李祥，張寶蘭，張理濤

（1．天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津 300120；2．天津醫(yī)科大學(xué)，天津 300070）

苯烯莫德（Benvitimod）是一種非甾體抗炎藥，由陳庚輝博士科研團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)并研究，是我國(guó)科技重大專項(xiàng)。該藥主要用來治療銀屑病、濕疹等疾病，當(dāng)然對(duì)嚴(yán)重的自身免疫性疾病的患者因使用免疫抑制劑造成生活質(zhì)量下降帶來了希望，具有劃時(shí)代的意義，目前臨床試驗(yàn)基本完成，即將上市?，F(xiàn)將近些年有關(guān)苯烯莫德對(duì)銀屑病治療方面實(shí)驗(yàn)研究綜述于下。

1 苯烯莫德的藥理學(xué)研究

苯烯莫德是我國(guó)首個(gè)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型非激素類免疫調(diào)節(jié)劑，其化學(xué)名稱5-（2-苯乙烯基）-2-異丙基-1，3-苯二酚，白色粉末狀，分子內(nèi)含2個(gè)苯環(huán)，苯環(huán)具有穩(wěn)定性，不易分解，含疏水基與親水基有利于分子隨意進(jìn)入組織中起作用，屬于一芪類小分子化合物，最開始是從一種線蟲共生菌的代謝物中提取出來[1]，現(xiàn)在多為人工合成的抗炎小分子化合物。苯烯莫德乳膏屬于非甾體類的抗炎藥，它能夠顯著抑制T細(xì)胞的浸潤(rùn)，炎癥因子如干擾素（IFN）-γ、白細(xì)胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）-α的遷移，說明苯烯莫德具有直接抗炎作用[1-2，22]。在研究該藥物的藥代動(dòng)力學(xué)與功能實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)該藥物性質(zhì)穩(wěn)定，雖為小分子物質(zhì)但從皮膚滲透到血液中幾乎為零[2]，對(duì)銀屑病的治療具有良好的效果。

銀屑病是一種常見的易復(fù)發(fā)的慢性炎癥性皮膚病。調(diào)查顯示，該病發(fā)病與遺傳[3]、感染[4-6]、飲食環(huán)境[7]、精神壓力[8-9]、內(nèi)科疾病相關(guān)[10-11]。盡管其發(fā)病機(jī)制尚不明確，但它是以T淋巴細(xì)胞為中心，TNF-α為重要的炎癥細(xì)胞因子的炎癥反應(yīng)[12]。因此治療方面多是以抗炎為主要方向，那么苯烯莫德具有治療銀屑病的廣闊前景。

2 苯烯莫德治療銀屑病的臨床和實(shí)驗(yàn)研究

2.1 動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 苯烯莫德在研制后，推測(cè)可替代糖皮質(zhì)激素一類的甾體抗炎藥來抗炎。但糖皮質(zhì)激素的其他作用不能為苯烯莫德所替代。一般所謂的炎癥反應(yīng)主要是 T 淋巴細(xì)胞增多，IFN-γ、IL、TNF-α等一系列細(xì)胞因子，黏附分子。許多疾病都是環(huán)境因素誘導(dǎo)，又于由其本身的基因易感性，觸發(fā)體內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路所至。多項(xiàng)研究表明，炎癥性性疾病多是觸發(fā)NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)通路，且在銀屑病的研究中發(fā)現(xiàn)此通路起到關(guān)鍵性的作用[1，13-14]，在苯烯莫德的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，首先進(jìn)行了此方面的驗(yàn)證。國(guó)內(nèi)馬曉蕾等[1]使用一定濃度的苯烯莫德乳膏外用對(duì)藥物誘發(fā)的特應(yīng)性的接觸性皮炎進(jìn)行小鼠實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明苯烯莫德對(duì)炎癥性皮膚病具有良好的治療效果。此外，劉珉宇等[15]也做了苯烯莫德治療作用的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，他們所做的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ褪菍?duì)體外培養(yǎng)HaCaT細(xì)胞的抑制作用。苯烯莫德分為低、中、高劑量及常規(guī)治療藥物組與陰性對(duì)照組共5組，對(duì)小鼠進(jìn)行隨機(jī)分組，一部分藥物誘導(dǎo)銀屑病樣皮損進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，一部分用于觀察陰道上皮細(xì)胞有絲分裂能力，用配比好的藥物分別處理這些小鼠。觀察用藥一段時(shí)間后的結(jié)果，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)呈濃度梯度的苯烯莫德對(duì)HaCaT細(xì)胞抑制能力強(qiáng)，對(duì)有絲分裂抑制能力好，對(duì)銀屑病樣皮損效果好。在加拿大，有學(xué)者也對(duì)苯烯莫德的炎癥抑制作用及安全性進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)的結(jié)果令人鼓舞[16]，并且具有一定的安全性，這是最為關(guān)鍵的。雖然針對(duì)苯烯莫德的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)做的很成功，其具有良好的抗炎能力，但都是藥物誘發(fā)的類似樣皮膚病，并不是真正皮膚病，因此對(duì)其治療疾病的研究還需要進(jìn)行臨床觀察，包括治療效果及安全問題。

2.2 臨床試驗(yàn) 該藥物在隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中與其他藥物或安慰劑對(duì)照，在不良反應(yīng)里表現(xiàn)最為突出的是炎癥后的色素沉著[17]。雖然外表看起來稍暗，但相對(duì)引起其他鈣調(diào)磷酸酶抑制劑或糖皮質(zhì)激素藥物進(jìn)入血液或者其他的瘙癢、角質(zhì)變薄等是較輕微不良反應(yīng)，隨著時(shí)間推移，色沉?xí)饾u改善。有少數(shù)人會(huì)產(chǎn)生毛囊炎、丘疹等現(xiàn)象，但都很輕微。隨后，國(guó)內(nèi)趙立波[18]在臨床上對(duì)輕中度銀屑病與健康成人做苯烯莫德的對(duì)比試驗(yàn)，分多組，不同藥物及苯烯莫德不同濃度在連續(xù)性治療后對(duì)其效果、安全及代謝情況進(jìn)行了評(píng)估。該藥物對(duì)輕中度銀屑病治療效果可觀，但試驗(yàn)多為12周的結(jié)果，無論效果及不良反應(yīng)也僅是研究到12周的成果，其更長(zhǎng)時(shí)間用藥的治療效果及不良反應(yīng)還有待考證，以及重度斑塊型銀屑病患者的治療情況還是未知數(shù)。上述為苯烯莫德外用藥的實(shí)驗(yàn)，然苯烯莫德還有口服藥物的實(shí)驗(yàn)，在加拿大，Bissonnette等[17]對(duì)中重度的銀屑病患者進(jìn)行了口服苯烯莫德的治療對(duì)照實(shí)驗(yàn)，對(duì)其治療效果，耐受性以及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，在用藥1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周直到12周進(jìn)行了與安慰劑的對(duì)比觀察，在皮疹面積、顏色、皮屑，血藥濃度，生化檢測(cè)及心血管系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)。發(fā)現(xiàn)苯烯莫德治療斑塊型銀屑病效果良好，耐受性好，安全性高，僅有的輕微不良反應(yīng)表現(xiàn)為毛囊炎、丘疹等。多項(xiàng)研究表明，銀屑病PASI評(píng)分改變最大是在10周后[19]，因此用此藥治療銀屑病至少在10周后，后續(xù)治療也應(yīng)在試驗(yàn)中考慮全面。然此前試驗(yàn)進(jìn)行時(shí)間較短，不能對(duì)其長(zhǎng)期服用對(duì)人體的不良反應(yīng)的不得而知，后續(xù)的治療效果也無從考證。此外，銀屑病合并多種其他并發(fā)癥或者伴發(fā)內(nèi)科系統(tǒng)疾病，需要系統(tǒng)用藥，然苯烯莫德還未做到全面研究，在系統(tǒng)用藥的條件下更不清楚其作用程度，還需要更多的科研臨床工作者對(duì)苯烯莫德的探索。

2.3 臨床研究 苯烯莫德是Welichem Biotech開發(fā)的一種新合成非甾體小分子的抗炎藥，最初研究這類藥的研制是用來治療炎癥性皮膚病。它大大抑制了促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，如IFN-γ、IL-2和 TNF-α，抑制外周血 Monouclear細(xì)胞（PBMC）對(duì)Leukotrine B4（LTB4）的遷移，抑制T細(xì)胞的活動(dòng)包括滲透過程，所有這些表明苯烯莫德可能阻止許多自身免疫和炎性疾病這一過程[1，17，20]。近幾年科學(xué)工作者對(duì)苯烯莫德直接抗炎反應(yīng)也進(jìn)行了相關(guān)研究。當(dāng)用于耳炎化學(xué)藥物誘導(dǎo)模型，苯烯莫德通過減少耳朵皮膚發(fā)紅和厚度表現(xiàn)出劑量依賴性反應(yīng)。當(dāng)應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)性炎癥性腸?。↖BD）模型，苯烯莫德也顯示顯著的功效。因此，可以推測(cè)苯烯莫德具有對(duì)免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用。在進(jìn)行試驗(yàn)之前，為確保此藥的安全可靠性，研究者對(duì)其做了一項(xiàng)有關(guān)血液濃度的檢測(cè)。采用快速、敏感、特殊的高效液相Chromatography-tandem 質(zhì)譜（LC/ESI/MS/MS）法測(cè)定人血漿中苯烯莫德的濃度。原理是由電噴霧電離（ESI）和多反應(yīng)監(jiān)測(cè)（MRM）負(fù)離子模式進(jìn)行檢測(cè)和定量分析，檢測(cè)的范圍大，且靈敏度很高，誤差相對(duì)較小，并且采用安全穩(wěn)定的對(duì)照物進(jìn)行參照，發(fā)現(xiàn)苯烯莫德安全。韋忠娜等[21]也通過氟代同系物測(cè)得苯烯莫德的血藥濃度和藥動(dòng)學(xué)研究，并且更為廉價(jià)，為后續(xù)的臨床試驗(yàn)奠定基礎(chǔ)。

3 治療銀屑病其他藥物與苯烯莫德的對(duì)比

隨著銀屑病相關(guān)研究的進(jìn)展，多個(gè)信號(hào)通路及靶點(diǎn)的探討，以及對(duì)傳統(tǒng)藥物的新研發(fā)，在臨床上治療銀屑病的藥物推陳出新。銀屑病在臨床表現(xiàn)為紅斑丘疹鱗屑，因此用藥主要以抑制角質(zhì)細(xì)胞增生及抗炎收縮血管的藥物，傳統(tǒng)藥物代表維A酸類，臨床上常用口服的阿維A與外用他扎羅汀、迪維霜等。此外維生素D衍生物類的如達(dá)力士，與達(dá)力士復(fù)方制劑的得膚寶等，當(dāng)然還包括只有糖皮質(zhì)激素的外用藥膏。由于銀屑病是自身免疫問題，在治療上應(yīng)用免疫抑制劑也屬常規(guī)治療，如甲氨蝶呤通過減少DNA復(fù)制從而抑制表皮細(xì)胞增殖，細(xì)胞毒性藥物環(huán)孢素直接抑制T細(xì)胞阻斷后續(xù)炎癥進(jìn)展。無論糖皮質(zhì)激素還是鈣調(diào)磷酸酶抑制劑還是免疫抑制劑等最終殊途同歸降低炎癥反應(yīng)，小血管擴(kuò)張，角質(zhì)細(xì)胞的過度增生。但是這些傳統(tǒng)藥物在治療上會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，對(duì)肝臟腎臟的毒性，對(duì)正常生理功能的影響，使得依從性并不滿意。而生物制劑包括 TNF-α 拮抗劑如 Etanercept、Infliximab、Adalimumab；PDE4 拮抗劑如 Apremilast；JAK 拮抗劑如Ruxolitinib Tofacitinib；IL及其受體拮抗劑如Ustekinumab、Secukinumab、Ixekizumab、Brodalumab；其他靶點(diǎn)拮抗劑，如T細(xì)胞表面分子標(biāo)記物CD2、CD3拮抗劑等單抗價(jià)格昂貴，使用率不高。相對(duì)而言，苯烯莫德的治療效果可觀，且不良反應(yīng)相對(duì)而言較輕，目前實(shí)驗(yàn)證實(shí)沒有肝腎毒性，只有毛囊炎等丘疹及色素沉著較深，但長(zhǎng)期使用苯烯莫德的研究尚未實(shí)施，有待進(jìn)一步驗(yàn)證其療效、耐受及安全性。

4 展望

由我國(guó)自主研發(fā)的苯烯莫德，不管在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還是臨床試驗(yàn)都獲得良好的療效，也獲得銀屑病受試者的認(rèn)可。苯烯莫德雖然在TNF-α、IL-23、INF-γ等多個(gè)靶點(diǎn)阻斷，效果顯著，但是相應(yīng)的一些不良反應(yīng)也存在。這些不良反應(yīng)隨著藥物濃度的增加而顯著，但整體不良反應(yīng)較小[22]。在隨后的時(shí)間里，首先是對(duì)其長(zhǎng)期使用臨床試驗(yàn)的療效及安全問題，其次希望對(duì)苯烯莫德的研發(fā)針對(duì)不良反應(yīng)做改進(jìn)，把不良反應(yīng)降到最低，是對(duì)銀屑病患者最大的福利，也是給臨床皮膚科醫(yī)生的信心。

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