應(yīng)用氟卡尼以延緩左心室功能下降[17].值得注意的是,Andersen?Tawil綜合征患者應(yīng)慎用抗心律失常藥,特別是Ⅰ類抗心律失常藥,有可能增加神經(jīng)系統(tǒng)無力癥狀;亦應(yīng)避免應(yīng)用延長QT間期的藥物;噻嗪類和非保鉀類利尿藥由于可以造成人為低血鉀,也應(yīng)避免使用.即使患者沒有心臟癥狀,也應(yīng)每年行心電圖和24小時動態(tài)心電圖.該例患者以正常血鉀型周期性麻痹為主要表現(xiàn),應(yīng)適當(dāng)補鉀以維持血清鉀于正常值上限.此外,室性心律失常有暈厥、心臟驟停和猝死風(fēng)險,應(yīng)在心內(nèi)科隨診,予抗心律失常藥.若患者有妊娠要求,建議行產(chǎn)前診斷,以降低子代遺傳的風(fēng)險.

綜上所述,本文患者以周期性麻痹為主要臨床表現(xiàn),在此前的10年病程中和此次住院前期均以低血鉀型或正常血鉀型周期性麻痹為主要診斷方向,但基因檢測呈陰性;特殊外貌提示遺傳性疾病;最后在周期性麻痹發(fā)作時,心電圖監(jiān)測到明顯的室性心律失常;最終經(jīng)基因檢測明確診斷為Andersen?Tawil綜合征.因此,對于周期性麻痹患者,應(yīng)關(guān)注有無特殊外貌、發(fā)作期是否有心律失常以及其他家族成員有無類似發(fā)作和心律失常病史,以減少Andersen?Tawil綜合征的漏診.

[1]Ji F,Xu XL.A case of carotid stenotic ischemic stroke with bilateral alternating transient ischemic attacks.Zhongguo Xian Dai Shen Jing Ji Bing Za Zhi,2013,13:821?823[.吉鳳,徐小林.以雙側(cè)交替短暫性腦缺血發(fā)作為首發(fā)表現(xiàn)的動脈狹窄性缺血性卒中一例.中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2013,13:821?823.]

[2]Tan Y,Lu Q,Gao J,Xu ZQ,Cui LY.Episodic numbness and weakness of limbs combined with shaking for three months.Zhongguo Xian Dai Shen Jing Ji Bing Za Zhi,2013,13:463?467.[譚穎,盧強,高晶,許志勤,崔麗英.發(fā)作性肢體麻木乏力伴抖動3個月.中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2013,13:463?467.]

[3]TawilR,Ptacek LJ,PavlakisSG,DeVivoDC,Penn AS,OzdemirC,GriggsRC.Andersen'ssyndrome:potassium?sensitive periodic paralysis,ventricular ectopy,and dysmorphic features.Ann Neurol,1994,35:326?330.

[4]Kukla P, Biernacka EK, Baranchuk A, Jastrzebski M,Jagodzinska M.Electrocardiogram in Andersen?Tawil syndrome,new electrocardiographic criteria for diagnosis oftype?1 Andersen?Tawil syndrome.Curr Cardiol Rev,2014,10:222?228.

[5]Delannoy E,Sacher F,Maury P,Mabo P,Mansourati J,Magnin I,Camous JP,Tournant G,Rendu E,Kyndt F,Ha?ssaguerre M,Bézieau S,Guyomarch B,Le Marec H,Fressart V,Denjoy I,Probst V.Cardiac characteristics and long?term outcome in Andersen?Tawil syndrome patients related to KCNJ2 mutation.Europace,2013,15:1805?1811.

[6]Schoonderwoerd BA,Wiesfeld AC,Wilde AA,van den Heuvel F,Van Tintelen JP,van den Berg MP,Van Veldhuisen DJ,Van Gelder IC.A family with Andersen?Tawil syndrome and dilated cardiomyopathy.Heart Rhythm,2006,3:1346?1350.

[7]Yoon G,Quitania L,Kramer JH,Fu YH,Miller BL,Ptácek LJ.Andersen?Tawilsyndrome:definition ofa neurocognitive phenotype.Neurology,2006,66:1703?1710.

[8]Davies NP,Imbrici P,Fialho D,Herd C,Bilsland LG,Weber A,Mueller R,Hilton?Jones D,Ealing J,Boothman BR,Giunti P,Parsons LM,Thomas M,Manzur AY,Jurkat?Rott K,Lehmann?Horn F,Chinnery PF,Rose M,Kullmann DM,Hanna MG.Andersen?Tawil syndrome:new potassium channel mutations and possible phenotypic variation.Neurology,2005,65:1083?1089.

[9]Tristani?Firouzi M,Jensen JL,Donaldson MR,Sansone V,Meola G,Hahn A,Bendahhou S,Kwiecinski H,Fidzianska A,Plaster N,Fu YH,Ptacek LJ,Tawil R.Functional and clinical characterization ofKCNJ2 mutationsassociated with LQT7(Andersen syndrome).J Clin Invest,2002,110:381?388.

[10]Katz JS,Wolfe GI,Iannaccone S,Bryan WW,Barohn RJ.The exercise test in Andersen syndrome.Arch Neurol,1999,56:352?356.

[11]Pegan S,Arrabit C,Slesinger PA,Choe S.Andersen's syndrome mutation effects on the structure and assembly of the cytoplasmic domains of Kir2.1.Biochemistry,2006,45:8599?8606.

[12]Kim JB,Chung KW.Novel de novo mutation in the KCNJ2 gene in a patient with Andersen?Tawil syndrome.Pediatr Neurol,2009,41:464?466.

[13]Kokunai Y,Nakata T,Furuta M,Sakata S,Kimura H,Aiba T,Yoshinaga M,Osaki Y,Nakamori M,Itoh H,Sato T,Kubota T,Kadota K,Shindo K,Mochizuki H,ShimizuW,HorieM,Okamura Y,Ohno K,Takahashi MP.A Kir3.4 mutation causes Andersen?Tawil syndrome by an inhibitory effect on Kir2.1.Neurology,2014,82:1058?1064.

[14]Andelfinger G,Tapper AR,Welch RC,Vanoye CG,George AL Jr,Benson DW.KCNJ2 mutation results in Andersen syndrome with sex?specific cardiac and skeletal muscle phenotypes.Am J Hum Genet,2002,71:663?668.

[15]Airey KJ,Etheridge SP,TawilR,Tristani?Firouzi M.Resuscitated sudden cardiac death in Andersen?Tawil syndrome.Heart Rhythm,2009,6:1814?1817.

[16]Chun TU,Epstein MR,Dick M,Andelfinger G,Ballester L,Vanoye CG, George AL Jr,Benson DW. Polymorphic ventricular tachycardia and KCNJ2 mutations.Heart Rhythm,2004,1:235?241.

[17]Pellizzón OA,Kalaizich L,Ptácek LJ,Tristani ?Firouzi M,Gonzalez MD.Flecainide suppresses bidirectional ventricular tachycardia and reverses tachycardia?induced cardiomyopathy in Andersen?Tawilsyndrome.JCardiovasc Electrophysiol,2008,19:95?97.

Andersen?Tawil syndrome(not in MeSH); Paralyses,familial periodic; Case reports

Paroxysmal limb weakness for ten years

ZHANG Meng?yu1,XU Yan1,SHEN Jian?zhong2,YANG Yin?chang1,PENG Bin1,CUI Li?ying1,31Department of Neurology,2Department of Cardiology,Peking Union Medical College Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100730,China
3Neurosciences Center,Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing 100730,China

CUI Li?ying(Email:pumchcuily@sina.com)

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.07.012

100730中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科(張夢雨、徐雁、楊蔭昌、彭斌、崔麗英),心內(nèi)科(沈建中);100730北京,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)中心(崔麗英)

崔麗英(Email:pumchcuily@sina.com)

2017?06?05)