楊建松

銀屑病中Th17細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子的作用及研究進(jìn)展

楊建松

銀屑病俗稱“牛皮癬”，是一種臨床多見(jiàn)、反復(fù)易發(fā)、多基因缺陷的頑固性紅斑鱗屑性皮膚疾病。其發(fā)病機(jī)制尚未明確，多認(rèn)為是在遺傳易感、體內(nèi)外等因素（感染、精神緊張、飲食及藥物等）下發(fā)病或誘發(fā)加重，由Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞及眾多細(xì)胞因子參與的免疫相關(guān)性疾病，臨床表現(xiàn)為明顯的紅斑浸潤(rùn)，上覆有多層易刮除的干燥性銀白色鱗屑，刮除后出現(xiàn)淡紅色透亮薄膜，薄膜破潰有點(diǎn)狀出血。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，除Th1、Th2細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子外，另一種不同于Th1、Th2分化途徑的免疫細(xì)胞也參與其發(fā)病，并命名為Th17細(xì)胞，并與其他免疫細(xì)胞相互作用下參與銀屑病的發(fā)生。

1 銀屑病的免疫學(xué)機(jī)制

銀屑病在遺傳背景下，結(jié)合體內(nèi)外環(huán)境變化而起病，發(fā)病過(guò)程中某種環(huán)節(jié)被“觸發(fā)”而激活在皮膚，一連串的細(xì)胞及因子在皮膚的角化形成細(xì)胞和免疫細(xì)胞間相互起作用，多認(rèn)為是Th1/Th2促炎與抗炎作用失衡，并在調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（Treg）、干擾素、腫瘤壞死因子（TNF）、朗格漢斯巨細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子參與下，引起免疫系統(tǒng)失調(diào)，在皮膚表面形成紅斑鱗屑并浸潤(rùn)。隨著對(duì)銀屑病的治療和觀察，在銀屑病復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制中，一種分泌IL-17的CD4+T細(xì)胞被證實(shí)，且發(fā)現(xiàn)IL-17只存在于銀屑病活體組織中，Th17細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子參與銀屑病的發(fā)病，在銀屑病的免疫過(guò)程中起積極作用。

2 Th17

Th細(xì)胞在調(diào)節(jié)人類免疫應(yīng)答中起到核心作用。初期CD4+T細(xì)胞可以分化為各種各樣的Th細(xì)胞亞群或調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）和IL-6、IL-1的影響下，發(fā)現(xiàn)不同于Th1、Th2細(xì)胞，且依賴IL-23擴(kuò)增和存在的一種CD4+T細(xì)胞，被命名為Th17細(xì)胞。Th17細(xì)胞及其分泌IL-17細(xì)胞因子（一種新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子家族的成員，包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（IL-25）和IL-17F）在皮膚組織中存在多方面效應(yīng)，可影響炎癥性細(xì)胞因子、集落刺激因子和來(lái)自樹突細(xì)胞的趨化因子、中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞等［1］。并且銀屑病斑塊中的Th17受樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生的IL-23刺激和維護(hù)，使Th17細(xì)胞得以存活、增殖［2］，且在所處的微環(huán)境中和抗原遞呈細(xì)胞（尤其是樹突狀細(xì)胞）及其他類型T細(xì)胞相互作用。在銀屑病中，Th17細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子在表皮細(xì)胞中可引起棘層肥厚，角化過(guò)度和角化不全［3］。

3 Th細(xì)胞與銀屑病

3.1 Th1與Th2 Th1細(xì)胞屬于一種CD4+T細(xì)胞亞群，依靠其分泌IL-12，IL-18及IFN-α、γ與其他CD4+細(xì)胞（如Th2、Th17、Th22）區(qū)別。Th1細(xì)胞及所分泌的細(xì)胞因子（TNF-α、IFN-γ、IL-2）與慢性炎癥性疾病的發(fā)展、持續(xù)有關(guān)系，Th1分泌的細(xì)胞因子有很強(qiáng)的炎癥性作用，如激活巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和CD8+毒性T細(xì)胞，參與銀屑病的發(fā)病機(jī)制［4］。另外，研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病中Th2細(xì)胞或IL-4+CD4+細(xì)胞具有炎癥調(diào)節(jié)的保護(hù)性作用，通過(guò)檢測(cè)銀屑病血清中Th1、Th2細(xì)胞的多個(gè)細(xì)胞因子：銀屑病中IFN-γ和IL-8有升高，而IL-10、IL-12降低，與疾病的嚴(yán)重程度參數(shù)存在一定的相關(guān)性。

3.2 Th1/Th17 研究發(fā)現(xiàn)，Th1/Th17細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵性作用［3］，在通過(guò)細(xì)胞分化與皮損發(fā)展去強(qiáng)調(diào)免疫調(diào)節(jié)介質(zhì)的表達(dá)，并結(jié)合Th1-Th17細(xì)胞因子的超表達(dá)可以解釋銀屑病是處于一種低級(jí)的炎癥狀態(tài)［5］，且在研究銀屑病患者不同表型的Th細(xì)胞亞群和對(duì)健康的影響中發(fā)現(xiàn)，銀屑病相對(duì)的出現(xiàn)了T淋巴細(xì)胞亞群間的不平衡，表現(xiàn)為Th1/Th17細(xì)胞相對(duì)的增加，且Th1/Th17細(xì)胞百分比隨疾病的嚴(yán)重程度（PASI）呈現(xiàn)一種線性的變化，從而認(rèn)為免疫調(diào)節(jié)的異常與Th1/Th17表型占優(yōu)勢(shì)有關(guān)，且當(dāng)疾病較嚴(yán)重時(shí)，這種變化更明顯［6］。而在涉及銀屑病患者骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）、Th1、Th2和Th17通路免疫調(diào)節(jié)基因的表達(dá)的一項(xiàng)研究中表明，大部分編碼Th1和Th17細(xì)胞因子的基因（INF-γ，CXCL9，CXCL10，IL-6，IL-8，TNF-α，IL-23A，CCL2，CCL20，CXCL2，CXCL5，IL-17C，IL-17F，IL-17RA，IL-21，CCR5，TLR2）超表達(dá)在MSCs中使銀屑病和健康受試者有所不同，認(rèn)為通過(guò)Th1-Th17和Th2軸線的不平衡，可能促進(jìn)銀屑病發(fā)病的整體發(fā)病過(guò)程［7］。

3.3 Th17與Th22 Th17細(xì)胞受樹突狀細(xì)胞分泌的IL-23刺激而分泌IL-17，同時(shí)也被認(rèn)為是IL-22的主要來(lái)源，但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)一些CD4+T細(xì)胞僅分泌IL-22，不分泌IL-17或IFN-γ［8］，后來(lái)被稱作Th22細(xì)胞，且認(rèn)為IL-22分泌的增加潛在性地?cái)U(kuò)大皮膚的慢性炎癥［9］。同時(shí)，在血漿中樹突狀細(xì)胞的幫助下，IL-22、IL-6 和TNF-α能促進(jìn)Th22表型生成［10］。另外，IL-22和IL-20屬于同一種細(xì)胞因子家族，IL-20和IL-22在結(jié)構(gòu)上類似，在角質(zhì)形成細(xì)胞中IL-22可刺激IL-20產(chǎn)生［11］。IL-20可以抑制終端分化，增加抗菌能力，在銀屑病發(fā)病機(jī)制的后期效應(yīng)階段起到重要的作用。且因IL-6的刺激產(chǎn)生更高濃度的IL-22（同時(shí)高水平的IL-6與銀屑病皮損嚴(yán)重性相一致）［12］，銀屑病患者血清IL-22水平明顯高于健康人，且IL-22水平與PASI和BSA（均為銀屑病嚴(yán)重程度評(píng)分）呈顯著正相關(guān)，IL-20的血清水平與PASI評(píng)分呈現(xiàn)正相關(guān)，IL-20、IL-22和IL-17的血清水平，與銀屑病的臨床嚴(yán)重程度和活動(dòng)有關(guān)［5］。從對(duì)RUNX3基因在銀屑病的作用研究中，同樣觀察到IL- 6、IL-20、IL-22、Th17和Th22細(xì)胞亞群水平較健康人顯著升高［13］。總之，Th17 和Th22細(xì)胞因子參與銀屑病發(fā)病機(jī)制，并起重要作用。3.4 Th17/Treg與銀屑病 Th17細(xì)胞與Treg細(xì)胞同屬一種CD4+細(xì)胞分化而來(lái)的T細(xì)胞亞群，且Treg細(xì)胞可調(diào)控Th17細(xì)胞，在一定的抗原提呈細(xì)胞和受體信號(hào)的作用下，Treg細(xì)胞可轉(zhuǎn)化為Th17細(xì)胞分泌IL-17。在正常機(jī)體免疫狀態(tài)下，Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞相互作用維持平穩(wěn)狀態(tài)；當(dāng)機(jī)體存在免疫功能異常時(shí)，這一平衡狀態(tài)將失衡［14］，且這種失衡狀態(tài)，可能在銀屑病發(fā)病環(huán)節(jié)中存在一定促進(jìn)作用。有研究認(rèn)為，在銀屑病由無(wú)癥狀到出現(xiàn)典型皮損，Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞的平衡是必不可少的，同時(shí)皮損出現(xiàn)后表現(xiàn)出Foxp3/CD4比例升高［15］。另外，Treg細(xì)胞在抑制T淋巴細(xì)胞活化的能力上存在數(shù)量和功能上的缺陷，在減少免疫監(jiān)管后，可能是T淋巴細(xì)胞增殖引起銀屑病的發(fā)生［16］。

3 小結(jié)

銀屑病是一種常見(jiàn)的免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性皮膚病，表現(xiàn)有角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度增殖和T淋巴細(xì)胞、樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)等真皮血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的特性。CD4+T細(xì)胞在宿主防御有害微生物過(guò)程中是免疫應(yīng)答所必須的，且皮膚T淋巴細(xì)胞慢性活化作用在銀屑病的發(fā)展中起到至關(guān)重要的作用，且Th1細(xì)胞的應(yīng)答和Th2細(xì)胞的功能障礙在銀屑病病變中出現(xiàn)免疫異常［17］，造成Th1/Th2的失衡。而T淋巴細(xì)胞分化的失衡，Th1/Th17隨著銀屑病嚴(yán)重程度（PASI）加重反應(yīng)性增加，Th1/Th17和Th2軸線同時(shí)失衡，造成皮膚中表皮角化形成細(xì)胞的增生、血管生成、T淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和其他類型的白細(xì)胞的激活和浸潤(rùn)，保護(hù)性免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)降低，促進(jìn)銀屑病的發(fā)?。?8］。且在銀屑病患者皮損中，Th17細(xì)胞（分泌IL-17細(xì)胞和IL-17A轉(zhuǎn)錄的）可能在形成銀屑病病理狀態(tài)中協(xié)同增強(qiáng)Th1細(xì)胞。另外，在銀屑病病變中IFN-γ水平明顯更高和IL-4濃度相對(duì)降低［19］，針對(duì)Th2細(xì)胞分泌的IL-4治療，通過(guò)減少皮損中IL-17從而減弱Th17細(xì)胞應(yīng)答［18］。同時(shí)，Th17/Treg細(xì)胞在機(jī)體整體免疫功能異常狀態(tài)下，兩者間Treg細(xì)胞向Th17細(xì)胞轉(zhuǎn)化加強(qiáng)［20］，促進(jìn)IL-17細(xì)胞因子的分泌，在銀屑病及其他自身免疫性疾病中起到促進(jìn)發(fā)病的作用，因在多項(xiàng)研究結(jié)果中觀察到，IL-17濃度和銀屑病嚴(yán)重程度（PASI評(píng)分）間呈現(xiàn)一種顯著的正相關(guān)［21］。同時(shí)Th17細(xì)胞的分化有取決于IL-23水平，IL-23和IL-17A在銀屑病患者血中比健康人中濃度水平更高。研究發(fā)現(xiàn)，在銀屑病患者血清中IL-17+CD4+T細(xì)胞的百分比顯著增加，但I(xiàn)L-17A和IL-23的濃度并未表現(xiàn)任何的相關(guān)性，且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明患者與健康人血清中IL-23和IL-17A濃度無(wú)顯著差異，白介素濃度與銀屑病PASI評(píng)分也無(wú)顯著性差異［22］。且在以前的一項(xiàng)研究也未發(fā)現(xiàn)IL-23和IL-17水平間存在相關(guān)性證據(jù)，卻支持銀屑病患者血清中的IL-17水平與銀屑病PASI評(píng)分呈正相關(guān)。但有研究針對(duì)IL-23和IL-17細(xì)胞因子濃度進(jìn)行相關(guān)性分析卻得出相反的結(jié)論，即IL-23和IL-17值呈現(xiàn)顯著的正相關(guān)，IL-23的濃度伴隨著IL-17濃度的增加［5］。幾項(xiàng)研究結(jié)果相互矛盾，考慮細(xì)胞因子水平是否在時(shí)間上存在一定的波動(dòng)，這需要更多的研究去連續(xù)監(jiān)測(cè)分析細(xì)胞因子和T細(xì)胞的變化，故無(wú)法確定相關(guān)細(xì)胞因子間的具體關(guān)系，但卻可以成為支持銀屑病PASI評(píng)分與Th17及細(xì)胞因子存在相關(guān)性的有力證據(jù)，且可以確定為正相關(guān)。同時(shí)，與銀屑病嚴(yán)重程度（PASI）呈正相關(guān)還有Th22分泌的IL-22，因其在銀屑病患者中明顯升高；IL-22可以由Th22、Th17細(xì)胞分泌，但未發(fā)現(xiàn)IL-17水平升高，故考慮Th22在銀屑病的炎癥過(guò)程更重要。有關(guān)銀屑病分子水平上的治療，RUNX3可以控制Th17和Th22細(xì)胞分化，從而減輕臨床銀屑病患者的癥狀，是一種較有前途的治療策略［22］。

綜上所述，銀屑病在外部環(huán)境作用下，由機(jī)體內(nèi)部免疫細(xì)胞及免疫相關(guān)因子相互作用導(dǎo)致皮膚慢性炎癥性反應(yīng)，目前已確定Th1、Th2、Th17、Th22細(xì)胞及Treg細(xì)胞、朗格漢斯巨細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子參與免疫異常反應(yīng)，且通過(guò)不甚明確的、復(fù)雜的相互間作用，形成多個(gè)免疫軸索，參與銀屑病的發(fā)病機(jī)制。在針對(duì)免疫相關(guān)基因、免疫細(xì)胞和轉(zhuǎn)化、細(xì)胞因子功能的抑制，可以較好的阻斷銀屑病癥狀的發(fā)生或減輕其嚴(yán)重程度。目前這些，對(duì)免疫功能異常的研究和針對(duì)其關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的改變均有可能明確銀屑病的致病機(jī)制、最大程度的緩解或治愈銀屑病。

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