宋磊，高波，沈桂權(quán)

卒中是一種高致殘、高死亡的疾病[1]?！吨袊毙匀毖宰渲性\治指南2014》推薦重組人組織型纖溶酶原激活物（recombinant human tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓為發(fā)病4.5 h內(nèi)急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）的首選治療方案[2]。研究顯示，約25%的AIS為覺醒型缺血性卒中（wake-up ischemic stroke，WUIS），該類卒中患者多于覺醒后被患者本人或目擊者發(fā)現(xiàn)伴有神經(jīng)功能障礙[3]。由于WUIS發(fā)病時(shí)間未知，且溶栓受嚴(yán)格時(shí)間窗限制，即使將“最后看上去正常”作為卒中發(fā)病時(shí)間，多數(shù)患者也早已錯(cuò)過靜脈溶栓時(shí)間窗，因此許多WUIS患者被排除在靜脈溶栓方案之外[3-4]。如何準(zhǔn)確判斷時(shí)間窗并挽救WUIS成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）等技術(shù)能較為客觀地反映WUIS早期病理改變[3-6]，本文就DWI-FLAIR在WUIS診斷及指導(dǎo)溶栓治療方面的相關(guān)進(jìn)展給予綜述。

1 DWI和FLAIR技術(shù)的應(yīng)用價(jià)值

評(píng)估發(fā)病時(shí)間和判斷缺血半暗帶對(duì)治療WUIS極為重要。缺血半暗帶是卒中急性期治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)，其大小隨著時(shí)間流逝而消失，演變過程通常有著明顯的個(gè)體差異。研究認(rèn)為，探測腦組織缺血后“組織病理時(shí)間窗”可精確反映腦缺血半暗帶動(dòng)態(tài)變化，并對(duì)指導(dǎo)缺血性卒中的血管再通治療有重大價(jià)值[7]。

腦梗死早期，血流中斷數(shù)分鐘內(nèi)神經(jīng)元細(xì)胞膜上的鈉-鉀腺嘌呤核苷酸三磷酸（Na+-K+adenosine triphosphate，Na+-K+ATP）酶發(fā)生功能障礙，造成神經(jīng)元發(fā)生細(xì)胞毒性水腫，DWI上表現(xiàn)為高信號(hào)；相比于神經(jīng)元細(xì)胞，腦間質(zhì)細(xì)胞（如腦血管內(nèi)皮細(xì)胞）對(duì)缺血的耐受力較強(qiáng)，約3～4 h后血腦屏障才被破壞，形成血管源性水腫[3-4]。DWI與FLAIR顯影存在的時(shí)間差（即DWI陽性，F(xiàn)LAIR陰性）間接反映了腦組織梗死后的病理生理改變，表明病灶被監(jiān)測可能為發(fā)病后3～4 h，該現(xiàn)象稱為DWI-FLAIR不匹配，從而為判斷WUIS的發(fā)病時(shí)間提供了較為客觀的證據(jù)[6]。AOKI等[8]對(duì)3 h、4.5 h及6 h的FLAIR信號(hào)研究發(fā)現(xiàn)，隨著時(shí)間延長，F(xiàn)LAIR的信號(hào)強(qiáng)度逐漸升高，認(rèn)為對(duì)于3～6 h梗死灶的信號(hào)改變可以通過DWIFLAIR不匹配識(shí)別，而3～4.5 h時(shí)間窗內(nèi)的病灶，不匹配的特異性更高[9-10]。

DWI-FLAIR不匹配間接推測卒中發(fā)病時(shí)間的關(guān)鍵在于FLAIR信號(hào)判讀，而腦實(shí)質(zhì)FLAIR信號(hào)的顯示建立在視覺判斷基礎(chǔ)上，即信號(hào)有或無，但這種判斷主觀性強(qiáng)，容易造成偏倚[11]。另外，若觀測者對(duì)FLAIR病灶的閱片經(jīng)驗(yàn)不足，F(xiàn)LAIR輕微高信號(hào)有時(shí)會(huì)被錯(cuò)誤劃入不匹配組，但其信號(hào)改變可能并非與缺血組織的真實(shí)病理生理過程一致。研究顯示，有時(shí)FLAIR輕微的信號(hào)改變時(shí)，發(fā)病可能已超過4.5 h，若將此FLAIR信號(hào)作為不匹配指導(dǎo)溶栓，實(shí)際是不合理的[12]。還有研究發(fā)現(xiàn)，梗死體積、腦白質(zhì)疏松癥、圖像質(zhì)量和不同觀察者間判讀結(jié)果是否一致對(duì)FLAIR信號(hào)的判斷也存在較大影響[13]。另有研究顯示，F(xiàn)LAIR信號(hào)強(qiáng)度和發(fā)病時(shí)間的關(guān)系取決于側(cè)支血管循環(huán)狀態(tài)，在側(cè)支循環(huán)良好的患者中，病灶在FLAIR的顯示強(qiáng)度與發(fā)病時(shí)間關(guān)系不大[14]。

多項(xiàng)研究認(rèn)為，判讀FLAIR信號(hào)影響因素較多，但DWI-FLAIR不匹配作為簡便易行的檢測缺血半暗帶手段之一，不僅能反映腦組織缺血后血腦屏障破壞情況，還可預(yù)測WUIS發(fā)病時(shí)間[3-4]。因此，評(píng)估與預(yù)測WUIS發(fā)病時(shí)間，DWI-FLAIR不匹配是較為可行的影像學(xué)檢查方法。

2 DWI-FLAIR不匹配指導(dǎo)靜脈溶栓可行性

WUIS與發(fā)病時(shí)間明確的卒中臨床與影像特點(diǎn)一直存在爭議。既往研究認(rèn)為，WUIS在被發(fā)現(xiàn)時(shí)的臨床癥狀較發(fā)病明確的缺血性卒中重，血管再通后預(yù)后亦較差[15-16]；而MACKEY等[17]對(duì)1854例缺血卒中的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，WUIS（273例，占14.3%）與非覺醒組的臨床基線比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，僅表現(xiàn)為WUIS發(fā)病平均年齡較大和美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分較高。MORADIYA等[18]研究顯示，治療后的WUIS和非覺醒組卒中14 d病死率及6個(gè)月不良預(yù)后相近。此外，ROVERI等[19]定量研究3 h內(nèi)WUIS早期梗死征象（early ischemic changes，EICs），并和3 h內(nèi)發(fā)病時(shí)間明確且接受rt-PA治療的卒中患者進(jìn)行對(duì)比顯示，兩組的基線Alberta卒中項(xiàng)目早期CT評(píng)分（Alberta Stroke Program Early CT Score，ASPECTS）無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。COSTA等[20]研究亦顯示，WUIS與標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間窗內(nèi)的缺血性卒中臨床特征與早期影像學(xué)特點(diǎn)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且WUIS也未出現(xiàn)較差的預(yù)后結(jié)果。

目前，關(guān)于W U I S與發(fā)病時(shí)間明確的卒中間的D W I-F L A I R不匹配是否有差別尚無定論。K I M等[21]對(duì)6 h內(nèi)2 59例患者進(jìn)行研究顯示，2 h內(nèi)兩組DW IFLAIR不匹配的患者比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（50.0%vs51.5%，P=0.92）；但2 h后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2～3 h：16.1%vs44.4%，P=0.020；3～4 h：13.8%vs36.4%，P=0.040；4～5 h：5.6%vs29.6%，P=0.050）。該研究表明，用DWI-FLAIR不匹配識(shí)別WUIS發(fā)病時(shí)間窗并指導(dǎo)靜脈溶栓，時(shí)間越早，可能效果越好。并非所有FLAIR信號(hào)都隨時(shí)間逐漸升高。GROSSE-DRESSELHAUS等[22]研究發(fā)現(xiàn)，56例幕下AIS患者中有12例在6 h后FLAIR為陰性，且2例在20h后仍是陰性，因此認(rèn)為DWIFLAIR不匹配指導(dǎo)溶栓僅適用于幕上。

目前，有關(guān)用DWI-FLAIR不匹配來指導(dǎo)WUIS靜脈溶栓的效果探討已經(jīng)有多項(xiàng)研究報(bào)道[9，13，23]。RUBIN等[9]認(rèn)為，DWI-FLAIR不匹配識(shí)別發(fā)病時(shí)間3～4.5 h的WUIS有較高的特異性和陽性預(yù)測值。大樣本、多中心的研究顯示，DWI-FLAIR不匹配在4.5 h的敏感性為62%，特異性為78%，陽性預(yù)測值為83%，陰性預(yù)測值為54%[13]；而對(duì)另一小樣本19例的WUIS研究發(fā)現(xiàn)，僅8例患者存在DWI-FLAIR不匹配[23]。這些研究表明，DWI-FLAIR不匹配對(duì)識(shí)別WUIS發(fā)病時(shí)間窗有一定預(yù)測價(jià)值，但各研究結(jié)果存在差異，且普遍敏感性較差。近來有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)DWI圖像上梗死灶體積＞15 ml，而FLAIR顯示陰性時(shí)，利用DWIFLAIR不匹配指導(dǎo)溶栓可行性較好[24]。另有研究顯示，用DWI-FLAIR不匹配篩選WUIS的影像標(biāo)準(zhǔn)是FLAIR信號(hào)強(qiáng)度比（signal intensity ratio，SIR）達(dá)1.15，認(rèn)為該值可以很好校正觀測者對(duì)于FLAIR圖像信號(hào)判讀的一致性[25]。

3 DWI-FLAIR不匹配指導(dǎo)靜脈溶栓現(xiàn)狀

目前，對(duì)DWI-FLAIR不匹配指導(dǎo)WUIS靜脈溶栓的有效性和安全性的研究仍存在爭議[4，9，25-27]。AOKI等[26]對(duì)10例WUIS行靜脈溶栓發(fā)現(xiàn)，24 h內(nèi)血管再通有7例，48 h內(nèi)無患者出現(xiàn)癥狀性腦出血（symptomatic intracranial hameorrhage，sICH），4例患者在3個(gè)月的改良Rankin評(píng)分（modified Rankin Score，mRS）為0～2分，臨床預(yù)后較好。AOKI等[4]對(duì)24例溶栓組（FLAIR顯示陰性，溶栓治療）和28例對(duì)照組（患者首次發(fā)現(xiàn)卒中癥狀的發(fā)病時(shí)間3～4.5 h內(nèi)，不進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的rt-PA溶栓治療）的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，兩組出現(xiàn)sICH的比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；溶栓組7 d后的NIHSS評(píng)分（總的NIHSS評(píng)分差值≥10分）顯著恢復(fù)患者為11例，而對(duì)照組為5例，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（46%vs18%，P=0.038）。ODLAND等[27]把10例WUIS分為4例DWIFLAIR不匹配組和6例匹配組（DWI陽性，F(xiàn)LAIR陽性），比較溶栓前后NIHSS評(píng)分和sICH差值，結(jié)果顯示不匹配組溶栓后NIHSS評(píng)分的平均差值為4.0分，匹配組為4.8分；10例患者均無sICH；認(rèn)為用DWI-FLAIR不匹配選擇WUIS會(huì)排除許多可能從溶栓中受益的患者。因此，DWI-FLAIR不匹配篩選WUIS尚缺乏統(tǒng)一的影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，各研究結(jié)果存在差異。

目前，數(shù)項(xiàng)關(guān)于DWI-FLAIR不匹配指導(dǎo)靜脈溶栓有效性和安全性的大型研究正在進(jìn)行中。磁共振成像指導(dǎo)覺醒型卒中溶栓有效性和安全性研究（efficacy and safety of magnetic resonance imaging-based thrombolysis in wake-up stroke，WAKEUP）是歐洲一個(gè)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)[28]，基于發(fā)病時(shí)間4.5 h內(nèi)用DWI-FLAIR不匹配指導(dǎo)rt-PA治療WUIS患者，并且篩選病例時(shí)排除了DWI上較大梗死灶（DWI＞100 ml或＞1/3的大腦中動(dòng)脈區(qū)域）。急性覺醒型卒中和發(fā)病時(shí)間不明確卒中阿替普酶溶栓實(shí)驗(yàn)（THrombolysis for Acute Wake-up and unclear-onset Strokes with alteplase at 0.6 mg/kg Trial，THAWS）是日本進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于rt-PA（0.6 mg/kg）治療WUIS的多中心、前瞻性、隨機(jī)、開放治療、盲法終點(diǎn)試驗(yàn)[29]，該研究也類似于WAKE-UP。若這些試驗(yàn)獲得成功，WUIS靜脈溶栓的相關(guān)有效性和安全性數(shù)據(jù)將更為完善。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，WUIS作為卒中一種特殊的發(fā)病形式，其臨床特點(diǎn)可能有別于清醒狀態(tài)下起病的缺血性卒中，而目前越來越多的研究支持對(duì)WUIS采取靜脈溶栓。MRI技術(shù)的發(fā)展，特別是近年來多數(shù)研究基于DWI-FLAIR不匹配來判斷腦組織缺血后病理生理學(xué)改變的組織時(shí)間窗以及評(píng)估卒中發(fā)生后缺血半暗帶的狀況的應(yīng)用，使其判定發(fā)病時(shí)間窗成為可能，但DWI-FLAIR不匹配的敏感性較低，而且不同觀察者對(duì)FLAIR信號(hào)的判斷也存在較大差異。因此，如何提高DWI-FLAIR不匹配的敏感性和定量分析FLAIR信號(hào)的變化，對(duì)篩選出更多符合靜脈溶栓的WUIS病例變得相當(dāng)重要。通常情況下，隨著發(fā)病時(shí)間的延長，能夠符合溶栓的WUIS患者逐漸減少，因此今后的研究重點(diǎn)應(yīng)是擴(kuò)大篩選時(shí)間窗4.5 h后病例，以提高溶栓患者的比例，或許能使更多患者受益。

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