劉瑾 楊新新 項(xiàng)潔

帕金森病康復(fù)治療及其作用機(jī)制研究進(jìn)展

劉瑾 楊新新 項(xiàng)潔

帕金森病是漸進(jìn)性黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元退行性變導(dǎo)致的疾病，康復(fù)治療可以延緩病情進(jìn)展，改善運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀，提高患者日常生活活動(dòng)能力?？祻?fù)訓(xùn)練改善帕金森病癥狀的機(jī)制復(fù)雜，涉及多種分子學(xué)機(jī)制，本文系統(tǒng)闡述康復(fù)訓(xùn)練對(duì)帕金森病癥狀的改善作用，以及神經(jīng)遞質(zhì)、營(yíng)養(yǎng)因子、突觸可塑性和免疫系統(tǒng)等方面的分子學(xué)機(jī)制。

帕金森?。?康復(fù)； 綜述

帕金森病（PD）是黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元退行性變導(dǎo)致的疾病，典型癥狀為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)異常，除上述運(yùn)動(dòng)癥狀外，還可以表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙（主要是額葉執(zhí)行功能障礙）、抑郁、疼痛、睡眠障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀（NMS）［1?4］。病理改變主要為神經(jīng)元α?突觸核蛋白（α?Syn）沉積形成路易小體（LB）［5］，累及中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元。病因尚不明確，可能與遺傳因素、環(huán)境因素、免疫因素和基因突變等有關(guān)［6?7］，發(fā)生機(jī)制涉及線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激損傷、蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊、細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡和神經(jīng)炎癥反應(yīng)等病理過(guò)程［8?11］。除多巴胺能神經(jīng)元缺失外，也可以發(fā)生非多巴胺能神經(jīng)元變性，后者可以導(dǎo)致帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀［12］。治療方法主要有藥物治療、外科手術(shù)、腦深部電刺激術(shù)（DBS）、康復(fù)治療等［13?15］。目前，帕金森病治療研究重點(diǎn)主要集中于疾病改善和神經(jīng)保護(hù)，以延緩疾病進(jìn)展，然而迄今尚無(wú)藥物可以逆轉(zhuǎn)病程。研究顯示，有目的的康復(fù)訓(xùn)練可以增強(qiáng)神經(jīng)可塑性，改善帕金森病癥狀，一定強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練具有神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)修復(fù)作用，此外，運(yùn)動(dòng)對(duì)腦結(jié)構(gòu)和功能的維持也有一定潛在益處［3］。本文擬對(duì)近年來(lái)帕金森病康復(fù)治療及其作用機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、康復(fù)治療改善帕金森病癥狀

1.帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀 研究顯示，康復(fù)訓(xùn)練可以改善帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀，從而減少平衡障礙和步態(tài)異常導(dǎo)致的跌倒、提高總體生活質(zhì)量［16?17］。運(yùn)動(dòng)可以有效改善帕金森病患者平衡障礙、凍結(jié)步態(tài)和運(yùn)動(dòng)障礙，而不同類型的康復(fù)訓(xùn)練（如平衡功能訓(xùn)練、足離地訓(xùn)練、體位轉(zhuǎn)移訓(xùn)練、減重步行訓(xùn)練等）對(duì)早中期帕金森病患者有積極作用，主要表現(xiàn)在肌力、步態(tài)、運(yùn)動(dòng)功能和平衡功能等方面。近年研究顯示，高強(qiáng)度康復(fù)訓(xùn)練療效更佳［15，18?20］。一項(xiàng)關(guān)于非藥物治療帕金森病的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，心理障礙如對(duì)跌倒的恐懼、結(jié)果預(yù)期偏低等，可能阻止帕金森病患者參與康復(fù)訓(xùn)練，因此，基于運(yùn)動(dòng)的心理干預(yù)在以規(guī)律的康復(fù)訓(xùn)練為基礎(chǔ)的同時(shí)，應(yīng)進(jìn)行放松訓(xùn)練，包括呼吸調(diào)節(jié)法、肌肉放松法、意象放松法、冥想放松法和自主放松法等，不僅有助于保持平衡功能和移動(dòng)能力，而且可以增加健康感。此外，這種訓(xùn)練方法可以增強(qiáng)健康意識(shí)和應(yīng)對(duì)壓力的能力，即通過(guò)一系列有目的的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練和心理干預(yù)，增強(qiáng)帕金森病患者身心協(xié)調(diào)和意識(shí)，從而更有效改善運(yùn)動(dòng)功能，提高日常生活活動(dòng)能力（ADL）［21］。

2.帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀 睡眠障礙是帕金森病最常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀，患病率為40%～90%，包括失眠、快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙（RBD）、不寧腿綜合征（RLS）和睡眠呼吸暫停綜合征（SAHS）等［22］。僅極少數(shù)睡眠障礙可予擬多巴胺類藥治療，且存在諸多不良反應(yīng)，如睡眠晝夜節(jié)律中斷、白天過(guò)度嗜睡（EDS）、夜間頻繁覺(jué)醒等，與多巴胺受體激動(dòng)劑增加有關(guān)［23］。越來(lái)越多的研究顯示，不同類型和強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)組合模式可以有效減少帕金森病患者睡眠障礙的發(fā)生［24?25］，提示康復(fù)訓(xùn)練也是較好的治療方法。帕金森病患者進(jìn)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)比非帕金森病患者高6倍，總體發(fā)生率約為30%［26］。認(rèn)知功能障礙在帕金森病早期即已十分常見(jiàn)，主要表現(xiàn)為信息加工處理減慢（智力減退），伴情感淡漠、注意力轉(zhuǎn) 移、解 決 問(wèn) 題 能 力 下 降 和 注 意 力 波 動(dòng) 等［24，27?28］。有目的的康復(fù)訓(xùn)練可以改善帕金森病患者認(rèn)知功能，研究顯示，有氧運(yùn)動(dòng)可以明顯改善帕金森病患者執(zhí)行功能特別是額葉執(zhí)行功能，可能與有氧運(yùn)動(dòng)增加腦血流灌注、促進(jìn)生長(zhǎng)因子釋放或血管再生有關(guān)。值得注意的是，帕金森病患者無(wú)論是前額葉萎縮還是執(zhí)行功能障礙均發(fā)生于疾病早期，此時(shí)進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練可以有效改善認(rèn)知功能［29?30］。抑郁癥狀也是帕金森病患者常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀，外側(cè)韁核谷氨酸能系統(tǒng)變化，包括突觸傳遞和可塑性損傷、谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLT）表達(dá)下調(diào)和N?甲基?D?天冬氨酸（NMDA）受體激動(dòng)劑D?絲氨酸水平降低，以及背側(cè)海馬5?羥色胺（5?HT）受體功能障礙均與抑郁癥狀相關(guān)；同時(shí)，黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元變性致中縫核5?羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（SERT）活性降低也可以引起神經(jīng)精神障礙［21，31］。有研究顯示，耐力訓(xùn)練可以保護(hù)腦組織免受壓力，提高單胺能系統(tǒng)反應(yīng)效率，從而緩解帕金森病患者抑郁癥狀，主要?dú)w因于腦組織5?羥色胺水平升高［32?33］。嗅覺(jué)障礙與腦組織多巴胺能神經(jīng)元變性缺失有關(guān)，研究顯示，運(yùn)動(dòng)可以使腦結(jié)構(gòu)和功能重塑，嗅球多巴胺能神經(jīng)元建立一定數(shù)目的功能性突觸，修復(fù)嗅神經(jīng)［34］?？傊祻?fù)訓(xùn)練對(duì)帕金森病患者非運(yùn)動(dòng)癥狀有一定改善作用。

二、康復(fù)治療改善帕金森病癥狀的作用機(jī)制

康復(fù)治療可以改善帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀，所涉及的作用機(jī)制復(fù)雜，本文擬從以下幾方面闡述康復(fù)治療改善帕金森病癥狀的可能機(jī)制。

1.神經(jīng)遞質(zhì) （1）多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)：帕金森病主要病理改變是中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元變性缺失，導(dǎo)致投射至紋狀體的纖維損害，多巴胺釋放減少?；咨窠?jīng)節(jié)尾狀核多巴胺枯竭后，基底神經(jīng)節(jié)輸出通路損害，即紋狀體?丘腦?皮質(zhì)間接通路驅(qū)動(dòng)受到抑制，從而減少多巴胺D2受體活化，這種抑制作用增強(qiáng)，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙和運(yùn)動(dòng)遲緩，由此可見(jiàn)，多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)缺失是帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀的主要原因［3，35］?？祻?fù)訓(xùn)練可以使囊泡釋放多巴胺增加、突觸數(shù)目增多、多巴胺清除減少和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（DAT）表達(dá)上調(diào)，從而升高多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)水平。跑步機(jī)訓(xùn)練是臨床常用的康復(fù)治療方法，可以根據(jù)運(yùn)動(dòng)功能和康復(fù)訓(xùn)練的需要改變運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度，亦可以量化運(yùn)動(dòng)量，從而改善帕金森病患者平衡功能和步態(tài)，如步速、步長(zhǎng)、節(jié)奏、姿勢(shì)穩(wěn)定性、步態(tài)節(jié)律和關(guān)節(jié)移動(dòng)等［36?37］。研究顯示，康復(fù)訓(xùn)練可以使背側(cè)紋狀體多巴胺D2受體表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)神經(jīng)功能重塑，進(jìn)而改善帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀［38］。此外，基底神經(jīng)節(jié)多巴胺能神經(jīng)元缺失不僅導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)癥狀，也與認(rèn)知功能障礙特別是執(zhí)行功能障礙有關(guān)。下丘腦和邊緣系統(tǒng)多巴胺能通路損害與帕金森病患者情緒障礙、認(rèn)知功能障礙和睡眠障礙等相關(guān)?？祻?fù)訓(xùn)練可以調(diào)節(jié)多巴胺能和谷氨酸能神經(jīng)傳遞表達(dá)變化，從而降低基底神經(jīng)節(jié)興奮性。Fisher等［37］和Hood等［39］對(duì)帕金森病模型動(dòng)物進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)與不運(yùn)動(dòng)大鼠相比，有氧運(yùn)動(dòng)大鼠可以增加黑質(zhì)致密部多巴胺合成、減少多巴胺能神經(jīng)元抑制。Frazzitta等［2］和 Kim 等［25］研究顯示，經(jīng)電動(dòng)跑步機(jī)高強(qiáng)度訓(xùn)練可以使帕金森病模型小鼠多巴胺水平增加，多巴胺更新率降低，尤其是背側(cè)紋狀體。臨床研究顯示，有氧運(yùn)動(dòng)通過(guò)增加多巴胺釋放和多巴胺D2受體表達(dá)而使多巴胺信號(hào)增強(qiáng)［36］。總之，康復(fù)治療通過(guò)調(diào)節(jié)多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)及其受體表達(dá)而改善帕金森病癥狀。（2）非多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)：帕金森病認(rèn)知功能障礙和睡眠障礙通常對(duì)擬多巴胺類藥治療無(wú)反應(yīng)，提示這些非運(yùn)動(dòng)癥狀可能系非多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)作用機(jī)制所致，此外，5?羥色胺與抑郁癥狀密切相關(guān)，其代謝異常甚至早于多巴胺消耗。研究顯示，康復(fù)訓(xùn)練除影響多巴胺外，還對(duì)非多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)有廣泛作用，包括5?羥色胺、去甲腎上腺素和γ?氨基丁酸（GABA），這些神經(jīng)遞質(zhì)與抑郁、焦慮和睡眠障礙有關(guān)［40?42］。5?羥色胺釋放對(duì)間腦和大腦發(fā)揮關(guān)鍵抑制作用，促進(jìn)睡眠，其機(jī)制可能是脊髓纖維的主動(dòng)抑制作用。研究顯示，有氧運(yùn)動(dòng)可以升高腦組織5?羥色胺和去甲腎上腺素水平，改善睡眠障礙，特別是帕金森病早期［41］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，予以帕金森病模型大鼠每周5天、連續(xù)10周的游泳訓(xùn)練，海馬組織5?羥色胺和去甲腎上腺素水平升高［42］。因此，5?羥色胺是誘發(fā)海馬神經(jīng)元生成不可或缺的神經(jīng)遞質(zhì)，提示康復(fù)訓(xùn)練通過(guò)影響非多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)的代償改善認(rèn)知功能。臨床研究顯示，高強(qiáng)度（高重復(fù)、高速、高復(fù)雜）有氧訓(xùn)練可以改善執(zhí)行功能和空間記憶力、延緩認(rèn)知功能減退，且與運(yùn)動(dòng)類型、強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間密切相關(guān)，而且，聯(lián)合訓(xùn)練（有氧訓(xùn)練、體力和精神訓(xùn)練、認(rèn)知記憶訓(xùn)練、心理訓(xùn)練和抗阻訓(xùn)練等）作用更明顯［37?38］?？傊?，規(guī)律的康復(fù)訓(xùn)練通過(guò)增加5?羥色胺和去甲腎上腺素等非多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，改善帕金森病患者情感障礙、認(rèn)知功能障礙和睡眠障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀。

2.神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）作為神經(jīng)因子和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，是調(diào)節(jié)大腦可塑性和分布的關(guān)鍵蛋白，廣泛存在于腦組織。體外實(shí)驗(yàn)顯示，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子可以阻止多巴胺能神經(jīng)元自發(fā)性死亡，以腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子培養(yǎng)神經(jīng)元，可以促進(jìn)突起生長(zhǎng)和突觸傳遞［2，42］，提示腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)多巴胺能神經(jīng)元具有保護(hù)作用。帕金森病患者腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受到抑制，使多巴胺能神經(jīng)元數(shù)目減少；腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子呈高表達(dá)，則可以提高認(rèn)知功能。研究顯示，血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平在運(yùn)動(dòng)后升高，且帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀改善，可能是由于腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子易跨越血?腦屏障，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，促進(jìn)神經(jīng)和 血 管再生［42?43］。Rhodes等［44］制備帕 金森病動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)有氧訓(xùn)練可以升高紋狀體腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平，進(jìn)而改善運(yùn)動(dòng)癥狀并延緩病情進(jìn)展，同時(shí)升高海馬腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平，由于腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子具有保護(hù)和增強(qiáng)大腦之間相互聯(lián)系的作用，因此，有氧運(yùn)動(dòng)可能通過(guò)上調(diào)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)而改善海馬功能、促進(jìn)海馬恢復(fù)，最終改善認(rèn)知功能。臨床研究顯示，有氧運(yùn)動(dòng)可以增加腦組織腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子生成，特別是前額葉，有助于改善認(rèn)知功能［5，38］。Reynolds等［42］和Fiatarone Singh等［38］采用PET顯像對(duì)帕金森病患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)前額葉功能障礙可以導(dǎo)致轉(zhuǎn)換困難，經(jīng)過(guò)1年有氧運(yùn)動(dòng)，短時(shí)記憶改善、腦功能連接增強(qiáng)，可能與相關(guān)生長(zhǎng)因子［如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、相關(guān)胰島素樣生長(zhǎng)因子?1（IGF?1）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）］表達(dá)上調(diào)有關(guān)。總之，康復(fù)訓(xùn)練可以活化腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、相關(guān)胰島素樣生長(zhǎng)因子?1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其他神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，從而改善帕金森病癥狀。此外，康復(fù)訓(xùn)練不僅可以誘導(dǎo)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)，而且可以通過(guò)影響相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以促進(jìn)神經(jīng)功能，提高腦組織代謝或增強(qiáng)抗氧化應(yīng)激能力。多項(xiàng)研究顯示，運(yùn)動(dòng)后活化的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及其受體參與的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與腦組織損傷的神經(jīng)保護(hù)作用［5，17］。長(zhǎng)期的適度運(yùn)動(dòng)可以激活內(nèi)源性抗氧化應(yīng)激系統(tǒng)，降低活性氧（ROS）水平、保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［24］。

3.突觸可塑性 神經(jīng)可塑性是大腦通過(guò)體驗(yàn)和學(xué)習(xí)新的行為而進(jìn)行編碼的過(guò)程，定義為行為或環(huán)境變化時(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)增加或改變突觸應(yīng)答以實(shí)現(xiàn)現(xiàn)有的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)改變。神經(jīng)可塑性結(jié)構(gòu)和生理機(jī)制范圍廣泛，包括突觸、神經(jīng)突起以及神經(jīng)元再生、突觸強(qiáng)度增強(qiáng)等，均可使神經(jīng)環(huán)路功能增強(qiáng)，從而促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)和再生。更重要的是，康復(fù)訓(xùn)練可以為神經(jīng)重塑提供最適宜環(huán)境。既往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)顯示，運(yùn)動(dòng)可以改善帕金森病癥狀，支持其具有改變神經(jīng)可塑性作用的觀點(diǎn)［3，43］，例如，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，運(yùn)動(dòng)可以誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)區(qū)結(jié)構(gòu)和功能重塑，導(dǎo)致神經(jīng)可塑性改變，包括運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)、基底神經(jīng)節(jié)、小腦和紅核。由于帕金森病的主要原因是基底神經(jīng)節(jié)多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)變性缺失，對(duì)于多巴胺能神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯發(fā)生的區(qū)域（如基底神經(jīng)節(jié)?丘腦、小腦、丘腦皮質(zhì)及相關(guān)運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)和丘腦結(jié)構(gòu)），神經(jīng)可塑性改變有助于改善帕金森病癥狀。研究顯示，經(jīng)康復(fù)訓(xùn)練后，帕金森病模型動(dòng)物大腦運(yùn)動(dòng)區(qū)和邊緣系統(tǒng)功能活化，恢復(fù)運(yùn)動(dòng)功能并發(fā)生基底神經(jīng)節(jié)?丘腦皮質(zhì)回路、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)（SMA）等功能重塑，以及小腦、丘腦和中腦邊緣多巴胺能通路神經(jīng)功能重塑［8，38］。亦有研究顯示，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練不僅使損傷的腦組織發(fā)生功能重塑，同時(shí)增加紋狀體（背側(cè)、前內(nèi)側(cè)）、蒼白球（內(nèi)部、外部）、丘腦（網(wǎng)狀、腹前側(cè)、腹外側(cè)、腹側(cè)、腹后外側(cè)和內(nèi)側(cè)）、腳橋核（PN）和輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)腦血流量，促進(jìn)肌肉或脂肪組織神經(jīng)末梢釋放信號(hào)分子，包括腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、相關(guān)胰島素樣生長(zhǎng)因子?1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）、瘦素等［28，45］。臨床研究顯示，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、相關(guān)胰島素樣生長(zhǎng)因子?1和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子可以通過(guò)有氧運(yùn)動(dòng)影響神經(jīng)功能的重要途徑，如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子通過(guò)增加突觸形成和樹(shù)突棘密度以改善神經(jīng)功能連接性和突觸可塑性，高強(qiáng)度有氧訓(xùn)練可能對(duì)促進(jìn)包括基底神經(jīng)節(jié)在內(nèi)的受損腦組織的活動(dòng)依賴性神經(jīng)可塑性發(fā)揮重要作用［45?47］。總之，有氧運(yùn)動(dòng)和有目的的康復(fù)訓(xùn)練可以促進(jìn)神經(jīng)可塑性，這個(gè)過(guò)程可能是通過(guò)增加腦血流量，從而促進(jìn)生理結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)。

4.免疫系統(tǒng) 康復(fù)訓(xùn)練對(duì)免疫系統(tǒng)也有益處，但鮮見(jiàn)關(guān)于運(yùn)動(dòng)與免疫系統(tǒng)相關(guān)性的研究。神經(jīng)炎癥反應(yīng)在帕金森病發(fā)病機(jī)制中起重要作用，通過(guò)激活小膠質(zhì)細(xì)胞和招募外周巨噬細(xì)胞，從而釋放神經(jīng)毒素，如炎性因子白細(xì)胞介素?6（IL?6）、腫瘤壞死因子?α（TNF?α）、核因子?κB（NF?κB）、活性氧、一氧化氮合酶（NOS）等，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，促進(jìn)神經(jīng)退行性變［11，48?49］?？祻?fù)訓(xùn)練對(duì)免疫系統(tǒng)的作用可能是通過(guò)對(duì)髓系細(xì)胞的調(diào)控實(shí)現(xiàn)，髓系細(xì)胞包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，這些細(xì)胞可以與中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他眾多細(xì)胞發(fā)生相互作用。研究顯示，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化是腦組織損傷和神經(jīng)變性病的重要目標(biāo)，跑步機(jī)訓(xùn)練通過(guò)這一機(jī)制阻止多巴胺能神經(jīng)元變性缺失，從而緩解帕金森病癥狀［50］，提示康復(fù)訓(xùn)練對(duì)免疫系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用。此外，有目的的康復(fù)訓(xùn)練可以升高血清炎性因子如IL?10表達(dá)水平，改善帕金森病運(yùn)動(dòng)功能。除炎性因子外，研究顯示，經(jīng)典炎癥反應(yīng)途徑激活的骨髓細(xì)胞，稱為M1型骨髓細(xì)胞，具有促進(jìn)帕金森病神經(jīng)退行性變作用，但是通過(guò)康復(fù)訓(xùn)練則轉(zhuǎn)換為M2型骨髓細(xì)胞，可以分泌抑制性因子［包括IL?10和1受體阻斷劑、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子?β（TGF?β）等］，促進(jìn)神經(jīng)可塑性［11?12，47］，從而扭轉(zhuǎn)不利影響。

綜上所述，康復(fù)訓(xùn)練對(duì)多巴胺能神經(jīng)元具有保護(hù)作用，其作用機(jī)制包括上調(diào)多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)及其受體表達(dá)、促進(jìn)5?羥色胺、去甲腎上腺素等非多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)釋放，增加神經(jīng)保護(hù)因子、提高突觸傳遞可塑性、促進(jìn)神經(jīng)再生、減少活性氧、抑制自由基、維持線粒體功能、促進(jìn)免疫系統(tǒng)激活等。此外，運(yùn)動(dòng)還誘導(dǎo)基底神經(jīng)節(jié)能量調(diào)節(jié)、細(xì)胞代謝、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白改變［29，43］。因此，康復(fù)訓(xùn)練可以作為一種潛在的低成本且高效的帕金森病干預(yù)措施，逐步延緩病情進(jìn)展。

［1］Chen H.Are we ready for a potential increase in Parkinson incidence?JAMA Neurol,2016,73:919?921.

［2］Frazzitta G,Balbi P,Maestri R,Bertotti G,Boveri N,Pezzoli G.The beneficial role of intensive exercise on Parkinson disease progression.Am J Phys Med Rehabil,2013,92:523?532.

［3］Petzinger GM,Fisher BE,McEwen S,Beeler JA,Walsh JP,Jakowec MW.Exercise?enhanced neuroplasticity targeting motor and cognitive circuitry in Parkinson's disease.Lancet Neurol,2013,12:716?726.

［4］Tambosco L,Percebois?Macadré L,Rapin A,Nicomette?Bardel J,Boyer FC.Effort training in Parkinson's disease:a systematic review.Ann Phys Rehabil Med,2014,57:79?104.

［5］Patki G, Lau YS.Impact of exercise on mitochondrial transcription factor expression and damage in the striatum of a chronic mouse model of Parkinson's disease.Neurosci Lett,2011,505:268?272.

［6］Gorton LM,Vuckovic MG,Vertelkina N,Petzinger GM,Jakowec MW,Wood RI.Exercise effects on motor and affective behaviorand catecholamine neurochemistry in the MPTP?lesioned mouse.Behav Brain Res,2010,213:253?262.

［7］Shi C,Zheng Z,Wang Q,Wang C,Zhang D,Zhang M,Chan P,Wang X.Exploring the effects of genetic variants on clinical profiles of Parkinson's disease assessed by the Unified Parkinson's Disease Rating Scale and the Hoehn?Yahr Stage.PLoS One,2016,11:E0155758.

［8］LeDouaron G,Ferrié L,Sepulveda ?DiazJE,AmarM,Harfouche A,Séon?Méniel B,Raisman?Vozari R,Michel PP,Figadère B. New 6 ?aminoquinoxaine derivatives with neuroprotective effect on dopaminergic neurons in cellular and animal Parkinson disease models.J Med Chem,2016,59:6169?6186.

［9］Perez?Lloret S,Rascol O.Piribedil for the treatment of motor and non?motor symptoms of Parkinson disease.CNS Drugs,2016,30:703?717.

［10］Tsai KL,Cheng YY,Leu HB,Lee YY,Chen TJ,Liu DH,Kao CL.Investigating the role of Sirt1?modulated oxidative stress in relation to benign paroxysmal positional vertigo and Parkinson's disease.Neurobiol Aging,2015,36:2607?2616.

［11］Ye M,Chung HS,Lee C,Hyun Song J,Shim I,Kim YS,Bae H.Bee venom phospholipase A2 ameliorates motor dysfunction and modulates microglia activation in Parkinson's disease alpha?synuclein transgenic mice.Exp Mol Med,2016,48:E244.

［12］Agosta F,Canu E,Stojkovic T,Pievani M,Tomic A,Sarro L,Draga?evic N,Copetti M,Comi G,Kostic VS,Filippi M.The topography of brain damage at different stages of Parkinson's disease.Human Brain Map,2013,34:2798?2807.

［13］Cozac VV,Ehrensperger MM,Gschwandtner U,Hatz F,Meyer A,Monsch AU,Schuepbach M,Taub E,FuhrP.Older candidates for subthalamic deep brain stimulation in Parkinson'sdisease have a higherincidence ofpsychiatric serious adverse events.Front Aging Neurosci,2016,8:132.

［14］Wu ZH,Cui LQ,Xu QF,Lin J,Liu L,Wu YJ,Tan HY,Li SM,Shao M.The application of low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation in rehabilitation of Parkinson's disease patients.Zhongguo Xian Dai Shen Jing Ji Bing Za Zhi,2013,13:601?605［.吳卓華,崔立謙,許啟鋒,林杰,劉磊,吳宜娟,譚紅愉,李少明,邵明.低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激在帕金森病康復(fù)治療中的應(yīng)用價(jià)值.中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2013,13:601?605.］

［15］Yang YB,Wang MB,Duan HG.Advance of the rehabilitation in Parkinson's disease.Zhongguo Kang Fu Li Lun Yu Shi Jian,2010,16:837?840［.楊遠(yuǎn)濱,王茂斌,段紅光.康復(fù)治療在帕金森病治療中的作用及進(jìn)展.中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐,2010,16:837?840.］

［16］Baptista PP,de Senna PN,Paim MF,Saur L,Blank M,do Nascimento P,Ilha J,Vianna MR,Mestriner RG,Achaval M,Xavier LL.Physical exercise down?regulated locomotor side effects induced by haloperidol treatment in Wistar rats.Pharmacol Biochem Behav,2013,104:113?118.

［17］Tsou YH,Shih CT,Ching CH,Huang JY,Jen CJ,Yu L,Kuo YM,Wu FS,Chuang JI.Treadmill exercise activates Nrf2 antioxidantsystem to protectthe nigrostriataldopaminergic neurons from MPP+toxicity.Exp Neurol,2015,263:50?62.

［18］Giardini A,Pierobon A,Callegari S,Bertotti G,Maffoni M,Frazzitta G.Towards proactive active living:patients with Parkinson's disease experience of a multidisciplinary intensive rehabilitation treatment.Eur J Phys Rehabil Med,2017,53:114?124.

［19］Moore CG,Schenkman M,Kohrt WM,Delitto A,Hall DA,Corcos D.Study in Parkinson disease of exercise(SPARX):translating high?intensity exercise from animals to humans.Contemp Clin Trials,2013,36:90?98.

［20］MaC,Wu SL,ZengHH,Lu SH,MaiMQ.Effectof comprehensive rehabilitation training on balance and walking ability of patients with Parkinson's disease.Zhongguo Kang Fu Yi Xue Za Zhi,2006,21:624?625［.馬超,伍少玲,曾海輝,陸士紅,麥明泉.綜合康復(fù)訓(xùn)練對(duì)帕金森病患者平衡和步行能力的影響.中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2006,21:624?625.］

［21］Kwok JY,Choi KC,Chan HY.Effects of mind?body exercises on the physiological and psychosocial well?being of individuals with Parkinson's disease:a systematic review and meta?analysis.Complement Ther Med,2016,29:121?131.

［22］Frazzitta G,Maestri R,Ferrazzoli D,Riboldazzi G,Bera R,Fontanesi C, Rossi RP, Pezzoli G, Ghilardi MF.Multidisciplinary intensive rehabilitation treatmentimproves sleep quality in Parkinson's disease.J Clin Mov Disord,2015,2:11.

［23］Verbaan D,van Rooden SM,Visser M,Marinus J,van Hilten JJ. Nighttime sleep problems and daytime sleepiness in Parkinson's disease.Mov Disord,2008,23:35?41.

［24］Park A,Stacy M.Non?motor symptoms in Parkinson's disease.J Neurol,2009,256 Suppl 3:293?298.

［25］Kim KS,Zhao TT,Shin KS,Park HJ,Cho YJ,Lee KE,Kim SH,Lee MK.Gynostemma pentaphyllum ethanolic extract protects against memory deficits in an MPTP?lesioned mouse model of Parkinson's disease treated with L?DOPA.J Med Food,2017,20:11?18.

［26］Aarsland D,Andersen K,Larsen JP,Lolk A,Nielsen H,Kragh?S?rensen P.Risk ofdementia in Parkinson's disease:a community?based prospective study.Neurology,2011,56:730?736.

［27］Gerecke KM,Jiao Y,Pani A,Pagala V,Smeyne RJ.Exercise protects against MPTP?induced neurotoxicity in mice.Brain Res,2010,1341:72?83.

［28］Pagonabarraga J,Kulisevsky J,Strafella AP,Krack P.Apathy in Parkinson's disease:clinicalfeatures,neuralsubstrates,diagnosis,and treatment.Lancet Neurol,2015,14:518?531.

［29］David FJ,Robichaud JA,Leurgans SE,Poon C,Kohrt WM,Goldman JG,Comella CL,VaillancourtDE,Corcos DM.Exercise improves cognition in Parkinson's disease:the PRET?PD randomized,clinical trial.Mov Disord,2015,30:1657?1663.

［30］MoriguchiS,YabukiY,Fukunaga K.Reduced calcium/calmodulin?dependent protein kinaseⅡ activity in the hippocampus is associated with impaired cognitive function in MPTP?treated mice.J Neurochem,2012,120:541?551.

［31］Liu KC,Li JY,Tan HH,Du CX,Xie W,Zhang YM,Ma WL,Zhang L.Serotonin6receptors in the dorsal hippocampus regulate depressive?like behaviors in unilateral 6?hydroxydopamine?lesioned Parkinson's rats. Neuropharmacology,2015,95:290?298.

［32］Carneiro LS,Mota MP,Vieira?Coelho MA,Alves RC,Fonseca AM,Vasconcelos?Raposo J.Monoaminesand cortisolas potential mediators of the relationship between exercise and depressive symptoms.Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci,2017,267:117?121.

［33］Gómez?Galán M,Femenía T, ?berg E,Graae L,Van Eeckhaut A,Smolders I,Brené S,Lindskog M.Running opposes the effects of social isolation on synaptic plasticity and transmission in a rat model of depression.PLoS One,2016,11:E0165071.

［34］Lazarini F,Gabellec MM,Moigneu C,de Chaumont F,Olivo?Marin JC,Lledo PM.Adult neurogenesis restores dopaminergic neuronal loss in the olfactory bulb.J Neurosci,2014,34:14430?14442.

［35］Arnold JC,Salvatore MF.Exercise?mediated increase in nigral tyrosine hydroxylase is accompanied by increased nigral GFR?alpha1 and EAAC1 expression in agingrats.ACS Chem Neurosci,2016,7:227?239.

［36］Arcolin I,Pisano F,Delconte C,GodiM,SchieppatiM,Mezzani A,Picco D,Grasso M,Nardone A.Intensive cycle ergometertraining improves gaitspeed and endurance in patients with Parkinson's disease:a comparison with treadmill training.Restor Neurol Neurosci,2015,34:125?138.

［37］Fisher BE,Li Q,Nacca A,Salem GJ,Song J,Yip J,Hui JS,Jakowec MW,Petzinger GM.Treadmill exercise elevates striatal dopamine D2 receptor binding potential in patients with early Parkinson's disease.Neuroreport,2013,24:509?514.

［38］Fiatarone Singh MA,Gates N,Saigal N,Wilson GC,Meiklejohn J,Brodaty H,Wen W,Singh N,Baune BT,Suo C,Baker MK,Foroughi N,Wang Y,Sachdev PS,Valenzuela M.The Study of Mentaland Resistance Training(SMART)study:resistance training and/or cognitive training in mild cognitive impairment:a randomized,double?blind,double?sham controlled trial.J Am Med Dir Assoc,2014,15:873?880.

［39］Hood RL,Liguore WA,Moore C,Pflibsen L,Meshul CK.Exercise intervention increases spontaneous locomotion but fails to attenuate dopaminergic system loss in a progressive MPTP model in aged mice.Brain Res,2016,1646:535?542.

［40］DeBoer LB,Powers MB,Utschig AC,Otto MW,Smits JA.Exploring exercise as an avenue for the treatment of anxiety disorders.Expert Rev Neurother,2012,12:1011?1022.

［41］Melancon MO,Lorrain D,Dionne IJ.Exercise and sleep in aging:emphasis on serotonin.Pathologie Biol(Paris),2014,62:276?283.

［42］Reynolds GO,Otto MW,Ellis TD,Cronin?Golomb A.The therapeutic potential of exercise to improve mood,cognition,and sleep in Parkinson's disease.Mov Disord,2016,31:23?38.

［43］Tajiri N,Yasuhara T,Shingo T,Kondo A,Yuan W,Kadota T,Wang F,Baba T,Tayra JT,Morimoto T,Jing M,Kikuchi Y,Kuramoto S,Agari T,Miyoshi Y,Fujino H,Obata F,Takeda I,Furuta T,Date I.Exercise exerts neuroprotective effects on Parkinson's disease model of rats.Brain Res,2010,1310:200?207.

［44］Rhodes JS,Gammie SC,Garland T Jr.Neurobiology of mice selected for high voluntary wheel?running activity.Integr Comp Biol,2005,45:438?455.

［45］Voss MW,Erickson KI,Prakash RS,Chaddock L,Kim JS,Alves H,Szabo A,Phillips SM,Wójcicki TR,Mailey EL,Olson EA,Gothe N,Vieira?Potter VJ,Martin SA,Pence BD,Cook MD,WoodsJA,McAuleyE,KramerAF.Neurobiological markers of exercise?related brain plasticity in older adults.Brain Behav Immun,2013,28:90?99.

［46］Wang Z,Myers KG,Guo Y,Ocampo MA,Pang RD,Jakowec MW,Holschneider DP.Functional reorganization of motor and limbic circuits after exercise training in a rat model of bilateral parkinsonism.PLoS One,2013,8:E80058.

［47］Fisher BE,Wu AD,Salem GJ,Song J,Lin CH,Yip J,Cen S,Gordon J,Jakowec M,Petzinger G.The effect of exercise training in improving motor performance and corticomotor excitability in people with early Parkinson's disease.Arch Phys Med Rehabil,2008,89:1221?1229.

［48］PalitS,KarS,Sharma G,Das PK.Hesperetin induces apoptosis in breast carcinoma by triggering accumulation of ROS and activation of ASK1/JNK pathway.J Cell Physiol,2015,230:1729?1739.

［49］Tobiume K,Matsuzawa A,Takahashi T,Nishitoh H,Morita K,Takeda K,Minowa O,Miyazono K,Noda T,Ichijo H.ASK1 is required for sustained activations of JNK/p38 MAP kinases and apoptosis.EMBO Rep,2011,2:222?228.

［50］Sung YH,Kim SC,Hong HP,Park CY,Shin MS,Kim CJ,Seo JH,Kim DY,Kim DJ,Cho HJ.Treadmill exercise ameliorates dopaminergic neuronalloss through suppressing microglial activation in Parkinson's disease mice.Life Sci,2012,91:1309?1316.

2017?05?04）

中英文對(duì)照名詞詞匯（二）

多發(fā)性硬化 multiple sclerosis（MS）

多系統(tǒng)萎縮 multiple system atrophy（MSA）

多藥耐藥相關(guān)蛋白 multidrug resistance protein（MRP）

多藥耐藥性 multidrug resistance（MDR）

二氨基聯(lián)苯胺 diaminobenzidine（DAB）

反射性交感神經(jīng)萎縮癥 reflex sympathetic dystrophy（RSD）

C?反應(yīng)蛋白 C?reactive protein（CRP）

非運(yùn)動(dòng)癥狀 non?motor symptom（NMS）

輔助運(yùn)動(dòng)區(qū) supplementary motor area（SMA）

甘油醛?3?磷酸脫氫酶

glyceraldehyde?3?phosphate dehydrogenase（GAPDH）

功能性電刺激術(shù) functional electrical stimulation（FES）

谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體 glutamate transporter（GLT）

灌注成像 perfusion?weighted imaging（PWI）

光密度 optical density（OD）

國(guó)際顱內(nèi)外動(dòng)脈搭橋試驗(yàn)

Extracranial?Intracranial Bypass Trial（EC?IC）

國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)

International Parkinson and Movement Disorder Society（MDS）

核因子?κB nuclear factor?κB（NF?κB）

紅細(xì)胞沉降率 erythrocyte sedimentation rate（ESR）

回波平面成像 echo planar imaging（EPI）

回波時(shí)間 echo time（TE）

Glasgow昏迷量表 Glasgow Coma Scale（GCS）

活性氧 reactive oxygen species（ROS）

肌萎縮側(cè)索硬化癥 amyotrophic lateral sclerosis（ALS）

基質(zhì)金屬蛋白酶 matrix metalloproteinases（MMPs）

激勵(lì)次數(shù) number of excitation（NEX）

脊髓損傷 spinal cord injury（SCI）

N?甲基?D?天冬氨酸受體

N?methyl?D?aspartate receptor（NMDAR）

肩手綜合征 shoulder?hand syndrome（SHS）

簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表

Mini?Mental State Examination（MMSE）

降鈣素原 procalcitonin（PCT）

膠質(zhì)瘤干/祖細(xì)胞 glioma stem/progenitor cells（GSPCs）

腳橋核 pedunculopontine nucleus（PPN）

ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子B1

ATP binding cassette subfamily B member 1（ABCB1）

經(jīng)顱磁刺激 transcranial magnetic stimulation（TMS）

經(jīng)顱多普勒超聲 transcranial Doppler ultrasonography（TCD）

頸動(dòng)脈閉塞外科研究

Carotid Occlusion Surgery Study（COSS）

靜息運(yùn)動(dòng)閾值 resting motor threshold（RMT）

聚偏二氟乙烯 polyvinylidene fluoride（PVDF）

快速眼動(dòng)睡眠期rapid eye movement（REM）

Research progress of rehabilitation therapy in Parkinson's disease and its mechanism

LIU Jin1,YANG Xin?xin2,XIANG Jie3
1Grade 2014,Graduate School,Xuzhou Medical University,Xuzhou 221004,Jiangsu,China
2DepartmentofNeurology,3DepartmentofRehabilitation,theAffiliatedHospitalofXuzhouMedical University,Xuzhou 221002,Jiangsu,China
Corresponding author:XIANG Jie(Email:xj1111@163.com)

Parkinson's disease (PD)is characterized by the progressive degeneration of dopaminergic neurons in substantia nigra pars compacta.Rehabilitation therapy can delay the development of disease,improve motor symptoms and non?motor symptoms(NMS),and consequently improve the activities of daily living(ADL)in patients with PD. The mechanism of rehabilitation improving the symptoms of PD is very complex,involving a variety of molecular mechanisms.Thus,this review will focus on the effectofrehabilitation therapy on PD and the underlying molecularmechanism including neurotransmitters,trophic factors,synaptic plasticity and immune system.

Parkinson disease; Rehabilitation; Review

This study was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81671269)and"Six Peaks of Talents"Support Program of Jiangsu Province,China(No.2015-WSN-064).

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.06.003

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：81671269）；江蘇省“六大人才高峰”資助項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：2015-WSN-064）

221004徐州醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院2014級(jí)（劉瑾）；221002徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（楊新新），康復(fù)科（項(xiàng)潔）

項(xiàng)潔（Email：xj1111@163.com）