李建旺，黃春珍，元建華，陳瓊慧，劉英平，孟娟，張曙波

（海南省?？谑腥嗣襻t(yī)院腫瘤科，海南?？?70208）

新進(jìn)展研究

索拉非尼聯(lián)合替吉奧治療晚期肝癌的臨床觀察

李建旺，黃春珍，元建華，陳瓊慧，劉英平，孟娟，張曙波

（海南省?？谑腥嗣襻t(yī)院腫瘤科，海南?？?70208）

目的比較索拉非尼聯(lián)合替吉奧與索拉非尼單藥治療肝功能Child-Pugh A級(jí)的晚期肝癌患者的療效和安全性。方法回顧性分析經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診的肝細(xì)胞癌Ⅳ期患者56例，其中27例患者行索拉非尼聯(lián)合替吉奧治療，29例行索拉非尼單藥治療。收集所有患者的臨床病理和人口學(xué)特征。使用Kaplan-Meier方法對(duì)無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）進(jìn)行生存分析。結(jié)果可評(píng)價(jià)患者56例，中位隨訪8個(gè)月（4～36個(gè)月），聯(lián)合組和單藥組分別接受2.9個(gè)周期（1～8個(gè)周期）和3.5個(gè)周期（1～6個(gè)周期）治療（P=0.44）。聯(lián)合組和單藥組疾病控制率（DCR）分別為48.1%和37.9%（χ2=0.650，P=0.171）。聯(lián)合組與單藥組中位PFS分別為5.2和3.4個(gè)月（χ2=7.329，P=0.007），中位OS 8.8和6.2個(gè)月（χ2=3.095，P=0.08）。聯(lián)合組3/4級(jí)毒性主要與化療藥物有關(guān)，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）的增加（18.5%），血小板減少癥（14.8%），中性粒細(xì)胞減少癥（22.2%），手足綜合征（22.2%）。單藥組3/4級(jí)毒性表現(xiàn)為AST增加（3.5%），中性粒細(xì)胞減少癥（6.8%），皮膚損害（3.4%）。結(jié)論索拉非尼聯(lián)合替吉奧治療晚期肝細(xì)胞癌與目前推薦的單藥索拉非尼相比，有效率提高10.2%，PFS延長1.8個(gè)月，OS延長2.6個(gè)月，安全性良好，值得臨床上推廣應(yīng)用和進(jìn)一步觀察。

晚期肝癌；索拉非尼；替吉奧；療效

肝細(xì)胞性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界上5個(gè)最常見實(shí)體瘤之一，在全球腫瘤相關(guān)性死亡中位居第2位[1]。肝癌具有顯著的中國特色，不僅肝癌患者的發(fā)病率和死亡率占據(jù)了全世界的半壁江山，并且在發(fā)病原因、生物學(xué)行為、臨床特征、治療選擇和預(yù)后方面，均與西方國家和日本人存在明顯的差異[2]。盡管早、中期肝癌由于治療方法的進(jìn)步使得其預(yù)后得到改善，但晚期肝癌仍缺乏有效系統(tǒng)的治療[3]。索拉非尼（Sorafenib，商品名：多吉美，Nexavar）作為晚期肝癌的多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑，被列為晚期肝癌的一線治療藥物。索拉非尼具有雙重抗腫瘤作用，一方面通過抑制RAF/MEK/ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路直接抑制腫瘤細(xì)胞生長；另一方面又通過阻斷細(xì)胞表面血管內(nèi)皮生長因子受體/血小板衍生生長因子受體的自身磷酸化，影響下游酪氨酸激酶活性，從而抑制腫瘤新生血管的形成，達(dá)到腫瘤饑餓療法的目的，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長[4]。一項(xiàng)索拉非尼治療晚期肝癌Ⅲ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，中位總生存期分別為10.7和7.9個(gè)月，中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間分別為5.5和2.8個(gè)月。治療組的中位總生存期較對(duì)照組僅延長了2.8個(gè)月[5]。但它對(duì)患者生存獲益仍表現(xiàn)一般，尚不盡如人意。靶向藥物與細(xì)胞毒類藥物聯(lián)合使用是提高分子靶向藥物治療療效的一種策略。替吉奧（tegefur gimeracil oteracil，S-1）是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，由替加氟、吉美拉西和奧特拉西鉀按照摩爾比1∶0.4∶1的比例組成[6]，替吉奧對(duì)多種實(shí)體瘤有效[7-8]，同時(shí)，也是毒副反應(yīng)可耐受且療效前景樂觀的抗肝癌藥物[9]。前期一些Ⅰ、Ⅱ期的研究已證實(shí)索拉非尼聯(lián)合細(xì)胞毒類藥物療效尚可，且毒副反應(yīng)均可耐受[10]。免疫缺陷小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)替吉奧聯(lián)合索拉非尼治療較單用替吉奧或索拉非尼具有更強(qiáng)的抗腫瘤生長，能夠顯著抑制胸苷酸合成酶（thymidylate synthetase，TS）活性[11]。YOSHIHIKO等[12]完成Ⅰ、Ⅱ期研究證實(shí)替吉奧聯(lián)合索拉非尼在64mg/（m2·d）和800mg/d具有穩(wěn)定的療效，并且毒副反應(yīng)可耐受?；谝陨媳尘?，索拉非尼協(xié)同替吉奧將有效的成為晚期肝癌患者的一線治療藥物。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年3月-2014年6月在?？谑腥嗣襻t(yī)院住院的56例晚期肝癌患者。其中，男性37例（66.1%），女性19例（33.9%），年齡37～81歲，平均63歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：患者均經(jīng)病理學(xué)確診或具有典型影像學(xué)證據(jù)確診；無手術(shù)切除或局部治療[經(jīng)皮（瘤內(nèi)）無水乙醇注射用于肝癌微創(chuàng)治療、射頻消蝕、微波凝固療法、經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化學(xué)栓塞放射治療等]指針；初治未接受化療的患者；至少有1個(gè)可測量病灶，療效評(píng)定采用實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumour，RECIST）；美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分0～1；年齡≥20歲；中性白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1 500μl；血紅蛋白≥9.0 g/dl；血小板≥80 000μl；總膽紅素<3.0mg/dl；天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酸（glutamic oxaloacetic transaminase，AST）/丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（glutamic pyruvic transaminase，ALT）<5倍正常值上限；白蛋白≥2.8 g/dl，血清肌酸酐<正常值上限；凝血酶原時(shí)間≥40%；肝功能Child-Pugh A級(jí)；患者可進(jìn)食物及口服藥物；預(yù)期生存期12周以上。剔除標(biāo)準(zhǔn)：門靜脈癌栓形成；難控制高血壓；胸腔積液；腹水及心包積液或呼吸循環(huán)功能不良；治療前30 d內(nèi)有過輸血或輸注過血清白蛋白的患者；肝性腦病或者具有臨床癥狀的腦病變；中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤（包括腦轉(zhuǎn)移瘤）；伴有臨床癥狀的骨轉(zhuǎn)移；活動(dòng)性感染[除外乙肝病毒（hepadnaviridae virus，HBV）及丙肝病毒（hepatitis C virus，HCV）]；治療前30 d內(nèi)具有嚴(yán)重消化道出血證據(jù)者；胃食管靜脈曲張需預(yù)防治療者；懷孕及哺乳期婦女；研究期間不同意采取避孕者；第2原發(fā)腫瘤患者（除外原位癌或者原發(fā)腫瘤經(jīng)治療后5年以上無復(fù)發(fā)者）。所有患者的追蹤隨訪截止至2015年2月。

1.2 方法

1.2.1 治療方法聯(lián)合組接受索拉非尼聯(lián)合替吉奧方案治療：索拉非尼400mg/d，2次/d口服，同時(shí)口服替吉奧40～60mg/次、口服（體表面積<1.25m2者，40mg/次；體表面積1.25～1.5m2者，50mg/次；體表面積≥1.5m2者，60 mg/次），第l～14天，停藥1周，3周為1個(gè)療程。對(duì)照組接受索拉非尼單藥方案治療：索拉非尼400mg/d，2次/d。治療過程中，如患者出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制時(shí)，可使用利可君20mg/次，3次/d；重組人促紅素注射液2 000 u/次，皮下注射，1次/d。治療期間每周查血常規(guī)1次，每月查肝功能1次，白細(xì)胞計(jì)數(shù)<3×109個(gè)/L或肝功能異常時(shí)停藥8周后進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)藥物反應(yīng)性好及可耐受治療者停藥休息2～4周重復(fù)下一周期治療?；颊呔炇鹬橥鈺?/p>

1.2.2 療效評(píng)價(jià)每2個(gè)周期治療后采用放射（胸部X射線和計(jì)算機(jī)斷層掃描）檢查進(jìn)行療效評(píng)估，直至疾病進(jìn)展。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)RECIST 1.1版，疾病控制率（objective response rate，DCR）=完全緩解（CR）+部分緩解（PR）+疾病穩(wěn)定（SD）。無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）定義為從治療開始至腫瘤客觀進(jìn)展或任何原因的死亡時(shí)間?？偵嫫冢╫verall survival，OS）：時(shí)間從登記日期到死亡日期。幸存的患者在最后確認(rèn)的生存日期。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，分組比較行χ2檢驗(yàn)及Ridit分析，兩組間生存率比較，分析用Kaplan-Meier法以及Log-rank檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組分組情況及均衡性比較

56例患者分兩組，聯(lián)合組27例，單藥組29例，兩組性別、年齡、病毒感染類型、ECOG評(píng)分、巴塞羅那臨床肝癌分期（BCLC）、Child-Pugh分級(jí)等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 56例患者的一般情況

2.2 客觀療效

全組56例患者均可評(píng)價(jià)療效，聯(lián)合組和單藥組分別完成治療周期數(shù)為2.9（1～8個(gè)周期）及3.5個(gè)周期（1～6個(gè)周期）（P=0.440）。聯(lián)合組獲CR 0例（0%），PR 2例（7.4%），SD 11例（40.7%），疾病進(jìn)展（PD）14例（51.9%），RR 7.4%，DCR 48.1%。單藥組獲CR 0例（0%），PR 1例（3.4%），SD 10例（34.5%），PD 18例（62.1%），RR為3.4%，DCR 37.9%。兩組間RR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.045，P=0.831），兩組間DCR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.650，P=0.171）。至隨訪截止日期2015年2月，死亡41例，15例存活。所有患者中位隨訪8個(gè)月（4～36個(gè)月）。聯(lián)合組中位OS為8.8個(gè)月（95%CI：4.1，23.1），單藥組中位OS為6.2個(gè)月（95%CI：4.3，18.5），聯(lián)合組OS較單藥組延長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.095，P=0.08）。聯(lián)合組中位PFS 5.2個(gè)月（95%CI：2.7，10.2），單藥組中位PFS 3.4個(gè)月（95%CI：2.3，9.7），聯(lián)合組PFS較單藥組延長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.329，P= 0.007）。見表2、3。

2.3 治療相關(guān)性毒性

聯(lián)合組3/4級(jí)毒性主要為AST增加（18.5%）、血小板減少癥（14.8%）、中性粒細(xì)胞減少癥（22.2%）和手足綜合征（22.2%）。單藥組3/4級(jí)毒性表現(xiàn)為AST增加（3.5%）、血小板減少癥（0%）、中性粒細(xì)胞減少癥（6.8%）和皮膚損害（3.4%）。聯(lián)合組均高于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組間Ⅲ、Ⅳ級(jí)乏力、皮膚損害、疼痛及胃腸反應(yīng)等發(fā)生比率均基本相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者治療中均未出現(xiàn)感染及感染性發(fā)熱，均無患者因治療相關(guān)性毒性致停藥或減量化療事件發(fā)生。見表4。

表2 聯(lián)合組或單藥組治療晚期肝癌的近期療效比較例（%）

表3 聯(lián)合組或單藥組治療晚期肝癌的療效比較

表4 聯(lián)合組或單藥組治療晚期肝癌的毒副反應(yīng)≥3級(jí)例（%）

3 討論

在晚期肝癌治療中，索拉非尼聯(lián)合替吉奧比索拉非尼單藥更有效提高緩解期，并延長總生存期和無進(jìn)展生存期，2種藥物的協(xié)同作用導(dǎo)致藥效提高，但具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，在中國肝癌發(fā)病率為30/10萬，死亡20.4/10萬，占惡性腫瘤死亡的18.8%[13]。在我國，晚期HCC患者的中位生存期僅為3～4個(gè)月，明顯低于歐美國家的6～9個(gè)月[2]。目前，對(duì)于失去手術(shù)、移植、局部消融及TACE治療機(jī)會(huì)的晚期肝癌患者尚缺乏治療的標(biāo)準(zhǔn)[14]。2007年11月，美國食品藥品管理局批準(zhǔn)索拉非尼作為晚期肝癌的多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑，并將其列為晚期肝癌的一線治療藥物。兩項(xiàng)關(guān)于索拉非尼治療原發(fā)性肝癌的大規(guī)模的Ⅲ期臨床研究LLOVET[5]和CHENG[15]均證實(shí)，索拉非尼較安慰劑可顯著延長晚期肝細(xì)胞癌患者的總生存期和疾病進(jìn)展時(shí)間，因此索拉非尼被NCCN的專家推薦用于晚期肝癌標(biāo)準(zhǔn)一線治療的首個(gè)靶向藥物。SHARP研究結(jié)果顯示，中位OS 10.7個(gè)月，中位PFS 5.5個(gè)月（95%CI：2.63，3.58），ORIENTAL研究結(jié)果顯示，總有效率為3.3%，疾病控制率為35.3%，中位OS 6.5個(gè)月（95%CI：5.56，7.56），中位TTP 2.8個(gè)月（95%CI：2.63，3.58）。本研究中聯(lián)合組總有效率為7.4%，疾病控制率為48.1%，中位OS為8.8個(gè)月（95%CI：4.1，23.1），中位PFS 5.2個(gè)月（95%CI：2.7，10.2）。單藥組總有效率為3.4%，疾病控制率為37.9%，中位OS為6.2個(gè)月（95%CI：4.3，18.5），中位PFS 3.4個(gè)月（95%CI：2.3，9.7）。索拉非尼單藥組RR、DCR、中位TTP及OS與ORIENTAL研究比較基本相似，均較SHARP研究明顯減少，這應(yīng)該是亞洲肝癌患者多具有乙型肝炎及肝硬化背景，往往合并肝功能損害和（或）全血細(xì)胞減少。該病理變化可能是預(yù)后較差的原因。而本研究中聯(lián)合組患者較單藥組患者RR、DCR有提高趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中位PFS延長1.8個(gè)月，中位OS延長2.6個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而與臨床各因素均無相關(guān)，考慮為化療藥物協(xié)調(diào)靶向藥物增加療效有關(guān)。ZHAI等[11]研究發(fā)現(xiàn)，索拉非尼通過下調(diào)E2F-1和TS的表達(dá)增強(qiáng)氟尿嘧啶/S-1對(duì)肝癌療效，索拉非尼聯(lián)合替吉奧對(duì)肝細(xì)胞癌具有協(xié)同療效。該實(shí)驗(yàn)結(jié)論與本研究結(jié)果類似。

YAU等[16]報(bào)道了一項(xiàng)對(duì)香港患者進(jìn)行的Ⅱ期研究結(jié)果，采用以奧沙利鉑為主的XELOX方案系統(tǒng)化療聯(lián)合索拉非尼治療51例亞洲晚期HCC患者，患者中84%為HBV攜帶者，肝功能為Child A級(jí)患者占98%，具體方案為：索拉非尼400mg，2次/d，口服，第1~14天，第1天聯(lián)合奧沙利鉑85mg/m2，卡培他濱1 700 mg/m2，口服，第1~7天；結(jié)果顯示，全組患者的RR為16%，中位PFS和OS分別為7.3和10.8個(gè)月，較ORIENTAL研究的對(duì)應(yīng)指標(biāo)顯著延長。隋忠國等[17]報(bào)道索拉非尼聯(lián)合卡培他濱治療晚期HCC；沈二棟等[18]報(bào)道索拉非尼聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療晚期HCC。以上結(jié)果均提示聯(lián)合治療具有較好的可行性和安全性。本研究中RR較YAU研究減少，但與ORIENTAL研究相似，可能本研究中聯(lián)合化療單藥較聯(lián)合兩藥化療有效率更低，或者因?yàn)闃颖玖可僭斐?。但本研究與其他國內(nèi)相關(guān)研究結(jié)果均顯示出靶向聯(lián)合化療較單藥靶向治療晚期肝癌具有較好的可行性和安全性。

YOSHIHIKO等[12]對(duì)26例晚期肝癌患者采用S-1 64mg/（m2·d），第1~14天聯(lián)合索拉非尼800mg/d，每21天1周期。進(jìn)行Ⅱ期實(shí)驗(yàn)，研究顯示Ⅲ～Ⅳ的毒副反應(yīng)為天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增高（38.5%）、血小板減少癥（23.1%）、中性粒細(xì)胞減少癥（19.2%）、高膽紅素血癥（15.4%）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（15.4%）、低鈉血癥（11.5%）、皮疹（11.5%）和低磷血癥（11.5%）。突然死亡患者1例（3.8%）。結(jié)論提示，實(shí)驗(yàn)患者毒副反應(yīng)在可耐受范圍。本研究中，27例聯(lián)合組患者中出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ級(jí)毒性主要與化療藥物有關(guān)，其中天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高（18.5%）、血小板減少癥（14.8%）、中性粒細(xì)胞減少癥（22.2%）及手足綜合征（22.2%）。對(duì)比29例單藥組患者出現(xiàn)3/4級(jí)毒性表現(xiàn)為AST增加（3.5%）、中性粒細(xì)胞減少癥（6.8%）及皮膚損害（3.4%）。其中AST升高、血小板減少癥及手足綜合征為新增反應(yīng)，中性粒細(xì)胞下降較單藥組有增多，但總體毒副反應(yīng)均在可接受范圍。與YOSHIHIKO等[12]實(shí)驗(yàn)比較相似。

因此，當(dāng)前的研究結(jié)果顯示：索拉非尼聯(lián)合替吉奧治療晚期肝細(xì)胞癌較單藥索拉非尼比較不良反應(yīng)稍有增加，但總體毒副反應(yīng)均在可接受范圍。索拉非尼與替吉奧聯(lián)合對(duì)部分晚期肝細(xì)胞癌患者可提高治療的有效率并延長PFS及OS，可能成為晚期肝細(xì)胞癌患者治療的一種有效選擇，并且其安全性良好，值得臨床應(yīng)用和進(jìn)一步深入研究。但由于本研究病例數(shù)較少，尚需擴(kuò)大病例進(jìn)一步證實(shí)。

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（張西倩編輯）

Clinical study of Sorafenib combined w ith S-1 in advanced hepatocellular carcinoma

Jian-wang Li,Chun-zhen Huang,Jian-hua Yuan,Qiong-hui Cheng, Ying-ping Liu,Juan Meng,Shu-bo Zhang
(Department of Oncology,People's Hospital of Haikou,Haikou,Hainan 570208,China)

ObjectiveTo compare the efficacy and safety of sorafenib combined with S-1 and single-agent sorafenib treatment Child-Pugh A grade of liver function in patients with advanced hepatocellular carcinoma.MethodsA total of 56 patients were included to this study,27 and 29 patients were treated with sorafenib combined with S-1 and single-agent sorafenib respectively.The clinicopathological and demographic characteristics of all patients were collected from themedical charts.Kaplan-Meier survival analysis was carried out for PFS and OS.ResultsThemedian follow-up of our study was 8(4-36)months.In both groups,median cycle of 56 patients was 2.9(1-8)and 3.5(1-6)in sorafenib combined with S-1 and single-agent sorafenib groups,respectively(P= 0.44).Overall response rate was observed in 48.1%and 37.9%of patients in sorafenib combined with S-1 and single-agent sorafenib groups,respectively(χ2=0.650,P=0.171).Median PFSwas 5.2 and 3.4months in sorafenib combined with S-1 and single-agent sorafenib groups,respectively(χ2=7.329,P=0.007).Median OSwas 8.8 and 6.2 months in sorafenib combined with S-1 and sorafenib single drug groups arms,respectively(χ2=3.095,P= 0.08),sorafenib combined with S-1 Group 3/4 toxicity associated with chemotherapy drugs,aspartate amino transferase(AST)(18.5%),thrombocytopenia(14.8%),the Neutrophilic granulocytopenia(22.2%),hand-footsyndrome(22.2%).Single group 3/4 toxicity manifested as increased AST(3.5%),Neutrophilic granulocytopenia (6.8%)and skin lesions(3.4%).ConclusionIn our trial,Sorafenib combined with S-1 in treating advanced hepatocellular carcinoma compared with the currently recommended single-agent sorafenib,extends the effective rate to 10.2%,PFS 1.8months,OS 2.6months.This treatment iswell tolerated,worthy of clinical application and further observation.

advanced hepatocellular carcinoma;Sorafenib;tegefur gimeracil oteracil;efficacy

R 735.2

B

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.24.017

1005-8982（2016）24-0077-06

2016-03-02