張莉薇盛梅笑

1.南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 南京 210029 2.江蘇省中醫(yī)院

慢性腎臟病蛋白質(zhì)-能量消耗的中醫(yī)研究進展

張莉薇1盛梅笑2

1.南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 南京 210029 2.江蘇省中醫(yī)院

[目的］總結(jié)慢性腎臟病蛋白質(zhì)-能量消耗（protein-energy wasting，PEW）中醫(yī)研究進展。［方法］閱讀近年來PEW相關(guān)的國內(nèi)外文獻，對PEW的病因病機、治則治法、證候?qū)W，以及經(jīng)方、復(fù)方、單味藥、外治法在PEW中的應(yīng)用進行整理、研究、歸納總結(jié)。［結(jié)果］PEW發(fā)病外因感受六淫邪氣，內(nèi)因臟腑虛損。病機總屬本虛標實，臟腑衰敗，氣血陰陽不足為本，病位主要在“脾腎”；濕熱、痰濁、瘀血、水毒內(nèi)停，毒損腎絡(luò)為標。治療當扶正祛邪，重視辨證，主要圍繞“益腎健脾、補氣養(yǎng)血、活血祛瘀、通腑泄?jié)帷⒔舛竞徒j(luò)”之法。PEW證候虛實并見，虛證以脾腎氣虛證最多見；兼證則以濕濁、濕熱、瘀血證多見。一些經(jīng)方、復(fù)方、單味藥及外治療法能緩解PEW癥狀，提高營養(yǎng)相關(guān)指標，減輕微炎癥反應(yīng)，最終提高患者生活質(zhì)量。［結(jié)論］中醫(yī)藥治療PEW有一定的優(yōu)勢，取得一定成果，值得深入研究。

慢性腎臟??；PEW；中醫(yī)研究；綜述

蛋白質(zhì)-能量消耗（protein-energy wasting，PEW）是慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）患者機體內(nèi)蛋白質(zhì)、能量儲備下降，肌肉蛋白質(zhì)合成率降低，分解速率增加，骨骼肌進行性消耗，并伴有微炎癥的一種營養(yǎng)與代謝狀態(tài)[1]。在傳統(tǒng)蛋白質(zhì)-營養(yǎng)不良概念的基礎(chǔ)上，PEW更強調(diào)骨骼肌、脂肪的異常分解與消耗，其發(fā)病機制復(fù)雜，核心環(huán)節(jié)是蛋白質(zhì)合成和分解代謝失衡，與食欲減退、能量攝入不足、微炎癥狀態(tài)、氧化應(yīng)激、代謝性酸中毒、透析等因素有關(guān)[2]。研究表明，PEW在CKD患者中發(fā)病率為18%～75%，在血液透析（hemodialysis，HD）患者中達60%～86%[3-4]。PEW增加CKD心血管并發(fā)癥及感染風險，嚴重降低患者的生存質(zhì)量，使住院率和死亡率上升，是CKD不良預(yù)后的最強預(yù)測因子[5]。目前西醫(yī)治療包括營養(yǎng)狀態(tài)評估與監(jiān)測、調(diào)整飲食及能量攝入、刺激食欲、糾正酸中毒、應(yīng)用促進合成代謝藥物、抗微炎癥、優(yōu)化透析方案、基因靶點治療及運動療法等，但面臨療效慢、可行性差、藥物副反應(yīng)重及臨床研究不成熟等問題。中醫(yī)側(cè)重于調(diào)整脾胃功能，扶正祛邪，以改善PEW患者代謝及微炎癥狀態(tài)，可行性好，能較短時間內(nèi)減輕納差、乏力等癥狀，改善營養(yǎng)狀況，降低微炎癥指因子，減少西藥用量，從而降低藥物不良反應(yīng)，提高生存質(zhì)量。本文就近年來PEW中醫(yī)研究進展進行歸納總結(jié)，綜述如下。

1 病因病機

中醫(yī)大多從臟腑和氣血角度認識PEW。PEW是CKD患者體內(nèi)蛋白質(zhì)合成與分解代謝失衡狀態(tài)，具體可表現(xiàn)為蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良、微炎癥狀態(tài)、氧化應(yīng)激、代謝性酸中毒等[2]。楊洪濤等[6]認為尿毒癥營養(yǎng)不良的病機為脾腎虧虛，氣血不足，濕濁、瘀血內(nèi)蘊，瘀血、頑痰痹阻腎絡(luò)是病情進展的重要因素。桂志紅等[7]認為CKD營養(yǎng)不良的病機為臟腑功能衰退、氣血陰陽不足、濕濁水毒瘀血潴留。楊霓芝[8]從氣血理論出發(fā)，強調(diào)氣虛血瘀為HD營養(yǎng)不良、微炎癥、易于感染及并發(fā)心血管疾病的基本病機。魏明剛[9]指出CKD微炎癥是由內(nèi)外邪共同致病，內(nèi)因為臟腑功能失調(diào)、氣血虧虛、血脈壅阻，外因為六淫邪氣侵襲。李羅德等[10]提出絡(luò)病蘊毒、毒邪損傷腎絡(luò)是CKD微炎癥的病理基礎(chǔ)，“毒邪”是微炎癥發(fā)生發(fā)展的重要病理因素，貫穿始終。綜上可見，PEW發(fā)病外因感受六淫邪氣，內(nèi)因臟腑虛損，病機總屬本虛標實。以臟腑、氣血衰敗為本，強調(diào)“脾腎”虧虛為關(guān)鍵，先后天生化乏源，五臟六腑失養(yǎng)；氣血不足，脈絡(luò)失養(yǎng)，發(fā)為食欲減退、營養(yǎng)不良、代謝過度等。臟腑功能失調(diào)，氣虛血瘀，脈絡(luò)壅滯，濕、痰、瘀內(nèi)停，積聚成毒，腎絡(luò)受損，發(fā)為微炎癥狀態(tài)、氧化應(yīng)激增強等。

2 治則治法

中醫(yī)治療PEW強調(diào)“扶正驅(qū)邪”，重視培補脾腎，祛除濁、瘀、毒之邪。張凌等[11]提出HD營養(yǎng)不良治以“益氣活血、通腑泄?jié)帷睘榇蠓?，藥用黃芪、當歸、牛膝、丹參益氣養(yǎng)血活血，生大黃解毒泄?jié)帷Ｎ哼B波等[12]基于CKD4、5期并發(fā)營養(yǎng)不良多屬脾腎衰敗，治療重點在脾胃，強調(diào)顧護胃氣，增進食欲。歐陽斌等[13]認為CKD營養(yǎng)不良應(yīng)以“益腎健脾、和胃降濁”為基本治則，腎虛為本，用藥宜平，不可峻補強攻；并重視六腑通暢，不論濕濁、濁毒嚴重與否，均宜配合和胃降濁之法。于敏等[14]采用“健脾補腎、解毒通絡(luò)”治療CKD微炎癥狀態(tài)，認為微炎癥屬于內(nèi)毒致病，治療首先強調(diào)健脾補腎，恢復(fù)機體正氣；其次是化濁解毒，活血通絡(luò)，使?jié)岫?、瘀毒邪有出路，既病防變；后期則標本兼治。概括而言，PEW患者中以蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良為主者治法主要包括益腎健脾、益氣活血、通腑泄?jié)?、和胃降濁等，重視培補脾腎，調(diào)和氣血，強調(diào)祛“濁”是關(guān)鍵；微炎癥狀態(tài)則更強調(diào)結(jié)合“毒邪、絡(luò)病”理論，在益氣扶正、補益脾腎基礎(chǔ)上，解毒和絡(luò)。

3 證候?qū)W研究

吳立友等[15]通過對100例HD合并營養(yǎng)不良患者中醫(yī)證型分布的研究，認為其證候虛實并見，主證有脾腎氣虛、脾腎陽虛、肝腎陰虛、氣陰兩虛、陰陽兩虛證，兼證包括濕濁、瘀血、風動、水氣證，疾病初期以脾腎氣虛兼濕熱、瘀血證最為多見，隨著病情進展，正虛漸甚，脾腎陽虛及陰陽兩虛證增多，濕濁、風動證比例亦增加。于俊生等[16-17]對300例CKD合并營養(yǎng)不良的中醫(yī)證型分布進行研究，主證有脾腎氣虛、脾腎陽虛、肝腎陰虛、氣陰兩虛、陰陽兩虛證，兼證包括濕濁、濕熱、熱毒、瘀血證，認為中醫(yī)證型與營養(yǎng)不良程度相關(guān)，輕、中度營養(yǎng)不良主證以脾腎氣虛證為主（分別占59.6%、31.3%）；重度營養(yǎng)不良以陰陽兩虛證較多見（29.55%），脾腎氣虛證比例減少（18.1%）；中度營養(yǎng)不良合并兼證比例最高（54.7%），其中濕濁證出現(xiàn)率最高（66.3%），熱毒證出現(xiàn)率最低（0.8%）；并認為微炎癥指標與中醫(yī)證型分布有一定相關(guān)性，肝腎陰虛證、陰陽兩虛、濕熱、熱毒證血清超敏-C反應(yīng)蛋白（high sensitive c-reactive protein，hs-CRP）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）升高。朱辟疆等[18]將69例非透析CKD微炎癥患者分為脾腎氣虛、脾腎陽虛、肝腎陰虛、脾腎氣陰兩虛、陰陽兩虛、濕濁證與濕熱證7個證型，觀察各證型組血清CRP、IL-6及TNF-α等指標的變化，結(jié)果脾腎陽虛、陰陽兩虛證炎癥因子水平低于肝腎陰虛證（P＜0.01或P＜0.05），虛證兼濕濁證、濕熱證炎癥因子的水平明顯高于各單純虛證（P＜0.05），提示本虛兼濕濁、濕熱證較單純虛證微炎癥程度更顯著?？傊?，PEW證候虛實并見，虛證常見脾腎氣虛、脾腎陽虛、肝腎陰虛、氣陰兩虛、陰陽兩虛證等，以脾腎氣虛證最多見；兼證則以濕濁、濕熱、瘀血證多見，且濕濁、濕熱證與微炎癥因子相關(guān)性更強。

4 經(jīng)方治療

崔冰等[19]在充分透析及高能量優(yōu)質(zhì)蛋白飲食（蛋白質(zhì)攝入量1.2g·kg-1·d-1）基礎(chǔ)上采用參苓白術(shù)散治療HD營養(yǎng)不良患者32例，與基礎(chǔ)治療作對照，治療組乏力、納差等癥狀改善，改良主觀營養(yǎng)評分（subjective global assessment，SGA）下降，血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血漿白蛋白（albumin，Alb）、前白蛋白（prealbumin，p-Alb）升高，優(yōu)于對照組（P＜0.05）。冼啟經(jīng)[20]在充分透析、加強營養(yǎng)支持、糾正貧血、控制感染等基礎(chǔ)上聯(lián)合加味六君子湯（太子參15g，白術(shù)15g，茯苓15g，陳皮6g，法半夏12g，黃芪20g，牛膝15g，丹參6g，雞內(nèi)金15g，谷麥芽各15g，枳殼15g，大黃6g，炙甘草6g）治療腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）營養(yǎng)不良患者26例，結(jié)果治療組Alb、Hb、標準化蛋白氮呈現(xiàn)率（normalized protein equivalent of nitrogen appearance rate，nPNA）等指標上升，飽脹、疲乏等癥狀減輕，優(yōu)于對照組（P＜0.05），提示加味六君子湯能改善PD患者的營養(yǎng)狀況。衡丙祥[21]在基礎(chǔ)治療上采用溫膽湯加味（法半夏10g，茯苓10g，竹茹10g，枳實10g，陳皮15g，川黃連10g，廣藿香10克，生大黃8g，炙甘草5g，生姜5片，大棗1枚）治療HD營養(yǎng)不良患者25例，2個月后治療組有效率達76%，Alb、Hb水平明顯提高，傳統(tǒng)SGA分級好轉(zhuǎn)，優(yōu)于對照組（P＜0.01）。葉彩霞等[22]在皮下注射促紅素（6000IU/次，3次/周），并口服維生素、葉酸及鐵劑等治療上采用八珍湯治療氣血兩虛型CKD促紅素抵抗微炎癥狀態(tài)患者30例，1個月后治療組hs-CRP、TNF-α、IL-6降低，Hb、紅細胞比積（hematocrit，Hct）、血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）上升，與對照組比較差異有顯著統(tǒng)計學意義（P＜0.01），提示八珍湯能減輕氣血兩虛型CKD促紅素抵抗，改善微炎癥狀態(tài)。魏連波等[23]動物實驗證明人參養(yǎng)榮湯可上調(diào)腺嘌呤致CKD營養(yǎng)不良模型大鼠下丘腦PIAS-3蛋白表達，下調(diào)STAT3蛋白表達，阻抑瘦素受體JAK2/STAT3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，改善營養(yǎng)不良狀態(tài)。

目前應(yīng)用于治療PEW研究的經(jīng)方功效主要集中于益氣健脾、補氣養(yǎng)血，體現(xiàn)了“脾腎不足”與“氣血虧虛”在PEW發(fā)病中的重要性。

5 復(fù)方治療

于俊生等[24-25]自擬補腎排毒合劑（柴胡12g，黃芩12g，太子參15g，白術(shù)12g，生地黃15g，山茱萸10g，制大黃6g，六月雪30g，土茯苓30g，淫羊藿20g，丹參30g）治療CKD營養(yǎng)不良（n=60例），與愛西特和百令膠囊治療作對照（n=30例），治療組Alb、p-Alb、SF水平升高，改良SGA評分降低，優(yōu)于對照組（P＜0.05）；實驗研究也證實該方能促進CKD營養(yǎng)不良大鼠蛋白質(zhì)合成、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝及食欲，調(diào)節(jié)瘦素-神經(jīng)內(nèi)分泌軸，改善厭食、乏力等癥狀。何立群等[26]在充分透析、優(yōu)質(zhì)蛋白飲食、控制血壓、糾正貧血及調(diào)節(jié)鈣磷代謝基礎(chǔ)上采用抗纖靈顆粒（生黃芪30g，丹參15g，制大黃15g，淫羊藿15g）治療HD微炎癥患者40例，與38例基礎(chǔ)治療者對照，結(jié)果治療組血清IL-6、CRP、TNF-α水平明顯下降，Alb、p-Alb、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）提高，優(yōu)于對照組（P＜0.05），提示抗纖靈顆粒有改善HD微炎癥狀態(tài)的作用。楊洪濤等[27]在基礎(chǔ)治療上采用扶腎顆粒（陳皮、半夏、黃芪、當歸、丹參等）治療52例PD營養(yǎng)不良患者，治療組Alb、Hb、標準蛋白分解率（normalized protein catabolism rate，nPCR）及傳統(tǒng)SGA評分較治療前明顯上升，疲乏、納差等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。毛煒等[28]觀察碳酸氫鹽透析液中加入益氣固腎液（黃芪、三七以6:1比例制備）對HD患者營養(yǎng)不良-炎癥評分（malnutrition inflammation score，MIS）的影響，治療組與對照組各30例，6個月后治療組MIS總評分較治療前下降（P＜0.05），血漿TNF-α、IL-6、Alb、SF、肱三頭肌皮褶厚度（triceps skinfold thickness，TSF）、上臂中段周徑（arm circumference，AMC）等均較治療前改善，患者飲食攝入增加（P＜0.05），對照組治療前后MIS各項指標比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

6 單味藥治療

杜淵等[29]觀察了在規(guī)律血透、控制血壓、糾正貧血、調(diào)節(jié)鈣磷治療基礎(chǔ)上采用蟲草制劑對HD患者營養(yǎng)狀態(tài)的影響，治療組與對照組各30例，治療組治療后傳統(tǒng)SGA評估營養(yǎng)不良比例及hs-CRP水平下降（P＜0.01），Hb、Alb水平升高（P＜0.01，P＜0.05），優(yōu)于對照組（P＜0.01或P＜0.05），提示蟲草制劑能夠改善HD營養(yǎng)不良，降低微炎癥的發(fā)生。王梅芳等[30]采用生大黃水煎服治療61例HD合并微炎癥及營養(yǎng)不良患者，3個月后治療組改良SGA評分及hs-CRP下降，Hb、Alb、BMI、TSF、轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin，TRF）、中臂肌圍（middle arm muscle circumference，MAMC）明顯上升，優(yōu)于對照組（P＜0.05）。張宏華等[31]觀察了黃芪注射液對老年HD患者的氧化應(yīng)激和微炎癥指標的影響，治療組在每次HD結(jié)束時靜脈注射黃芪注射液（n=25），結(jié)果患者透析后血漿丙二醛（malondialdehvde，MDA）、C反應(yīng)蛋白（c-reactive protein，CRP）和IL-6水平較透析前明顯降低（P＜0.01），血漿過氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平增高（P＜0.05），與未用藥組患者比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），認為使用黃芪能改善患者氧化應(yīng)激與微炎癥狀態(tài)。蒲超等[32]將透析齡大于6個月的HD患者36例隨機分為常規(guī)透析組和透析加復(fù)方丹參片組，觀察氧化應(yīng)激和微炎癥指標的變化，結(jié)果透析加復(fù)方丹參片組服藥1、2、3個月時MDA、晚期氧化蛋白產(chǎn)物（advanced oxidation protein products，AOPP）下降，SOD升高，服藥第3個月CRP下降，與對照組比較有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），提示復(fù)方丹參片有改善HD氧化應(yīng)激和微炎癥狀態(tài)的作用。王鴻泰等[33]采用姜黃水煎服治療CKD 3-4期微炎癥狀態(tài)患者（n=28），3個月后治療組IL-6、TNF-α、hs-CRP、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、肌酐（serum creatinine，Scr）降低，內(nèi)生肌酐清除率（creatinine clearance，Ccr）上升，優(yōu)于單純基礎(chǔ)治療對照組（P＜0.05），認為姜黃能減輕慢性腎衰竭（chronic renal failure，CRF）患者微炎癥狀態(tài)，延緩腎功能不全病情的進展。

7 外治療法

外治法大多作為輔助治療，有調(diào)整脾胃功能、緩解癥狀、改善營養(yǎng)指標的作用。足三里是足陽明胃經(jīng)之合穴，能健脾助運、調(diào)和氣血、扶助正氣，研究表明針灸足三里穴，可以改善食欲、促進消化。黃芪為大補元氣之品，藥理研究證實其具有促進肝臟合成白蛋白、提高血漿白蛋白水平的作用，劉麗紅等[34]觀察在充分透析、控制血壓、糾正貧血、調(diào)節(jié)鈣磷代謝等治療基礎(chǔ)上應(yīng)用足三里穴位注射黃芪注射液治療脾腎氣虛及陽虛型HD營養(yǎng)不良，3個月后治療組BMI、TSF均較治療前上升，Hb、Alb水平均高于常規(guī)治療對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。段光堂等[35]在常規(guī)治療上采用溫通貼(鹿茸、肉桂、紅參、白術(shù)、砂仁、蓽澄茄、大黃、土鱉蟲、麝香、生姜適量)敷臍治療尿毒癥營養(yǎng)不良，45天后治療組BMI、Alb、Hb、血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）升高，改良SGA評分降低，優(yōu)于對照組（P＜0.05）。孫紅等[36]采用中藥藥餅（川芎、細辛、人工麝香、地龍、淫羊藿、茯苓等研末，加酒調(diào)和）敷臍，并于藥餅上放置艾炷艾灸，治療高腹膜轉(zhuǎn)運PD并發(fā)營養(yǎng)不良患者，治療后Alb、p-Alb升高，超濾量增加，hs-CRP、IL-6下降，優(yōu)于對照組（P＜0.05）。童孟立等[37]研究認為復(fù)方a-酮酸配合電針灸（天樞、足三里、中脘、下脘、氣海、關(guān)元、陰陵泉、三陰交、下巨虛、內(nèi)關(guān)等穴位）能增強營養(yǎng)不良PD患者上臂握力，增加飲食熱卡及蛋白質(zhì)攝入量，提高Alb。

8 結(jié)語

PEW是CKD體內(nèi)蛋白質(zhì)合成和分解代謝失衡的一種狀態(tài)，發(fā)病率高，發(fā)病機制復(fù)雜，嚴重影響患者生存質(zhì)量及疾病預(yù)后。積極評估CKD患者營養(yǎng)狀況，并給予積極的治療，具有重要意義。中醫(yī)藥在改善癥狀與各項營養(yǎng)指標、減輕微炎癥反應(yīng)、提高生存質(zhì)量方面有一定的優(yōu)勢。PEW病機總屬臟腑衰敗，氣血陰陽不足，濕熱、痰濁、瘀血、水毒內(nèi)停，屬本虛標實證，病位以“脾腎”為主，涉及心、肝、肺、胃等，治當兼顧，扶正祛邪，重視辨證。參苓白術(shù)散、六君子湯、八珍湯等經(jīng)方，補腎排毒合劑、抗纖合劑、扶腎顆粒等復(fù)方制劑，大黃、蟲草、黃芪、丹參、姜黃等單味藥及中醫(yī)艾灸、穴位貼敷、穴位注射等外治療法是圍繞“益腎健脾、補氣養(yǎng)血、活血祛瘀、通腑泄?jié)?、解毒和絡(luò)”為中心綜合治療PEW，取得一定研究進展，具有較好的應(yīng)用前景，值得我們繼續(xù)深入研究。

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Advances in Traditional Chinese Medicine Research on Protein-energy Wasting of Chronic Kidney Disease

ZHANG Liwei1，SHENG Meixiao21.Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine,Jiangsu(210029)，China;2.Jiangsu Pravincial TCM Hospital

[Objective]To summarize the advances in traditional Chinese medicine research on protein-energy wasting(PEW)of chronic kidney disease（CKD）. [Methods]Read the domestic and foreign literature about PEW in recent years.Collate，study and summarize etiology and pathogenesis，therapeutic principle and symptomatology of PEW，as well as the application of classical prescriptions，compound prescriptions，single herbs and traditional Chinese external treatments about PEW.[Results]The external cause of PEW is feelings of six vessel disease，and the internal cause is weak and damage of Zang and Fu viscera.The pathogenesis consists of deficiency of Ben and repletion of Biao.Deficiency of Ben means dysfunction of Zang and Fu viscera，lack of Qi and blood，Yin and Yang.The disease mainly locates in the spleen and kidney；the retention of damp and hot，phlegm turbidity，blood stasis and water poison，damages the renal collaterals，which constitute Biao of PEW.The chief principle of treatment is to support the right and expel the evil.Emphasis on dialectical therapy，and center on"nourishing kidney and strengthening spleen，benefiting qi and nourishing blood，activating blood and removing stasis，cleaning bowel and dispelling turbidity，detoxificating and reconciling collaterals".Deficiency and excess exist simultaneously in the symptomatology of PEW. Qi deficiency of spleen and kidney is the most common deficiency syndrome，damp and turbidity，damp and hot and blood stasis are seen most of the time in accompanied symptom.Classical prescriptions，single traditional Chinese herb，and external therapy of TCM will be uesd to create good application prospect in the TCM treatments of PEW，which effectively improve clinical symptoms，increase nutrition related indicators，reduce micro-inflammatory response，and finally raise living quality of patients.[Conclusion]Traditional Chinese medicine treatments of the PEW provide advantages and have made certain achievements，which are worth further studying.

chronic kidney disease（CKD）;protein-energy wasting（PEW）;traditional Chinese medicine（TCM）study;review

R692

A

1005-5509（2017）03-0257-05

10.16466/j.issn1005-5509.2017.03.022

2016-09-23）

江蘇省高校優(yōu)勢學科建設(shè)工程（JD11049）

Fund project：Advantage discipline construction project of colleges and universities in Jiangsu Province（JD11049）

盛梅笑，E-mail：dr.smx@163.com