閆寶，鄢華

急性心肌梗死后心肌內出血的臨床研究

閆寶1，鄢華1

現有指南推薦，急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者行經皮冠狀動脈介入術（PCI）可有效降低死亡率。盡管急性心肌梗死患者給予及時再灌注治療成功恢復血流，挽救心肌細胞，但心外膜動脈因長時間阻塞，微血管功能和心肌灌注未能得到良好恢復，出現臨床上的“無復流”現象。早期的病理學研究和臨床觀察認為無復流的原因在于微血管阻塞和不可逆的微血管損傷，如今心肌內出血也被視為該過程的重要影響因素之一。

冠狀動脈血管閉塞持續(xù)40 min將會導致不可逆的心肌損傷，心肌壞死區(qū)域以波陣面形式從心內膜下向心外膜擴展[1]。微血管栓塞（MVO）和心肌內缺血（IMH）僅僅發(fā)生在遭受嚴重心肌缺血的心肌層，因此心肌梗死發(fā)生在梗死核心中央區(qū)[2]。當血液外滲到血管外導致IMH發(fā)生時，會引起缺血微循環(huán)損傷，這種現象僅僅發(fā)生在再灌注治療的急性心肌梗死患者，并且IMH和MVO是同時伴行的。有研究顯示：MVO和不良心室重構與臨床事件有關，但是IMH的臨床意義卻很少被準確定義，其自相矛盾的結果曾被報道[3,4]。越來越多的臨床研究證實：MVO和IMH現象同時存在，梗塞面積的大小和IMH、MVO的存在是相符的，是不良左室重構的獨立預測因子。再灌注后的第1周，檢測心肌內出血的“金標準”是心臟核磁（CMRI）。

1 心肌內出血與再灌注治療的關系

1910年蘇聯Obraztsov和Strazhesko首次描述了5例急性心肌梗死患者，3例尸檢發(fā)現冠狀動脈有血栓形成。20世紀60年代以前，急性心肌梗死藥物保守治療期間，住院死亡率很高，20世紀80年代再灌注治療出現后，住院死亡率明顯下降。1980年Dewood等在新英格蘭醫(yī)學雜志發(fā)表了一篇具有劃時代意義的文章，發(fā)現閉塞性冠狀動脈血栓發(fā)生率高[5]。

急性心肌梗死再灌注治療后心肌細胞的特點是心肌細胞腫脹。主要由紅細胞外滲、細胞內鈣超載、微血管栓塞以及心肌內出血引起[6]。應用PCI和溶栓劑早期再灌注可終止心肌壞死的進程，縮小梗死面積，增加左室功能，并減低充血性心衰的發(fā)生，從而使急性期及遠期死亡率降低。心肌細胞對缺血的敏感性高于內皮，因此早期再灌注可以在內皮尚未受損時挽救心肌細胞，而較晚的再灌注可能會導致血細胞外溢到壞死的心肌中，導致心肌內出血，患者受益降低甚至缺失。再灌注治療的急性心肌梗死（AMI）心肌內出血部位多顯示為微紅色，多是由梗死相關血管的血液外溢導致血管內皮細胞損傷引起的[7]。這種情況不僅僅發(fā)生在再灌注治療后的AMI患者，而且也存在于自發(fā)或生理性的恢復再灌注的患者。曾經在經過再血管化（PCI或溶栓）治療的患者身上發(fā)現再灌注后心肌內出血[8]。無論梗死面積大小，發(fā)生心肌內出血的患者心臟功能差，可能導致一些不盡人意的機械性損傷結果，包括心室不良重構、室壁破裂、心肌愈合延遲等[9]，因此我們推斷心肌內出血與不良臨床結局和死亡率有關，而PCI和溶栓治療是否與心肌內出血發(fā)生率的升高有關有待進一步研究。

2 微血管栓塞和心肌內出血的病理生理機制

MVO和IMH潛在的病理生理機制是復雜的，并且只有部分被人們理解。不可逆的缺血性心肌細胞損傷是以波陣面形式由心內膜向心外膜擴散[1]，伴隨著內皮細胞損傷和心肌細胞損傷，無論處在AMI的任何時期，一旦有心肌缺血存在，連續(xù)性的微血管損傷隨即發(fā)生。缺氧的內皮細胞腫脹，內皮突起，紅細胞、血小板和腫脹的肌細胞擠壓毛細血管，都會導致MVO，當缺血損傷進一步進展，內皮細胞死亡導致毛細血管完整性喪失，共同導致心肌再灌注時IMH的發(fā)生。而心肌內出血位置的分布與心肌壞死區(qū)域的分布模式相似。心肌梗死發(fā)生在梗死核心中央區(qū)，可以見到心肌內出血，而梗死區(qū)域外緣的周邊區(qū)心肌內出血逐步減少，且微血管形態(tài)功能完好，仍有被挽救的可能。

3 心臟核磁在心肌內出血的應用

AMI的再灌注治療給我們帶來的利益不言而喻，但是再灌注治療的損傷也影響其臨床應用價值。假設再灌注損傷與心肌內出血、微血管栓塞有關，那么白細胞和血小板聚集、組織水腫、內皮細胞破壞以及不斷加劇的炎癥反應和代謝異常也會與此有關，這些事件證明微血管栓塞和心肌內出血可以通過心臟核磁掃描觀察。CMRI對于顯示心肌缺血及出血損傷組織具有高度敏感性。再灌注后的第一周中，檢測心肌內出血的“金標準”是CMRI。

CMRI對于心肌梗死組織特征的診斷曾多次被開發(fā)和研究，用來評估心肌壞死、心肌纖維化[10]、梗死區(qū)域的風險[11,12]以及微血管損傷[11,13,14]。MRI的各種序列（T1，T2和T2*）均可用于心肌內出血的評估，并與組織病理學結果一致。其中T2和T2*序列應用最廣，因為它們在探測心肌內出血中的診斷價值高于T1序列。然而，T2序列因急性期心肌細胞水腫很難描繪出低信號核心區(qū)。心臟MRI中T2*序列可能最適合用于檢測心肌內出血，通過高通濾光片（HPF）處理，可以刪除背景磁場中低頻成分，提高對血鐵黃素的敏感性，高通濾光片還可對心肌內出血程度進行定量，并可用于監(jiān)測抗凝藥物、溶栓藥物及抗血小板藥物的療效，對于臨床前期及臨床研究再灌注出血程度及范圍的評估提供幫助。使用釓劑增強（LGE）和T2序列可以特異性地顯示為MVO和IMH[15,16]，且對此有較高敏感性[17,18]。

Van den Boss在動物模型上證明，經過T2*心臟核磁掃描，所有再灌注治療的心肌梗死的動物都有心肌內出血，這與組織病理學的結果是一致的。一項同時納入人和豬的研究數據中，我們發(fā)現T2加權成像結果與延遲釓劑增強心臟MRI結果一致，心肌內出血和微血管阻塞的位置分布驚人相似，組織病理學研究也驗證了這一點[17]。因此心肌內出血也可視為嚴重心肌損傷的標志之一。

有研究顯示，在AMI的患者中，心肌內出血（IMH）不僅發(fā)生在再灌注治療以后，而且也存在于自發(fā)的恢復再灌注的患者[19]。對這部分患者行冠狀動脈造影顯示：冠狀動脈內前向心肌梗死溶栓試驗血流分級TIMI3級，并且無側支循環(huán)存在，但是心臟核磁卻顯示IMH的存在。在嚴重的心肌缺血時，IMH不依賴于再灌注治療的早晚，但是IMH和MVO的確是同時伴行的，冠狀動脈栓塞時間長，灌注血流速度慢可同時反應IMH[20,21]。

4 心肌內出血風險預測

目前尚沒有一個特定基線參數能夠準確預測心肌內出血的發(fā)生。心肌內出血的患者體內一些心肌生物標志物水平會顯著升高，如肌酸激酶峰值、肌酸激酶同工酶和B型鈉尿肽水平，不過這些指標并不能準確預測PCI術后心肌內出血的發(fā)生率[22]。已有證據表明，左前降支梗死、TIMI分級較低、入院時血糖水平過高及ST段回落時間過長都與心肌內出血風險升高有關。此外，側支循環(huán)的程度也與心肌內出血的發(fā)展有關，冠狀動脈血管的解剖學差異也可能是心肌內出血程度不同的原因。

5 再灌注后心肌內出血的循證醫(yī)學證據

接受再灌注治療較晚的AMI患者出現心肌內出血，可能對預后產生影響。最近的一項研究顯示：對STEMI患者第一年的隨訪發(fā)現，有心肌內出血一組較無心肌內出血一組，主要不良心血管事件發(fā)生率高。COX回歸分析證明：心肌內出血的存在是不良臨床結局的獨立預測因子[23]。也有一項病例分析研究指出：對90例STEMI患者隨訪6個月，僅1例死亡，且該患者沒有心肌內出血。對于IMH的預后仍需要在大量的臨床研究中經過很長時間的驗證。然而，IMH一系列令人擔憂的機械性損傷結果是可能存在的，包括心室不良重構、室壁破裂、心肌愈合延遲等[9]。

6 AMI目前的治療策略

盡管針對再灌注介導心肌損傷的臨床前研究結果喜人，但這些結果在臨床實踐仍需進一步轉化及應用。

現在，大多數STEMI的患者給予三聯抗血小板治療[24]（阿司匹林、P2Y2受體拮抗劑、Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑），強有力的抗血小板治療也帶來了嚴重的后果，就是臨床可見的出血事件增加。盡管至今并沒有研究證實血小板反應性與IMH有必然的聯系，但是通過心臟核磁在活體上可觀察到另一種形式的出血。最近一項有49例患者參與的臨床研究第一次證實在急性心肌梗死的亞急性期，較低的血小板反應性與IMH有獨立的關系。低血小板反應性可能有利于縮小梗死面積，但也可能促進心肌內出血的發(fā)生[25]。

未來預防或治療心肌內出血的策略包括微血管保護或再灌注調節(jié)。出血過程中較早出現的是內皮損傷，這點也許可以解釋為何缺血預適應和后適應、低溫和高濃度氧氣可以減少最終梗死面積。雖然尚不明確這些手段是否能夠有效降低心肌內出血的風險，但保護微血管免受再灌注損傷也許可以阻止紅細胞的溢出，從而減少心肌細胞的損傷。目前我們發(fā)現有幾種干預治療也許可以減弱心肌內出血的損傷：逐步再灌注取代突然再灌注；缺血預適應以避免血管內皮損傷[26]；適當降血壓和合理抗血小板等藥物治療手段[22]。

7 結語及展望

目前關于AMI后心肌內出血的臨床研究，隨訪時間多為半年或一年，因此，關于IMH的預測因素仍需要在更大群體樣本中被證實。未來的研究旨在發(fā)現AMI時心肌內出血的預測意義，從而指導AMI藥物治療，并且進一步闡明IMH是否是心臟破裂及不良心室重構的獨立危險預測因子。

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本文編輯：陳亞磊，田國祥

R541.4

A

1674-4055(2017)06-0764-02

1430022 武漢,武漢亞洲心臟病醫(yī)院心血管內科

鄢華,E-mail:yanbao0303@126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.06.39