吳迪炯 沈一平 胡致平 葉寶東 林圣云 武利強 周郁鴻

浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院 杭州 310006

重型再生障礙性貧血的中醫(yī)辨治思考

吳迪炯 沈一平 胡致平 葉寶東 林圣云 武利強 周郁鴻

浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院 杭州 310006

[目的]分析探討重型再生障礙性貧血（簡稱：再障）的中醫(yī)辨治特點和規(guī)律。[方法]圍繞疾病的八綱和臟腑辨證，分析重型再障發(fā)生、發(fā)展的規(guī)律特點，并結合本中心近50年治療再障的診治經驗，總結疾病的治療原則和治療思路。[結果]重型再障發(fā)病可分為“邪毒內侵”致病和“伏毒內傷”致病，需要辨析疾病的病性、病機差異。聯(lián)合免疫抑制治療中強調中醫(yī)的“涼-溫-熱”分期論治，干細胞移植過程中同樣需要結合移植特有的證候演變特點，進行分階段治療。通過辨證與辨病相結合，及早正確的介入中醫(yī)治療。[結論]中醫(yī)辨治重型再障，需要做到辨證和辨病相結合，強調分期分階段的治療理念。

重型再生障礙性貧血；辨證論治；分期論治;涼-溫-熱;臨床思考

再生障礙性貧血（簡稱：再障）是較為常見的血液系統(tǒng)疾病之一，臨床表現(xiàn)為貧血、出血及感染。根據(jù)疾病嚴重程度及發(fā)病緩急，可將再障分為重型再障和非重型再障，前者包含急性再障（重型再障Ⅰ型）和慢性再障加重型（重型再障Ⅱ型），后者即為慢性再障。中醫(yī)藥聯(lián)合治療再障已有50余年的歷史，在刺激造血、調節(jié)免疫、提高生活質量等方面具有顯著的作用，臨床療效得到了普遍認可，并開展了中醫(yī)臨床診療路徑的制定及診療指南的修訂等工作，但療效優(yōu)勢仍集中體現(xiàn)在慢性再障（非重型再障）的診治中[1-3]。針對重型再障，現(xiàn)代醫(yī)學的主要治療措施是聯(lián)合免疫抑制治療和造血干細胞移植，能使80%以上的患者獲得療效反應甚至治愈[4]，聯(lián)合中醫(yī)藥治療能進一步提高臨床療效，但終究無法替代這些治療方案，且目前對這一類型再障的中醫(yī)認識仍未達到完全的共識。本文將結合已有文獻及本中心臨床診治經驗，就重型再障的中醫(yī)辨治規(guī)律和值得注意的幾點做一論述。

1 八綱辨證明確“虛實”、“寒熱”與“陰陽”

盡管均為重型再障，但不同患者初次臨診時的證候表現(xiàn)不盡相同。重型再障Ⅰ型（急性再障）患者，因初期容易并發(fā)較為嚴重的感染或因陰血急耗或氣虛而伴見發(fā)熱[5]，針對發(fā)熱需要首先明確“熱”的性質為“實熱”還是“虛熱”。用“犀角地黃湯”、“清瘟敗毒飲”之類退“實熱”時，同樣需要固護正氣，護養(yǎng)真陰，所謂“留得一份真陰，便有一份生機”，不可妄用溫腎類藥味。盡管感染并非治療禁忌，但一般“實熱”證患者在后續(xù)接受聯(lián)合免疫治療或造血干細胞移植前需要控制嚴重感染，部分患者將轉為單純的虛證或正虛邪戀之證，虛證多見“氣虛（含陽虛）”或“陰虛”證為主。而重型再障Ⅱ型患者，因病程較長，證候表現(xiàn)多由慢性再障“腎陽虛”證的基礎上演變而來，多見“頭暈乏力、形寒肢冷、食少便溏、舌體胖大、苔白滑”等，部分會兼有脾虛血瘀或“腎陰虛”的表現(xiàn)[6]。當疾病合并邪毒內侵時，同樣可出現(xiàn)“熱毒內蘊”的表現(xiàn)。在整個治療過程中，需要結合疾病最初的證候特點，分辨藥毒（如：環(huán)孢霉素、糖皮質激素等）及其他外界因素可能導致的證候混雜，做到辨證識本，治療兼顧。

2 臟腑辨證明確“病位”、“病機”

關于再障的疾病臟腑定位，早在1989年以前基本圍繞“脾虛”理論開展研究，但臨床療效有限；此后中醫(yī)血液學者圍繞“腎虛為本”進行了相關探索實踐，基本建立了慢性再障腎虛為本的理論體系和治療方略，這點基本適用于重型再障Ⅱ型的臨床診治過程。而對于重型再障Ⅰ型，其中醫(yī)病因病機仍未完全闡明?，F(xiàn)代醫(yī)學從“蟲子（免疫）”、“種子（干細胞）”以及“土壤（造血微環(huán)境）”學說闡述發(fā)病機制，其中“種子”即為素體因素，多見于先天性再障；而“蟲子”、“土壤”可以是外邪內侵（如：病毒、有機毒物、射線等）直中“奇恒”之“髓腑”，亦可是脾腎虧虛、內生痰瘀毒邪所致，即所謂“伏毒”，外邪亦可引動伏毒，擾及“髓腑”，導致疾病加重。對此，臨床需要詳細問診患者病史，篩查可能的直接致病因素，結合患者骨髓衰竭程度，通過臨床辨證，分辨患者疾病為病邪直中亦或是邪毒內生所致。一般來說，病邪直中的患者病勢更急，骨髓衰竭程度更為嚴重，多伴有熱毒內蘊、銷鑠真陰的表現(xiàn)，通常伴有更高的IFN-γ表達和骨髓微血管密度的降低[7-8]。而由邪毒內生所致的重型再障Ⅰ型患者，可因始動因素不同，臨床證候表現(xiàn)不盡相同，可以是脾虛濕阻為主證，亦或是以腎虛血瘀、肝腎陰虛伏熱等為主要表現(xiàn)[9-10]。治療上需要權衡祛邪和扶正，以免“虛虛實實”之戒。

3“分期”論治對待疾病的證候演變

關于慢性再障的臨床診治，一般不強調疾病的證候演變，主要在“從腎論治”的基礎上，從兼夾證出發(fā)進行辨證論治。而對于重型再障Ⅰ型，因其病勢較急，臨床證侯演變較為顯著，若不及時加以藥物干預，疾病進展較快。無論是病邪直中抑或是邪毒內生，一旦合并重癥感染，均可能出現(xiàn)典型的“衛(wèi)氣營血”傳變，出現(xiàn)耗血、動血現(xiàn)象。臨床上給予聯(lián)合免疫抑制或造血干細胞移植，能一定程度上逆轉疾病的傳變過程，形成新的證侯演變規(guī)律，治療上需要區(qū)別對待。結合臨床觀察，抗人淋巴細胞免疫球蛋白（anti-lymphocyte immunoglobulin,ATG）屬于熱性藥物，能一定程度上耗傷氣陰，而若ATG有效，且血象逐漸恢復，則患者陰虛證候將首先糾正，主要表現(xiàn)出陽虛證候。對此，我們中心曾提出“涼-溫-熱”的分階段論治觀點，適用于ATG治療起效的一般演變過程，即：初期具有熱毒壅盛（外感邪毒或外邪引動伏毒所致）或陰虛血熱（多為伏毒內傷所致）征象，分別予清熱解毒、涼血止血、滋陰降火之品“涼”之（此階段一般為ATG治療前）；若感染得到控制，熱毒已清，虛火歸元，出血傾向緩解，呈氣陰兩虛之象時，可加用健脾補腎之品以益氣養(yǎng)陰填精（此階段一般為ATG治療3個月以內）；待病情穩(wěn)定，元陰漸復，陽虛之象顯現(xiàn)時，則加用溫腎壯陽之品，促進骨髓造血（此階段一般為ATG治療后3個月后）[11]。而整個治療過程中，需要始終兼顧養(yǎng)護真陰。

對于接受造血干細胞移植治療的患者，結合我們前期的臨床觀察[12-13]，基本認為患者移植前多以氣虛或陰虛為主證，部分可兼有脾腎陽虛、脾濕內蘊的表現(xiàn)。在移植預處理過程中，藥物耗陽，可令患者出現(xiàn)一派脾腎陽虛之象，同時因原有氣陰兩虛，加之陽傷，實為“陰陽兩虛”。干細胞順利植入后（一般10～14d），患者血象逐漸恢復，此時“陰虛”癥狀逐漸糾正，患者主要表現(xiàn)為脾腎陽虛之證。治療上同樣需要結合一般的證候演變規(guī)律，做到分期辨治。

對于存在輸血依賴的重型再障Ⅱ型患者，臨床上同樣可考慮給予ATG或干細胞移植治療。一般情況下，該類患者在接受ATG治療過程中證候演變并不顯著，但若在粒缺期合并持續(xù)感染同樣可因營陰內耗而出現(xiàn)氣陰虧虛之證，后期證候演變類似于“涼-溫-熱”分期。而接受移植治療的患者，其脾腎陽虛的證候將更為顯著，部分兼見脾濕內盛，而陰虛證候不一定顯現(xiàn)。在分期辨治的基礎上，整個治療過程需強調活血化瘀的價值。

4 辨證與辨病相結合，防變于未然

無論是聯(lián)合免疫抑制治療或是造血干細胞移植，在患者造血恢復前仍需要給予積極的對癥支持治療，包括合理的抗生素適用及成分血輸注，以預防嚴重出血及感染的發(fā)生。臨床治療中需要結合患者證候要素，靈活應用涼血止血、化瘀止血等藥物，同時配合調護營衛(wèi)之品。一旦發(fā)生出血及感染，則需進一步辨證用藥，使藥達病所。

“血瘀證”在重型再障Ⅱ型中已經引起了足夠的重視，通過“補腎活血”能進一步提高臨床療效，尤其促進血小板計數(shù)的提升[14]，并能通過上調骨髓基質細胞表面黏附分子表達，改善骨髓微環(huán)境[15]。而重型再障Ⅰ型患者同樣具有“血瘀證”的中醫(yī)病理基礎[9]，臨床治療中不應過于忌憚出血風險而避用活血之品，需知祛瘀方能生新。鐵負荷在慢性再障“血瘀證”的評估中具有較好的指示性[16-17]，而對重型再障Ⅰ型患者進行干細胞移植過程中，同樣可以發(fā)現(xiàn)部分患者即使達到供受體完全嵌合，血小板恢復水平仍不佳，考慮原發(fā)植入不良，而這些患者多伴有鐵負荷的急劇上升。鐵負荷水平可以作為及早發(fā)現(xiàn)再障“血瘀證”的敏感性指標，指導臨床及早加以干預，必要時可考慮聯(lián)合鐵螯合治療。

5 結語

重型再障的臨床治療較為復雜，證候特點相對顯著且易變化。及早界定疾病性質，從“八綱”、“臟腑”辨證出發(fā)，結合分期論治和辨病論治，有效干預，能一定程度上改善疾病轉歸。然而，從總體而言，中醫(yī)藥聯(lián)合在重型再障診治中的療效優(yōu)勢仍有待于進一步挖掘和凝練，部分關鍵問題仍未能完全闡明，需要用客觀和規(guī)范化的研究數(shù)據(jù)明確中醫(yī)治療的有效性。

[1]吳迪炯，周郁鴻，沈一平.慢性再生障礙性貧血中醫(yī)認識及優(yōu)勢進展[J].中華中醫(yī)藥學刊,2012，30(3):500-502.

[2]吳迪炯，葉寶東，季聰華,等.再生障礙性貧血臨床實踐指南研究現(xiàn)狀及中醫(yī)指南的修訂與思考[J].中醫(yī)雜志，2014，55(4):274-278.

[3]國家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司.22個專業(yè)95個病種中醫(yī)診療方案（合訂本）[M].北京:中國中醫(yī)藥出版社,2011：328-330.

[4]Killick SB,Bown N,Cavenagh J,et al.Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia [J].Br J Haematol,2016,172(2):187-207.

[5]李江,胡致平,周郁鴻.中醫(yī)分階段辨證論治急性再生障礙性貧血[J].陜西中醫(yī)學院學報，2013，36(2):57,72.

[6]吳迪炯，周郁鴻.周郁鴻治療慢性再生障礙性貧血經驗[J].中醫(yī)雜志，2013，54(4):338-340.

[7]Wu Dijiong,Ye Baodong,Hu Ziping,et al.Bone marrow angiogenesis in patients presenting with differential Chinese medicine syndrome:correlation with the clinicopathological features of aplastic anemia[J].Chin J Integr Med,2013,19(12):905-912.

[8]吳迪炯，周郁鴻，葉寶東，等.血液病與骨髓微血管研究進展[J].中國實用內科雜志，2011，31(11):871-873.

[9]吳迪炯，沈一平，周郁鴻，等.淺談急性再生障礙性貧血的“痰瘀同治”觀[J].中醫(yī)雜志，2010，51(1):91-92.

[10]周韶虹,甘曉芳,許毅.黃振翹從"瀉肝清火，寓瀉于補"論治再生障礙性貧血[J].上海中醫(yī)藥雜志，2007，41(6):10-11.

[11]吳迪炯，胡致平，沈一平，等.急性髓勞病分期論治診斷依據(jù)初探[J].中華中醫(yī)藥雜志，2010，25(7):1099-1101.

[12]YE Baodong,ZHANG Xiang,SHAO Keding,et al.Combined Use of Chinese Medicine with Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Severe Aplastic Anemia Patients[J].Chin J Integr Med,2014,20(12):903-909.

[13]吳迪炯，葉寶東，沈一平，等.重型再生障礙性貧血造血干細胞移植治療的中醫(yī)內涵探微[J].中華中醫(yī)藥雜志，2016，31(9):3457-3460.

[14]Wu Dijiong,Shen Yiping,Ye Baodong,et al.Efficacy and advantages of modified Traditional Chinese Medicinetreatments based on "kidney reinforcing"for chronic aplastic anemia:a randomized controlled clinical trial[J].J Tradit Chin Med,2016,36(4):434-443.

[15]Ye Baodong,Chen Dan,Wu Dijiong,et al.Effect of kidney-reinforcing,blood-activating and stasis-removing recipes on adhesion molecule expression of bone marrow mesenchymal stem cells from chronic aplastic anemia patients[J].J Tradit Chin Med,2012,32(4):596-603.

[16]吳迪炯，葉寶東，羅赟飛，等.去鐵胺治療血液病輸血相關性鐵過載42例療效觀察[J].實用醫(yī)學雜志，2013，29(24): 142-144.

[17]吳迪炯，羅贇飛，劉文賓，等.慢性“髓勞”患者“血瘀證”與鐵負荷過載的相關性研究[J].浙江中醫(yī)藥大學學報，2016，40(4):265-259.

Consideration of The Treatment based on TCM Differentiation of Sever Aplastic Anemia

WU Dijiong,SHEN Yiping,HU Zhiping,et al Department of Hematology,First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University,Hangzhou(310006)

[Objective]To explore the characteristics and pattern of TCM differentiation treatment on sever aplastic anemia(SAA).[Methods]The onset and development pattern of SAA is analyzed according to“syndrome differentiation of eight principles”and“syndrome differentiation of zang-fu viscera”.With the summary of 50-year experience on the management of our department,the therapeutic principles and ideas are described.[Results]The cause of SAA can be divided into“pathogen infection”and“internal toxin”,and the disease’s nature as well as location should also be discriminated during the treatment. In the process of combined immunosuppressive therapy,the“Cooling-Warming-Thermal”stage differentiation treatment should be noted.And during the stem cell transplantation,aware of the specific syndrome evolution,staged treatment is also needed.Early and appropriate intervention of TCM should be regarded during the syndrome and disease differentiated treatment.[Conclusion]During the treatment of SAA,syndrome differentiation and disease differentiation based treatment should be combined,and the idea of stage differentiation should also be noted.

sever aplastic anemia;treatment based on syndrome differentiation;treat by stages;cool-warm-hot;clinical thought

R552

A

1005-5509（2017）03-0262-03

10.16466/j.issn1005-5509.2017.03.023

2016-10-20)

國家中醫(yī)藥行業(yè)科研專項 （201407001,201107001）;國家中醫(yī)臨床研究基地業(yè)務建設科研專項（JDZX2012178）；浙江省中醫(yī)藥科學研究基金項目（2016ZA069）

Fund projects:Special Research Funds for Traditional Chinese Medicine Industry(201107001,201407001);Research Project for Practice Development of National TCM Clinical Research Bases(JDZX2012178);Zhejiang Scientific Research Fund of Traditional Chinese Medicine(2016ZA069)

葉寶東，E-mail:13588453501@163.com