陳偉強(qiáng) 徐新 張社兵 陶軍

綜述

絲裂原活化蛋白激酶在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用研究進(jìn)展

陳偉強(qiáng) 徐新 張社兵 陶軍

絲裂原活化蛋白激酶； 動(dòng)脈粥樣硬化； 炎癥反應(yīng)； 黏附分子； 抑制劑

動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是一類主要累及大中動(dòng)脈血管壁的慢性炎癥疾病，主要由血脂紊亂引起，炎癥反應(yīng)參與AS發(fā)生、發(fā)展的全過程[1]。在AS發(fā)生發(fā)展過程中，炎癥細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和細(xì)胞因子、趨化蛋白、黏附分子等相互作用，相互影響動(dòng)脈粥樣化過程。促炎細(xì)胞因子可改變動(dòng)脈粥樣硬化早期血管內(nèi)皮功能，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)趨化因子和黏附分子，促進(jìn)白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞遷移、募集、黏附到發(fā)炎的血管壁中。白細(xì)胞在動(dòng)脈血管內(nèi)膜中被局部產(chǎn)生的細(xì)胞因子永久激活，其可以通過刺激清道夫受體的表達(dá)和增強(qiáng)細(xì)胞介導(dǎo)的氧化來加速巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，加劇動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展[2-5]。致炎細(xì)胞因子發(fā)揮生物學(xué)功能是通過與細(xì)胞膜表面受體相互作用，經(jīng)過跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活化細(xì)胞內(nèi)的相關(guān)信號(hào)通路，最終促進(jìn)靶基因的表達(dá)。目前認(rèn)為，絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPKs）、Janus激酶-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活子（Janus kinase signal transduction and activator of transcription，JAKSTAT）和核因子kB（nuclear factor kB，NF-kB）是細(xì)胞內(nèi)3條重要信號(hào)通路，在炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控中起重要作用。MAPKs是細(xì)胞外刺激信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)及核內(nèi)并引起生物化學(xué)功能如細(xì)胞增殖、分化、轉(zhuǎn)化及凋亡等的主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。目前許多研究表明，MAPKs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與調(diào)控多種致炎因子誘導(dǎo)的血管細(xì)胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）、細(xì)胞間黏附分子-1（intracellular adhesion mole-cule-1，ICAM-1）、單核細(xì)胞趨化因子-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）和基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）的表達(dá)，在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮至關(guān)作用[6-9]。本文就MAPKs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性研究進(jìn)展作一綜述。

1 MAPKs概述

MAPKs是哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)廣泛存在的一類絲/蘇氨酸蛋白激酶。MAPKs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在將細(xì)胞外刺激信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)及核內(nèi)并引起生物化學(xué)功能（如細(xì)胞增殖、分化、轉(zhuǎn)化及凋亡等）過程中起著至關(guān)重要作用。目前研究發(fā)現(xiàn)MAPKs存在多條并行的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，不同的細(xì)胞外刺激通過不同的MAPKs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相互調(diào)控而引起不同的生物學(xué)反應(yīng)。目前比較確切的MAPKs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要有細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）、Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）、p38蛋白和 ERK5四種。MAPKs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是以MAPKK激酶（MAPKKKs）、MAPK蛋白激酶（MAPKKs）、MAPKs三級(jí)激酶磷酸化級(jí)聯(lián)的方式進(jìn)行的。MAPKs磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)首先由MAPKKKs受有絲分裂原刺激磷酸化而激活，在此基礎(chǔ)上MAPKKKs磷酸化激活下級(jí)MAPKKs的絲/蘇氨酸殘基，最后由MAPKKs磷酸化激活下級(jí)MAPKs的絲/蘇氨酸殘基，使其活化與底物結(jié)合，引起細(xì)胞增殖、分化、遷移、凋亡和調(diào)控機(jī)體炎癥反應(yīng)[10-13]。

2 MAPKs與動(dòng)脈粥樣硬化

2.1 ERK與動(dòng)脈粥樣硬化 ERK是1986年由Sturgill等首先報(bào)道的，是經(jīng)典的MAPKs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。ERK屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶，有ERK1和ERK2兩種亞型，相對(duì)分子質(zhì)量分別是44 kD和42 kD。目前已有相關(guān)研究表明，ERK1/2參與細(xì)胞增殖、分化和凋亡[14,15]，并調(diào)控黏附分子和基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)。早在2005年，Wang等[16]發(fā)現(xiàn)IL-β可通過ERK MAPK、p38 MAPK、JNK、NF-kB信號(hào)通路誘導(dǎo)氣管平滑肌內(nèi)皮細(xì)胞VCAM-1表達(dá)，使用相關(guān)抑制劑ERK（U0126、PD-98059）、p38（SB-202190）、JNK（SP-600125）可抑制VCAM-1表達(dá)。Ta等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，在U937細(xì)胞，阿格列汀可抑制ERK依賴的MMP-1表達(dá)，給予ERK抑制劑PD98059可明顯抑制MMP-1表達(dá)。Zhu等[18]在兔大動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)厚樸酚可抑制ERK1/2的磷酸化和NF-kB活性，從而減少TNF-α誘導(dǎo)的MMP-2和MMP-9的表達(dá)。Kim等[19]在臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞研究中發(fā)現(xiàn)，結(jié)合蛋白C抑制ICAM-1、VCAM-1表達(dá)是通過抑制Akt、p38磷酸化，而不是通過抑制ERK1/2。而同樣在臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，有研究證實(shí)ERK信號(hào)通路參與調(diào)控高糖誘導(dǎo)的VCAM-1、ICAM-1的表達(dá)[20]。以上相關(guān)研究雖未直接表明ERK1/2/MAPKs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與動(dòng)脈粥樣硬化過程，但ERK1/2參與調(diào)控部分基質(zhì)金屬蛋白酶和黏附分子的表達(dá)，而后者可促進(jìn)血管內(nèi)炎癥反應(yīng)，誘發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，是動(dòng)脈粥樣硬化早期發(fā)生的關(guān)鍵。

2.2 JNK與動(dòng)脈粥樣硬化 JNK又稱應(yīng)激活化蛋白激酶（stress-activated protein kinese，SAPK），主要由各種環(huán)境因素（如放射線、熱休克、氧化還原應(yīng)激）、新陳代謝物、細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子等刺激使JNK蘇氨酸-酪氨酸磷酸化位點(diǎn)磷酸化而激活[21]。激活的JNK首先活化轉(zhuǎn)錄因子AP-1，AP-1再通過與其他轉(zhuǎn)錄因子相互作用加強(qiáng)基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)[22]。MRNA編碼JNK基因剪接方式的不同，可以產(chǎn)生10種異構(gòu)體，其中3種JNK1、JNK2、JNK3有高度同源性。JNK1和JNK2廣泛分布在各組織，而JNK3主要表達(dá)于神經(jīng)元細(xì)胞、心肌細(xì)胞和睪丸[23-25]。目前相關(guān)研究表明，許多炎性介質(zhì)包括編碼IL-2、IL-6、E-選擇素、VCAM-1、ICAM-1和MCP-1等的基因表達(dá)均受到JNK通路的調(diào)節(jié)[26]。

早期研究發(fā)現(xiàn)JNK1主要與胰島素抵抗和肥胖相關(guān)[27-29]。2001年Nishio等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，JNK2在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的巨噬細(xì)胞高表達(dá)，提出JNK2可能與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。Ricci等[31]也提出JNK2參與動(dòng)脈粥樣硬化過程，而不是JNK1。他們?cè)谝装l(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的載脂蛋白 E基因缺陷（ApoE-/-）小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，同時(shí)缺乏JNK2（ApoE-/-，JNK2-/-）小鼠比單ApoE-/-小鼠或者同時(shí)缺乏JNK1（ApoE-/-，JNK1-/-）小鼠更少發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化。其機(jī)制可能為JNK2使巨噬細(xì)胞中依賴JNK2磷酸化的內(nèi)在清道夫A受體（SR-A）活性增強(qiáng)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)的攝取，而轉(zhuǎn)出胞外脂質(zhì)沒有相應(yīng)增加，脂質(zhì)蓄積促使巨噬細(xì)胞泡沫化，而泡沫細(xì)胞的形成是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和病變進(jìn)展的重要環(huán)節(jié)。而缺乏JNK2的巨噬細(xì)胞，SR-A磷酸化減少，巨噬細(xì)胞攝取脂質(zhì)減少及降解被修飾脂蛋白增多，減少脂質(zhì)蓄積，減少泡沫細(xì)胞形成。近年來，隨著對(duì)JNK1研究的深入，Amini等[32]的研究發(fā)現(xiàn)，敲除JNK1基因可保護(hù)Ldlr-/-高脂喂養(yǎng)小鼠的內(nèi)皮細(xì)胞免于凋亡，同時(shí)減少泡沫細(xì)胞形成，縮小動(dòng)脈粥樣斑塊面積，提示JNK1參與調(diào)控高脂誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和早期動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生。為明確巨噬細(xì)胞中JNK1/JNK2對(duì)早期動(dòng)脈粥樣硬化的作用，Babaev等[33]的研究發(fā)現(xiàn)，使巨噬細(xì)胞JNK1缺陷或活性降低，可抑制其凋亡，同時(shí)加速早期動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展。他們?cè)谇贸齃DL受體（Ldlr-/-）小鼠模型上重組了載有野生型基因、JNK1基因缺陷型（JNK1-/-）和JNK2基因缺陷型（JNK2-/-）的造血細(xì)胞，同時(shí)給予高脂喂養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，含有JNK1-/-基因型的Ldlr-/-小鼠相對(duì)于野生型、JNK2-/-基因型Ldlr-/-小鼠出現(xiàn)的動(dòng)脈粥樣斑塊更大，斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞數(shù)目更多，且巨噬細(xì)胞更少發(fā)生凋亡。

綜觀以上研究，目前比較明確JNK2可促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成，加劇動(dòng)脈粥樣病變進(jìn)展，但關(guān)于JNK1在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用持有不同的觀點(diǎn)：在血管內(nèi)皮細(xì)胞，JNK1促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成[32]，而在巨噬細(xì)胞，敲除JNK1促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展，JNK1可能有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[33]，其原因及機(jī)制未見相關(guān)報(bào)道。

隨著對(duì)JNK結(jié)構(gòu)及功能的進(jìn)一步研究，許多研究表明抑制JNK活性有保護(hù)動(dòng)脈粥樣硬化作用。Ricci等給予高脂喂養(yǎng)的ApoE-/-小鼠4周JNK小分子抑制劑SP600125，可減少巨噬泡沫細(xì)胞形成，明顯改善小鼠動(dòng)脈粥樣硬化病變[31]。Zakkar等[34]的研究發(fā)現(xiàn)，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞JNK上游通路抑制基因MAP磷酸激酶1（MKP-1）的表達(dá)可抑制VCAM-1表達(dá)，而抑制MKP-1活性，VCAM-1表達(dá)增加。隨后Kwok等[35]的研究發(fā)現(xiàn)，抑制JNK活性可減輕ApoE-/-小鼠機(jī)體炎癥反應(yīng)，同時(shí)減輕血管內(nèi)炎癥反應(yīng)，發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化概率減小。

2.3 P38與動(dòng)脈粥樣硬化 P38是MAPK家族的重要成員之一，p38包括p38α、p38β、p38γ、p38δ四種亞型。P38 MAPK可以由細(xì)胞外的多種應(yīng)激包括紫外線、熱休克、促炎因子、內(nèi)毒素、特定抗原及其他應(yīng)激反應(yīng)活化，在細(xì)胞凋亡、細(xì)胞因子釋放、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)及細(xì)胞骨架識(shí)別中起重要作用[10,36]。P38是調(diào)控炎癥介質(zhì)轉(zhuǎn)錄和翻譯的關(guān)鍵點(diǎn)[37]。P38不僅介導(dǎo)炎癥介質(zhì)致炎過程，同樣調(diào)控血管內(nèi)炎癥反應(yīng)：p38 MAPK激活放大產(chǎn)生活性氧的上下游反應(yīng)鏈，ROS產(chǎn)生增多，ROS降低內(nèi)在NO利用率，導(dǎo)致血管平滑肌收縮，導(dǎo)致機(jī)體缺血事件發(fā)生如急性冠脈綜合征、缺血性腦卒中等[38-40]。在血管炎癥方面，體外研究表明p38調(diào)控ox-LDL誘導(dǎo)細(xì)胞CD36表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞泡沫化，而P38抑制劑（SB203580）可抑制ox-LDL誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞泡沫化[41]。Proctor等[42]的研究表明，在鼠血管損傷模型中，p38可促進(jìn)血管平滑肌新生內(nèi)膜的形成，具有修復(fù)損傷血管和抗炎作用。而在心血管疾病方面，目前臨床Ⅰ、Ⅱ期數(shù)據(jù)表明，MAPK p38抑制劑在生物標(biāo)記、安全性、耐受性、藥效性等方面較為樂觀。在近年，心血管疾病臨床Ⅱ期試驗(yàn)表明，p38抑制劑GW856553可改善高脂血癥人群的血管內(nèi)皮功能，減弱動(dòng)脈粥樣硬化血管內(nèi)炎癥反應(yīng)，為治療動(dòng)脈粥樣硬化提供了新的方向[43,44]。2015年Emami等[45]的一項(xiàng)多中心臨床研究，隨機(jī)給動(dòng)脈粥樣硬化患者口服p38新型抑制劑BMS-582949（100 mg/d）、安慰劑、阿托伐他汀鈣片（80 mg/d）12周，用18FDG-PET/CT成像技術(shù)測(cè)量頸動(dòng)脈、主動(dòng)脈粥樣斑塊服藥前后大小。研究結(jié)果表明，服用BMS-582949試驗(yàn)組相對(duì)于安慰劑組動(dòng)脈粥樣斑塊大小無顯著差異，相對(duì)于服用阿托伐他汀鈣試驗(yàn)組，BMS-582949試驗(yàn)組血漿IL-6、TNF-α、MMP-9等炎性指標(biāo)無明顯下降，揭示目前尚無充分論據(jù)支持新型p38抑制劑BMS-582949可以治療動(dòng)脈粥樣硬化。

在細(xì)胞、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜕?，以上相關(guān)研究表明p38參與血管炎癥反應(yīng)及巨噬細(xì)胞泡沫化過程，而應(yīng)用p38抑制劑可減輕血管炎癥反應(yīng)，改善高脂血癥患者的血管內(nèi)皮功能。

3 問題與展望

雖然目前對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的研究已取得大量成果，MAPKs信號(hào)通路參與調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子、趨化因子和基質(zhì)金屬蛋白酶等，加劇血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。MAPKs各信號(hào)通路抑制劑的研究結(jié)果表明，MAPKs抑制劑有抗炎作用，應(yīng)用其特異性抑制劑可能是減輕動(dòng)脈粥樣化形成的新治療方法。然而，MAPKs特異性抑制劑應(yīng)用于臨床仍需解決許多問題。第一，ERK、JNK、p38均有亞型結(jié)構(gòu)，而目前研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用同一信號(hào)通路不同的抑制劑會(huì)出現(xiàn)不同效果，因此深入研究它們的亞型結(jié)構(gòu)及功能顯得尤為重要。第二，MAPKs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控炎癥機(jī)制極其復(fù)雜，MAPKs各通路間也有交互作用，因此，明確MAPKs信號(hào)通路參與機(jī)體一系列疾病的病理生理過程的機(jī)理是應(yīng)用MAPKs抑制劑治療動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的前提。第三，應(yīng)用MAPKs特異性抑制劑治療動(dòng)脈粥樣硬化性疾病，其有效性和安全性如何，目前需要更多的臨床試驗(yàn)及多中心臨床研究成果來定義其益處和潛在的副作用。

［1］Ross R.Atherosclerosis-An Inflammatory Disease.Am Heart J，1999，340：115-126.

［2］Aitoufella H，Taleb S，Mallat Z，et al.Recent Advances on the Role of Cytokines in Atherosclerosis.Arterioscl Throm Vas，2011，31：969-979.

［3］Kleinbongard P，Heusch G，Schulz R.TNFalpha in atherosclerosis，myocardial ischemia/reperfusion and heart failure.Pharmacol Therapeut，2010，127：295-314.

［4］Komarova Y，Malik AB.Regulation of endothelial permeability via paracellular and transcellular transport pathways.Annu Rev Physiol，2010，72：463-493.

［5］Weber C，Zernecke A，Libby P.The multifaceted contributions of leukocyte subsets to atherosclerosis：lessons from mouse models.Nat Rev Immunol，2008，8：802-815.

［6］Muslin AJ.MAPK Signaling in Cardiovascular Health and Disease：Molecular Mechanisms and Therapeutic Targets.Clin Sci，2008，115：203-218.

［7］Liu Y，Liang C，Liu X，et al.AGEs increased migration and in－flammatory responses of adventitial fibroblasts via RAGE，MAPK and NF-kappaB pathways.Atherosclerosis，2010，208：34-42.

［8］Fu R，Chen Z，Wang Q，et al.XJP-1，a novel ACEI,with anti-inflammatory properties in HUVECs. Atherosclerosis，2011，219：40-48.

［9］Zhu P，Ren M，Yang C，et al.Involvement of RAGE,MAPK and NF-κB pathways in AGEs-induced MMP-9 activation in HaCaT keratinocytes.Exp Dermatol，2012，21：123-129.

［10］Chang L，Karin M.Mammalian MAP kinase signaling cascades. Nature，2001，410：37-40.

［11］Johnson GL，Lapadat R.Mitogen-Activated Protein Kinase Pathways Mediated by ERK，JNK，and p38 Protein Kinases. Science，2002，298：1911-1912.

［12］Sun Y，Liu WZ，Liu T，et al.Signaling pathway of MAPK/ ERK in cell proliferation，differentiation，migration，senescence and apoptosis.J Recept Signal Tr R，2015，35：600-604.

［13］Kim EK，Choi EJ.Pathological roles of MAPK signaling pathways in human diseases.Acta Bioch Bioph Sin，2010，1802：396-405.

［14］Mccubrey JA，Steelman LS，Chappell WH，et al.Roles of the Raf/MEK/ERK pathway in cell growth，malignant transformation and drug resistance.Bba-Biomembranes，2007，1773：1263-1284.

［15］Yin G，Yang X，Li B，et al.Connexin43 siRNA promotes HUVEC proliferation and inhibits apoptosis induced by ox-LDL：an involvement of ERK signaling pathway.Mol Cell Biochem，2014，394：101-107.

［16］Wang CC，Lin WN，Lee CW，et al.Involvement of p42/p44 MAPK，p38 MAPK，JNK，and NF-kappaB in IL-1betainduced VCAM-1 expression in human tracheal smooth muscle cells.Am J Physiol-Lung C，2005，288：L227-237.

［17］Ta NN，Li Y，Schuyler CA，et al.DPP-4（CD26）inhibitor alogliptin inhibits TLR4-mediated ERK activation and ERK-dependent MMP -1 expression by U937 histiocytes. Atherosclerosis，2010，213：429-435.

［18］Zhu X，Wang Z，Hu C，et al.Honokiol suppresses TNF-αinduced migration and matrix metalloproteinase expression by blocking NF-kappaB activation via the ERK signaling pathway in rat aortic smooth muscle cells.Acta Histochem，2014，116：588-595.

［19］Kim YM，Min YK，Kim HJ，et al.Compound C independent of AMPK inhibitsICAM-1 and VCAM-1 expression in inflammatory stimulants-activated endothelial cells in vitro，and in vivo.Atherosclerosis，2011，219：57-64.

［20］Kim MH，Kang HM，Kim CE，et al.Ramipril Inhibits High Glucose-Stimulated Up-Regulation of Adhesion Molecules Via the Erk1/2 Mapk Signaling Pathway in Human Umbilical Vein Endothelial Cells.Cell Mol Biol Lett，2015，20：937-947.

［21］Weston CR，Davis RJ.The JNK signal transduction pathway. Curr Opin Cell Biol，2007，19：142-149.

［22］Yan D，An GY，Kuo MT.C-Jun N-terminal kinase signalling pathway in response to cisplatin.J Cell Mol Med，2016，20：2013-2019.

［23］Barnat M，Enslen H，Propst F，et al.Distinct roles of c-Jun N-terminal kinase isoforms in neurite initiation and elongation during axonal regeneration.J Neurosci，2010，30：7804-7816.

［24］Zeke A，Misheva M，Reményi A，et al.JNK Signaling：Regulation and Functions Based on Complex Protein-Protein Partnerships.Microbiol Mol Biol R，2016，80：793-835.

［25］Bogoyevitch MA，Ngoei KRW，Zhao TT，et al.c-Jun N-terminalkinase（JNK） signaling： Recentadvances and challenges.Bba-Biomembranes，2010，1804：463-475.

［26］Sumara G，Belwal M，Ricci R."Jnking"atherosclerosis.Cell Mol Life Sci，2005，62：2487-2494.

［27］Hirosumi J，Tuncman G，Chang L，et al.A central role for JNK in obesity and insulin resistance.Nature，2002，420：333-336.

［28］Sabio G，Kennedy NJ，Cavanagh-Kyros J，et al.Role of Muscle c-Jun NH2-Terminal Kinase 1 in Obesity-Induced Insulin Resistance.Cell Microbiol，2010，30：106-115.

［29］Han MS，Jung DY，Morel C，et al.JNK Expression by Macrophages Promotes Obesity-induced Insulin Resistance and Inflammation.Science，2013，339：218-222.

［30］Nishio H，Matsui K，Tsuji H，et al.Immunohistochemical study of the phosphorylated and activated form of c-Jun NH2-terminal kinase in human aorta.J Mol Histol，2001，33：167-171.

［31］Ricci R，Sumara G，Sumara I，et al.Requirement of JNK2 for ScavengerReceptorA：MediatedFoam CellFormationin Atherogenesis.Science，2004，306：1558-1561.

［32］Amini N，Boyle JJ，Moers B，et al.Requirement of JNK1 for endothelial cell injury in atherogenesis. Atherosclerosis，2014，235：613-618.

［33］Babaev VR，Yeung M，Erbay E，et al.Jnk1 Deficiency in Hematopoietic CellsSuppressesMacrophage Apoptosisand Increases Atherosclerosis in Low-Density Lipoprotein Receptor Null Mice.Arterioscl Throm Vas，2016，36：1122-1131.

［34］ZakkarM，ChaudhuryH，Sandvik G，etal.Increased endothelial mitogen-activated protein kinase phosphatase-1 expression suppresses proinflammatory activation at sites that areresistant to atherosclerosis.Circ Res，2008，103：726-732.

［35］Kwok KH，Cheng K，Hoo RL，et al.Adipose-Specific Inactivation of JNK Alleviates Atherosclerosis in ApoE-deficient Mice.Clin Sci，2016，130：2087-2100.

［36］Roux PP，Blenis J.ERK and p38 MAPK-Activated Protein Kinases：a Family of Protein Kinases with Diverse Biological Functions.Microbiol Mol Biol R，2004，68：320-344.

［37］Denise ME，De Nicola GF，Marber MS.New therapeutic targets in cardiology：p38 alpha mitogen-activated protein kinase for ischemic heart disease.Circulation，2012，126：357-368.

［38］Goettsch C，Goettsch W，Muller G，et al.Nox4 overexpression activates reactive oxygen species and p38 MAPK in human endothelial cells.Biochem Bioph Res Co，2009，380：355-360.

［39］Aukrust P，Sandberg WJ，Otterdal K，et al.Tumor necrosis factor superfamily molecules in acute coronary syndromes.Ann Med，2011，43：90-103.

［40］Elkhawad M，Rudd JHF，Sarov-Blat L，et al.Effects of p38 Mitogen-Activated Protein Kinase Inhibition on Vascular and Systemic Inflammation in Patients With Atherosclerosis.Jacc-Cardiovasc Imag，2012，5：911-922.

［41］Zhao M，Liu Y，Wang X，et al.Activation of the p38 MAP kinase pathway is required forfoam cellformation from macrophages exposed to oxidized LDL.APMIS，2002，110：458-468.

［42］Proctor BM，Jin X，Lupu TS，et al.Requirement for p38 Mitogen-Activated Protein Kinase Activity in Neointima Formation After Vascular Injury.Circulation，2008，118：658-666.

［43］Cheriyan J，Webb AJ，Sarovblat L，et al.Inhibition of p38 mitogen-activated protein kinase improves nitric oxide-mediated vasodilatation and reduces inflammation in hypercholesterolemia. Curr Eye res，2011，123：515-523.

［44］Fisk M，GajendragadkarPR，Maki-PetajaKM，etal. Therapeutic potential of p38 MAP kinase inhibition in the management of cardiovascular disease.Am J Cardiovasc Drug，2014，14：155-165.

［45］Emami H，Vucic E，Subramanian S，et al.The effect of BMS-582949，a P38 mitogen-activated protein kinase（P38 MAPK）inhibitor on arterial inflammation：A multicenter FDG-PET trial.Atherosclerosis，2015，240：490-496.

The relevant research on the role of Mitogen-activated protein kinases in atherosclerosis

Mitogen-activated protein kinases； Atherosclerosis； Inflammation； Adhesion molecules； Inhibitors

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.07.002

R541.4

A

1672-5301（2017）07-0582-05

2017-02-23）

廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：2013BO21800091）

512026 廣東省韶關(guān)市，汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬粵北人民醫(yī)院心血管內(nèi)科（陳偉強(qiáng)、徐新、張社兵）；中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科（陶軍）

徐新，E-mail：03xuxin@163.com