吳應(yīng)濤，譚華清，唐湘宇

· 綜述 ·

NF-κB心血管疾病中的雙重作用因子

吳應(yīng)濤1，譚華清2，唐湘宇2

NF-κB在多數(shù)情況下通過氧化應(yīng)激、細胞分化、細胞凋亡等方面影響心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展，然而，在不同的病理狀態(tài)下，NF-κB發(fā)揮著不盡相同甚至相反的作用，因此進一步地研究其活化、抑制相關(guān)的作用機制及調(diào)控因子將為其臨床應(yīng)用奠定有效的基礎(chǔ)，本文闡述NF-κB影響心血管疾病的相關(guān)因素及最新概況。

NF-κB體系主要涉及機體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細胞分化和凋亡等信息傳遞過程。其活化機制主要包括: 經(jīng)典途徑和替代途徑。許多炎癥因子（如TNF-a、IL-1B、LPS等）以及不同Toll 樣受體的病毒產(chǎn)物、細菌成分和酵母菌產(chǎn)物[1]通過經(jīng)典信號通路激活 NF-κB二聚體—p50/p65介導(dǎo)相關(guān)反應(yīng)，其中 TNF-α是研究最多的可以激活經(jīng)典NF-κB通路的配體。這些激活劑可以通過各自的受體激活細胞，導(dǎo)致不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活，最終激活抑制性κB激酶（IκB kinases，IKK）復(fù)合物的形成。而RelB/ p52、淋巴毒素、B細胞刺激因子、CD40片段主要通過非經(jīng)典激活途徑，包括誘導(dǎo)酶清除錨定蛋白重復(fù)序列p100/RelB二聚體，其中p50/p50二聚體可通過阻止NF-κB二聚體的轉(zhuǎn)錄活性區(qū)域介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合并抑制轉(zhuǎn)錄目的基因，轉(zhuǎn)錄抑制因子p50的失活將導(dǎo)致C-Rel/p50或者p50/p65的聚合及活性增加，促進TNF-a、IL-6、iNOS的表達，然而，在細胞靜息狀態(tài)下，胞質(zhì)中的 NF-κB 與其抑制性蛋白 IκB 結(jié)合，掩蓋了其核移位信號序列[2]。IκB家族中涉及 NF-κB活性調(diào)節(jié)的成員至少包括 7 種，分別是 IΚBα、IΚBβ、IΚBγ、IΚBε、P105、P100 和 BCL3[3]。在心肌細胞中，運用IkB-a特異性抑制NF-κB信號通路介導(dǎo)的Ca2+轉(zhuǎn)運和腎素-血管緊張素系統(tǒng)地抑制可以有效阻止糖尿病通過氧化應(yīng)激導(dǎo)致的心臟功能失調(diào)[4]。NF-κB下游目的基因（包括VCAM-1和ICAM-1）作為高膽固醇血癥患者發(fā)生動脈硬化病變的代償發(fā)生上調(diào)，除了血脂異常，細菌和病毒感染、血流動力學(xué)剪切應(yīng)力、血管緊張素II、糖基化終產(chǎn)物都可以激活 IκB 磷酸化激酶（I κB kinase，IKK）特異地磷酸化而發(fā)生活化。

1 血管內(nèi)皮細胞

內(nèi)皮細胞的激活涉及許多基因的誘導(dǎo)，如 VCAM-1、E-selectin、ICAM-1、組織因子、IL-1、IL-6、IL-8、G-CSF和C-myc等，這些基因啟動子區(qū)域包括 NF-κB/Rel家族轉(zhuǎn)錄因子的識別和激活部位[5]。有研究[6]發(fā)現(xiàn)NF-κB活性增強可以通過PARP-1、SP-1以及COX-2依賴性途徑介導(dǎo)2型糖尿病大鼠血管內(nèi)皮功能地?fù)p傷，而NF-κB抑制劑可以有效改善內(nèi)皮依賴性血管舒張功能。Ashley E Walker等[7]發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細胞NF-κB信號與非運動型健康人群氧化應(yīng)激所致EDD（內(nèi)皮依賴性舒張功能）損傷密切相關(guān)，然而，經(jīng)常參加有氧運動的人群無明顯相關(guān)性，得知在健康人群中通過有氧運動可以保護年齡相關(guān)性血管內(nèi)皮功能，其中NF-κB可能發(fā)揮關(guān)鍵的作用。研究發(fā)現(xiàn)熱休克蛋白70（HSP70）可抑制NF-κB的活化，減少iNOS轉(zhuǎn)錄生成而減輕TNF-α所致內(nèi)皮細胞凋亡。NF-κB可介導(dǎo)缺氧導(dǎo)致的內(nèi)皮細胞凋亡，通過減少BCL-2的表達發(fā)揮作用，而對BAX的表達卻沒有影響。AngⅡ作為RAS的主要活性肽，可以直接導(dǎo)致心肌重構(gòu)，其主要通過刺激內(nèi)皮細胞，誘導(dǎo)BMP-2表達增加而發(fā)揮生物學(xué)作用[8]。

2 動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展過程中，NF-κB可以調(diào)節(jié)一系列基因的表達，包括細胞因子、化學(xué)因子等的表達，是細胞因子、黏附分子和生長因子間重要的聯(lián)絡(luò)因子，介導(dǎo)硬化斑塊的形成、生長和斑塊破裂。Brand發(fā)現(xiàn)人類血管平滑肌細胞、巨噬細胞、內(nèi)皮細胞，在纖維比較厚的血管內(nèi)膜及中層和動脈粥樣硬化損傷的區(qū)域NF-κB發(fā)生活化。在動脈粥樣硬化中，NF-κB發(fā)生活化的方式有多種。UFP（超微顆粒，PM2.5的一種亞型）可通過增加NF-κB的活性誘導(dǎo)ALP（堿性磷酸酶）活性增強以及血管基質(zhì)鈣化。動脈屈曲可促進細胞增殖和NF-κB的激活，導(dǎo)致特定位點血管壁的重塑，從分子生物學(xué)機制闡明了屈曲的動脈發(fā)生粥樣硬化的發(fā)生機制[9]。血流紊亂可以通過c-JunN末端激酶-活化轉(zhuǎn)錄因子2通路誘導(dǎo)NF-κB的表達，進而調(diào)節(jié)血管間黏附分子-1 的表達，促進動脈的炎癥形成[10]。巨噬細胞通過 NF-κB 途徑增加MMP-9的表達破壞粥樣斑塊的穩(wěn)定性。NF-κB受多種因素的抑制。動脈粥樣硬化實驗?zāi)Ｐ椭校瑢Υ傺仔缘鞍?ICAM-1、VCAM-1、選擇素、MCP-1、TNFα、IL-1β及其受體采用藥物抑制或基因下調(diào)后，斑塊受損減少[11]。DHA可通過抑制IKK-β和IκBα的磷酸化，還可抑制NF-κB 和AP-1的核轉(zhuǎn)位，進而降低VCAM-1的表達，保護血管內(nèi)皮細胞[12]。A20基因產(chǎn)物通過絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶-1和TNF受體相關(guān)因子-6的相互作用抑制NF-κB的活性，下調(diào)下游產(chǎn)物的表達，減小動脈粥樣硬化損傷[13]。

然而，盡管NF-κB有不利的一面，但是在細胞存活中卻發(fā)揮著很重要的作用。Kanters發(fā)現(xiàn)在骨髓中IKKB的缺失將增加LDLR老鼠的動脈粥樣硬化，NF-κB在巨噬細胞中促生存作用可限制動脈粥樣硬化老鼠模型病變的發(fā)展。造血細胞中目的基因p50的缺失可導(dǎo)致LDLR老鼠動脈粥樣硬化病變的形成減少，但這些病變中炎癥活性更強，具有大量的T淋巴細胞和B淋巴細胞，病變老鼠中泡沫細胞有所減少，可能由于脂蛋白的內(nèi)吞和清道夫受體的表達減少，其中過表達的巨噬細胞清道夫受體IκBα降低了脂質(zhì)的攝取以及泡沫細胞的來源。IκBα基因剔除的骨髓細胞可以促進動脈粥樣硬化的形成，其機制可能是通過誘導(dǎo)白細胞在硬化斑塊中的聚集[14]。

3 缺血-再灌注損傷

在心肌缺血/再灌注過程中，其可激活NF-κB，從而誘導(dǎo)促炎癥蛋白（細胞間黏附分子和P-選擇素等）的產(chǎn)生，引起炎性因子激活，導(dǎo)致心肌細胞損傷。敲除心臟特異性的p65 NF-κB基因的老鼠，不管是全身性的缺血-再灌注損傷還是分支冠狀動脈阻塞所致的局部損傷都有所減少，其機理主要是降低細胞因子活性，減少細胞凋亡。p65片段的敲除還有利于肌漿網(wǎng)通過蛋白磷酸化增加Ca2+的重新攝取。因此，心肌細胞特異性p65 NF-κB的敲除有利于缺血-再灌注后心肌細胞的保護，機制是通過細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)[15]?；罨腘F-κB、TNF-α和氧化應(yīng)激可誘導(dǎo)大鼠心肌組織表達脂多糖特異性趨化因子，引導(dǎo)炎癥因子及炎性細胞向再灌注組織趨化[16]。IKK依賴的NF-κB途徑加重氧化應(yīng)激和IL-18的表達，通過免疫應(yīng)答，加重再灌注損傷。

對抗缺血再灌注損傷的內(nèi)源性心肌保護機制為：缺血預(yù)處理，NF-κB參與其中過程并發(fā)揮重要作用。心肌缺血預(yù)處理可激活NF-κB，增強心肌對缺血再灌注損傷的耐受性，這種早期激活的NF-κB可能與缺血預(yù)適應(yīng)誘發(fā)的內(nèi)源性心臟保護信號有關(guān)，如活化的NF-κB增加了iNOS、Bcl-2、COX的表達[17]。NF-κB能激活干細胞因子（SCF）的表達，刺激心臟干細胞（CSC）向缺血再灌注損傷部位趨化[18]。NF-κB的激活還可通過缺血預(yù)處理促進MSCs（間充質(zhì)干細胞）的存活以及心肌細胞梗死后血管生長因子的生成發(fā)揮作用[19]。在心肌缺血/再灌注大鼠模型中，缺血/再灌注后，丙酮酸乙酯可以減弱缺血/再灌注誘導(dǎo)的NF-κB和髓過氧化物酶活性，降低血循環(huán)中的炎性因子，還可以明顯改善心肌損傷區(qū)域的心功能和減少梗死面積[20]。有研究證明，心肌在短時間的缺血之后長時間再灌注，心肌凋亡現(xiàn)象降低，BCL-2、Ap1和NF-κB 的表達也隨之下降[21]。

4 睡眠呼吸暫停低通氣綜合征

以慢性間歇性缺氧（CIH）為特征的OSA（睡眠呼吸暫停低通氣綜合征）與高代謝性疾病高度相關(guān)，其中由CIH引起NF-κB地激活與動脈粥樣硬化病變的形成密切相關(guān)[22]，然而，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)NF-κB p50亞基的缺失會增加動脈粥樣硬化相關(guān)性CIH的發(fā)生[23]，其中NF-κB p50的乙?；突钚栽贖DAC（組蛋白去乙?；┮种苿┙閷?dǎo)的心臟保護中發(fā)揮了很關(guān)鍵的作用[24]。相關(guān)研究也證實P50缺失會增加ApoE-KO老鼠誘導(dǎo)的動脈粥樣硬化、B淋巴細胞免疫缺陷、LPS耐受、骨骼肌萎縮以及幽門螺桿菌型結(jié)腸炎。間歇性低氧還可激活P38 MAPK，通過siRNA去除P38作用后可以降低內(nèi)皮細胞間歇性低氧誘導(dǎo)的 NF-κB 的活性[25]。

5 心房顫動

心房顫動與氧化應(yīng)激密切相關(guān)，氧化還原系統(tǒng)的失衡將導(dǎo)致調(diào)節(jié)基因的變化，其中一種可能的轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控機制是相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子和NF-κB介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控[26]。最近，NF-κB已被證實可下調(diào)鈉通道，它還可以調(diào)節(jié)AF中氧化應(yīng)激狀態(tài)下其他離子通道、轉(zhuǎn)錄因子、反式作用蛋白因子。通過維拉帕米阻滯鈣通道，可改善心房顫動心肌細胞的線粒體損傷并降低 NF-κB調(diào)控基因的表達，從而降低炎癥反應(yīng)，此外，運用NF-κB阻滯劑也得到相似結(jié)果[27]。研究發(fā)現(xiàn)心房顫動心肌組織中 NF-κB活性增高，可引起線粒體功能障礙，通過L-型鈣通道的內(nèi)向Ca2+流引起氧化應(yīng)激，細胞內(nèi)增高的Ca2+、氧化應(yīng)激和ROS等激活NF-κB信號通路并增加細胞間黏附分子、細胞與血小板間黏附分子地表達，引起血小板和白細胞的聚集和黏附，最終導(dǎo)致血栓形成。

6 心力衰竭

心臟結(jié)構(gòu)的重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生和發(fā)展基礎(chǔ)，NF-κB是參與細胞生存的重要的轉(zhuǎn)錄因子，與心臟重構(gòu)關(guān)系密切。心肌梗死模型中，心肌細胞中非降解形式的IκBα過度表達減輕心臟細胞肥大，促進心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展，表明NF-κB通過參與代償性重構(gòu)起保護心臟的作用[28]。心力衰竭的心肌細胞中，持續(xù)的NF-κB p65的激活通過傳遞促炎性因子、促纖維化因子、促凋亡因子加速心室重構(gòu)的發(fā)生，p65介導(dǎo)的細胞凋亡部分源于NF-κB影響ER（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）從適應(yīng)到凋亡應(yīng)激反應(yīng)過程中信息的轉(zhuǎn)錄[29]。心力衰竭患者心肌中NF-κB被IKKβ等激活，NF-κB通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)及NF-κB相關(guān)的基因表達與心肌肥厚和心力衰竭進展關(guān)系密切。壓力負(fù)荷下大鼠心肌細胞中NF-κB基因的缺乏可導(dǎo)致左心室肥厚，而且還可以導(dǎo)致心肌細胞功能減退甚至纖維化以及低氧誘導(dǎo)因子和微血管密度降低，NF-κB作為一個代償因子參與心室肥大與心力衰竭的整個過程[30]。在載體滲透微型泵和SN50M處理過的心力衰竭模型老鼠中，PVN（下丘腦室旁核）給予SN50處理后，GABA和GAD67（谷氨酸脫羧酶）的含量有所下降，而腎交感神經(jīng)、谷氨酸、去甲腎上腺素、酪氨酸羥化酶、超氧化物、IKKB的磷酸化以及NF-κB p65的活性均有所增加，以同樣的方法腹腔內(nèi)給藥，PVN中神經(jīng)遞質(zhì)的聚集卻未受影響，載體處理的心力衰竭組也得到類似的結(jié)果。表明NF-κB在PVN中通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)而激活，并導(dǎo)致擬交感神經(jīng)介導(dǎo)老鼠發(fā)生缺血誘導(dǎo)的心力衰竭[31]。自發(fā)型高血壓（SHR）研究中發(fā)現(xiàn)，NF-κB活性大鼠影響心室重構(gòu)，心室重構(gòu)的特征性改變?yōu)镋CM（細胞外基質(zhì)）變性，其中MMP在ECM變性中起關(guān)鍵作用[32]，血管緊張素Ⅱ通過膜NADPH氧化酶活化組織ROS，進而通過NF-κB途徑活化組織中MMP，最終引起心室重構(gòu)。血管緊張素Ⅱ能活化NF-κB，洛沙坦減小SHR肥大左室心肌組織的Cx43縫隙連接重構(gòu)與P65表達減少一致，提示洛沙坦通過下調(diào)NF-κB途徑改善高血壓大鼠心室重構(gòu)[33]。血紅素加氧酶系統(tǒng)對高血壓和心臟肥大有對抗作用，上調(diào)的血紅素加氧酶系統(tǒng)抑制了氧化應(yīng)激及其介質(zhì) NF-κB、c-Jun 氨基端激酶、 AP-1B（活性蛋白-1）等的活性，降低血壓并增強組織抗氧化能力，減小心肌肥大[34]。心力衰竭患者外周血中NF-κB活性與3個因素有關(guān)：氧耗峰值、外周血腺細胞含量和血清CRP，惡病質(zhì)患者外周血NF-κB活性降低可能與患者免疫力降低和腺細胞減少有關(guān)。間接或直接抑制 NF-κB通路，如敲除P50亞基和封閉IKK，均可在心力衰竭的干預(yù)中收到較好效果，降低外周血腺細胞活性和數(shù)量也可能降低 NF-κB活性。

綜上所述，NF-κB具有促炎性反應(yīng)，促纖維化，促細胞凋亡等作用，其相關(guān)機制在近些年的研究中逐漸顯現(xiàn)，但是其有利作用也逐漸引起人們重視，相關(guān)的臨床應(yīng)用有待進一步地研究發(fā)現(xiàn)。

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本文編輯：張靈

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