羅艷紅，馬建林

（1．南華大學(xué)附屬海南醫(yī)院，海南 海口 570100；2．海南省人民醫(yī)院，海南 ?？?570100）

高尿酸血癥與急性冠脈綜合征的關(guān)系

羅艷紅1，馬建林2

（1．南華大學(xué)附屬海南醫(yī)院，海南 ?？?570100；2．海南省人民醫(yī)院，海南 ?？?570100）

隨著人們生活水平的不斷改善和飲食習(xí)慣及結(jié)構(gòu)的變化，高尿酸血癥及急性冠脈綜合征的發(fā)病率日趨上升，嚴重影響人類健康。高尿酸血癥（HUA）是指體內(nèi)嘌呤的代謝紊亂造成血液中的尿酸水平升高的一種疾病。近年來有研究表明，高尿酸血癥除了是引起痛風(fēng)的主要因素外，且能促進動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，從而成為引發(fā)急性冠脈綜合征的危險因素[1]。而急性冠脈綜合征的病理生理基礎(chǔ)為炎癥、氧化應(yīng)激途徑的激活，導(dǎo)致冠狀動脈內(nèi)皮損傷，繼而易損斑塊破裂，以及血小板異常激活，導(dǎo)致冠狀動脈內(nèi)血栓形成，血管阻塞，發(fā)生心肌壞死[2-3]。二者的發(fā)病機理存在相關(guān)性，本文將高尿酸血癥與急性冠脈綜合征的關(guān)系作一綜述。

高尿酸血癥；急性冠脈綜合征

1 尿酸的代謝及高尿酸

1.1 尿酸的代謝

尿酸是黃嘌呤氧化酶等通過連續(xù)氧化還原反應(yīng)降解嘌呤產(chǎn)生的。其為弱酸性，分子量為168的有機化合物。人體合成尿酸主要有兩條途徑：（1）從頭合成途徑（主要合成途徑）：利用氨基酸、磷酸核糖、CO2及一碳單位等為原料，合成次黃嘌呤核苷酸，然后在黃嘌呤氧化酶的作用下，次黃嘌呤氧化為黃嘌呤，再氧化成尿酸。故黃嘌呤氧化酶是尿酸合成的限速酶。（2）補救合成途徑：體內(nèi)嘌呤核苷或處于游離狀態(tài)的嘌呤，經(jīng)過一系列的反應(yīng)合成嘌呤核苷酸。腺苷酸經(jīng)水解脫氫生成次黃嘌呤，最后生成尿酸。鳥苷酸通過連續(xù)的酶促反應(yīng)生成鳥嘌呤，然后由鳥嘌呤脫酰胺酶催化生成黃嘌呤，最后也生成尿酸。尿酸約2/3經(jīng)腎臟排泄，其余尿酸由胃腸道清除，當(dāng)患者腎功能衰竭時，消化道為尿酸排出的主要途徑。大多數(shù)哺乳類動物體內(nèi)具有尿酸酶，此酶可將尿酸分解為尿囊素后隨尿排出，但人類缺乏此酶[4]。因此，尿酸水平較高。

1.2 高尿酸血癥

尿酸微溶于水，易形成晶體。當(dāng)血尿酸水平在女性＞357 μmol/L或＞6 mg/dl，男性＞420 μmol/L或＞6.5 mg/dl時，稱為高尿酸血癥[5]。當(dāng)尿酸生成增加和（或）排泄減少時，均可引起高尿酸血癥。①尿酸產(chǎn)生過多：a嘌呤攝入過多：富含瞟呤的食物，如：動物的腦、心、腎、海鮮等攝入過多；b嘌呤代謝增加：如過度運動、癲癇狀態(tài)等可加速肌肉ATP的降解，心肌梗塞、橫紋肌溶解、慢性溶血性貧血、骨髓增生性疾病及放、化療時等情況都可使大量核酸降解，繼而升高尿酸；c嘌呤生成過多：尿酸從頭合成和補救合成途徑中的底物或酶異常，如磷酸核糖焦磷酸和（或）谷氨酰胺增多、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)換酶缺乏、腺苷酸或鳥苷酸減少、葡萄糖6-磷酸酶缺乏等，將會導(dǎo)致嘌呤生成過多[6]。②尿酸的排泄減少：尿酸經(jīng)胃腸道及腎臟排泄，其中腎臟約占2/3。尿酸經(jīng)腎小球濾過，然后在近曲小管、腎小管分泌、重吸收，最后僅有6%～10%尿酸隨尿排出 。當(dāng)腎功能損害失代償時，腎小管對尿酸鹽的清除率降低，導(dǎo)致高尿酸血癥。研究發(fā)現(xiàn)，有三種尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白ABCG2/BCRP、URAT1/SLC22A12和GLUT9/ SLC2A9已經(jīng)被證明對血尿酸（SUA）排泄起調(diào)節(jié)作用，其功能障礙將引起尿酸鹽轉(zhuǎn)運受阻，血尿酸增高[7-8]。

2 急性冠脈綜合征

急性冠狀動脈綜合征（ACS）包括不穩(wěn)定型心絞痛（UA）、急性非ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）和急性ST段抬高性心肌梗死（STEMI）[9]，三者是連續(xù)相關(guān)的統(tǒng)一體，是臨床上最常見的冠心病之一，其并發(fā)癥多，致殘率及死亡率高，嚴重威脅人類健康。其主要病理生理大致為冠脈斑塊破裂或裂隙、血管痙攣，繼而血小板黏附、聚集，形成血栓。其斑塊破裂的主要病理生理基礎(chǔ)為：（1）多種炎癥因子（如C反應(yīng)蛋白、IL-6、腫瘤壞死因子等）作用于內(nèi)皮細胞，誘導(dǎo)黏附分子的加速表達，促進血小板等黏附于內(nèi)皮細胞[10]；（2）單核巨噬細胞和肥大細胞分泌的蛋白酶消耗纖維帽；（3）斑塊內(nèi)T淋巴細胞產(chǎn)生細胞因子可抑制平滑肌形成間質(zhì)膠原的能力，使纖維帽變薄；（4）另外一些重要的生理性因數(shù)如收縮壓、心率、血漿粘滯度、內(nèi)源性組織纖溶酶原激活劑（tPA）的活性、纖溶酶原激活劑抑制物（PA1-1）水平、血漿皮質(zhì)素、腎上腺素水平等可協(xié)同作用使粥樣斑塊易于破裂及冠脈血栓形成[11-12]。

3 尿酸與急性冠脈綜合征的關(guān)系

有多項研究已經(jīng)證實[13-16]，高尿酸血癥與急性冠脈綜合征的關(guān)系密切，但確切機制尚不十分明確，可能與下列幾方面病理作用有關(guān)：

3.1 尿酸的氧化與抗氧化

曾經(jīng)普遍認為尿酸是人體代謝的廢物，是沒有生理功能的，自上世紀70年代以來，有學(xué)者通過實驗證明尿酸是人體內(nèi)一種重要的內(nèi)源性抗氧化劑[17]。后來多項研究證實，尿酸具有抗氧化和促氧化的雙重作用，且兩種作用因細胞環(huán)境的變化可相互轉(zhuǎn)換。尿酸的抗氧化機制主要表現(xiàn)在：①尿酸通過阻止SOD3（超氧歧化酶）的降解，維持其在體內(nèi)水平，清除過多氧自由基，從而保護心血管；②尿酸能與氧自由基螯和及清除羥基和過氧化物。③機體代謝產(chǎn)生的活性氧可與NO反應(yīng)生成有致動脈粥樣硬化的過氧化亞硝酸，而尿酸可阻斷此反應(yīng)[18]。尿酸還能與羥氫氧基等反應(yīng)，具有選擇性抗氧化作用。但在某些情況下（如高尿酸、維生素E、維生素C缺乏等），尿酸將會發(fā)揮其超氧化作用，產(chǎn)生氧自由基，促使脂質(zhì)過氧化和LDL的氧化，對內(nèi)皮細胞產(chǎn)生毒性效應(yīng)，造成血管炎癥反應(yīng)。

3.2 損傷內(nèi)皮功能

動脈粥樣硬化的始動因素是血管內(nèi)皮損傷，正常情況下內(nèi)皮生長因子可誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞產(chǎn)生NO，保護血管內(nèi)皮功能。而高尿酸血癥可使NO合成減少，同時增強氧化應(yīng)激，使體內(nèi)活性氧增多，從而導(dǎo)致酶活性改變，抑制乙酰膽堿所誘導(dǎo)的舒張血管作用，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。另外，高尿酸血癥時尿酸鹽結(jié)晶可作為致炎因子，沉積于冠狀動脈，使內(nèi)皮細胞合成和釋放PA I-1（纖溶酶原激活劑抑制因子1）、ET（內(nèi)皮素）及其他凝血因子增加，造成血漿中的PAI-1、ET等的活性增加[19]，最終導(dǎo)致內(nèi)皮功能受損，促進血栓形成。

3.2 炎癥反應(yīng)

多項研究表明，尿酸除了可引起痛風(fēng)外，還可使血管內(nèi)皮細胞的細胞間黏附分子基因表達增強，導(dǎo)致白細胞、C反應(yīng)蛋白等黏附、聚集[20]。另外，通過激活絲裂原活化蛋白激酶以及核轉(zhuǎn)錄因子，導(dǎo)致單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）等炎癥因子生成增加[21]，單核細胞黏附并激活內(nèi)皮細胞，促進腫瘤壞死因子等生成增加，并向皮下遷移，攝取脂質(zhì)后形成泡沫細胞，從而參與動脈粥樣硬化的進程，甚至加重血栓形成。

3.3 刺激血管平滑肌細胞增生

血管平滑肌細胞表面沒有尿酸受體，尿酸通過有機陰離子轉(zhuǎn)運體進入血管平滑肌細胞[22]，在細胞內(nèi)發(fā)生一系列氧化還原反應(yīng)，激活特殊的有絲分裂原蛋白激酶（ERK1/2），引起血管平滑肌細胞表達增加。其具體機制為：激活的細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2在環(huán)氧化酶-2等的誘導(dǎo)下，促進局部血栓素的合成，使血小板源性生長因子（PDGF）A、C鏈和PDGFα受體的mRNA水平表達上調(diào)[23]，從而使血管平滑肌細胞增殖，引起內(nèi)皮細胞功能異常，誘發(fā)急性冠脈綜合征和加重冠心病的發(fā)生。

3.4 促進血小板聚集

血小板黏附、聚集是血栓形成的基礎(chǔ)，而高尿酸血癥可使血小板活化，發(fā)生黏附、聚集，促進冠狀動脈內(nèi)血栓形成[24]。另外，高尿酸血癥時，析出的尿酸鹽結(jié)晶可激活血小板，活化的血小板發(fā)生形態(tài)改變及釋放多種細胞因子（如血小板因子4、CD40L等），進一步加速血小板聚集，誘發(fā)急性冠脈綜合征和加重冠脈缺血。

4 結(jié) 論

綜上所述，急性冠脈綜合征發(fā)生、發(fā)展與高尿酸血癥密切相關(guān)，目前多項研究已證實高尿酸血癥可能為冠心病一個獨立危險因素，雖尚未寫入指南，但使我們對高尿酸血癥對又有了一個全新的認識，這也警示我們在關(guān)注急性冠脈綜合征其他危險因素的同時，也應(yīng)關(guān)注尿酸水平，臨床用藥時應(yīng)注意藥物對尿酸的影響。

[1] 修 巖.高尿酸血癥與血栓形成的關(guān)系[J].醫(yī)學(xué)信息,2010,23(05):1471-1472.

[2] 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會,中國醫(yī)師協(xié)會循證醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會.無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識[J].中國全科醫(yī)學(xué),2010,13(11):1145-1149.

[3] 吳 倩,馮 穎,胡建民.調(diào)節(jié)尿酸生成和排泄關(guān)鍵因素的研究進展[J].黑龍江畜牧獸醫(yī),2016,(07):66-69.

[4] 李德云,馬禮坤.急性冠脈綜合征的診斷與治療進展[J].國外醫(yī)學(xué)(老年醫(yī)學(xué)分冊).2007,(04):173-177.

[5] 王少青,劉 朋,劉 穎,張 慧,李 萍.復(fù)方丹參滴丸抗動脈粥樣硬化研究進展[J].中國新藥雜志,2012,21(15):1765-1768.

[6] 楊勝利.急性冠脈綜合征觸發(fā)的病理生理機制[J].中國血液流變學(xué)雜志,2003,(01):88-92.

[7] 徐成斌.急性冠脈綜合征的病理與病理生理學(xué)[J].中國醫(yī)刊,2001,(11):7-9.

[8] 高憲璽,馮 偉.高尿酸血癥與急性冠脈綜合征的相關(guān)性[J].河北醫(yī)藥,2012,34(12):1837-1838.

[9] 羅 智.劉 宏,王 媛.老年急性冠脈綜合征患者血清膽紅素及尿酸與冠脈病變程度的相關(guān)性[J].北京醫(yī)學(xué),2015,37(04):317-319.

[10] 卿艷云.急性冠脈綜合征與尿酸以及同型半胱氨酸的關(guān)系研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊,2012,14(04):666-667.

[11] 萬進東,周 鵬,侯霽芯,陳 宏,梁登攀,王沛堅.急性冠脈綜合征臨界病變血清尿酸及其對PCI預(yù)后的影響[J].實用醫(yī)學(xué)雜志.2017,33(04):561-564.

[12] 李 實.膽紅素與尿酸的抗氧化作用[J].中國實驗診斷學(xué),2005,(01):158-159.

[13] 陳達光.血尿酸的兩重性-不要談“尿酸”色變[J].高血壓雜志,2004,12(4):281-282.

[14] 徐 紅,楊汝春,洪 華,朱曉玲.尿酸鹽對血管內(nèi)皮細胞表達細胞間粘附分子-1的影響[J].醫(yī)學(xué)研究雜志,2006,(08):22-24.

本文編輯：吳宏艷

R541.4

A

ISSN.2095-6681.2017.20.29.02