陳紅霞,郭姍姍,武一平,宋彥麗,林杰
近年來,隨著我國人口老齡化進(jìn)程不斷加快,血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment,VCI)發(fā)生率呈顯著上升趨勢。血管性癡呆(vascular dementia,VD)已成為繼阿爾茨海默病之后第二大常見癡呆,應(yīng)引起醫(yī)護(hù)人員關(guān)注。非癡呆性血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment-no dementia,VCIND)作為VCI分類診斷中的程度診斷,目前尚無統(tǒng)一的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn),給臨床研究、診斷及治療帶來困難。雖然目前已經(jīng)圍繞VCIND開展了一些研究,但是關(guān)于VCIND的概念、診斷標(biāo)準(zhǔn)、病程、危險(xiǎn)因素、神經(jīng)心理學(xué)特征和治療等方面仍存在一些爭議,尚需深入研究,以便更好為臨床服務(wù)。現(xiàn)從以下方面對VCIND進(jìn)行概述,將VCI攻關(guān)前移,為臨床防治提供指導(dǎo)意義。
為了識(shí)別處于VCI最早階段和那些有高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為血管性癡呆的個(gè)體,VCIND這一概念被提出[1]。VCIND被認(rèn)為是血管性癡呆早期階段,一些患者可能會(huì)發(fā)生認(rèn)知障礙的進(jìn)一步損害甚至發(fā)展為癡呆,而另一些患者認(rèn)知障礙可能會(huì)改善甚至恢復(fù)正常認(rèn)知狀態(tài)[2]。雖然近幾十年VCI的臨床定義有了很大發(fā)展,但是直到今天仍不確切。有研究將VCIND定義為臨床癡呆評定量表評分為0.5分的腦血管病患者[3]。然而,為了更好地評價(jià)在不同人群中VCIND的發(fā)生率及發(fā)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn),迫切需要建立一個(gè)統(tǒng)一共識(shí)的定義及標(biāo)準(zhǔn)。
目前絕大多數(shù)調(diào)查研究針對血管性癡呆及老年性癡呆患者,而對VCIND的調(diào)查研究相對較少。TANG等[4]對香港大學(xué)附屬醫(yī)院328例急性腦梗死患者進(jìn)行3個(gè)月隨訪,發(fā)現(xiàn)180例患有VCIND。意大利一項(xiàng)關(guān)于VCIND的研究結(jié)果顯示VCIND的發(fā)生率為9.6%,其發(fā)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)為認(rèn)知功能正常人群概率的3倍[5]。一項(xiàng)針對497例社區(qū)65歲以上人群的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn),這個(gè)人群中VCIND患病率為8.5%,且卒中3個(gè)月后VCIND的發(fā)生率為26.9%[6]。另外,中國一項(xiàng)以北京上海2個(gè)社區(qū)599例卒中患者為基礎(chǔ)的橫斷面研究發(fā)現(xiàn),這一人群的卒中后認(rèn)知障礙非癡呆患者達(dá)48.91%,而血管性癡呆患者達(dá)32.05%[7]。這些研究均說明VCIND的高發(fā)病率特點(diǎn),因此應(yīng)該早期發(fā)現(xiàn)VCIND,并進(jìn)行有效預(yù)防及治療,最大程度降低癡呆的發(fā)病率。
國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)卒中防治工程委員會(huì)發(fā)布了《2016中國血管性認(rèn)知障礙診療指導(dǎo)規(guī)范》[8],其中提出VCIND作為VCI分類診斷中的程度診斷,即:①日常能力基本正常;②復(fù)雜的工具性日常能力可以有輕微損害;③不符合癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)。HARRISON等[9]對30篇關(guān)于VCIND的隊(duì)列研究進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià),指出很可能的VCIND(probable or possible VCIND),即:①不符合癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn);②至少有一個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的認(rèn)知障礙;③存在血管性危險(xiǎn)因素;④日常生活能力正常。至今為止,VCIND的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍未統(tǒng)一,造成臨床研究的結(jié)論真實(shí)性有待進(jìn)一步考量。
4.1 腦血管病相關(guān)危險(xiǎn)因素 LU等[10]研究發(fā)現(xiàn),血管性的危險(xiǎn)因素加重年輕缺血性卒中患者的認(rèn)知功能損害,尤其是有高血壓、高脂血癥、長期吸煙史和高同型半胱氨酸血癥的患者。中年時(shí)期暴露于血管性危險(xiǎn)因素可能加重老年時(shí)期的認(rèn)知功能損害[11]。一項(xiàng)以探討急性缺血性卒中患者頸動(dòng)脈狹窄與認(rèn)知障礙之間的潛在關(guān)聯(lián)的橫斷面研究[12],在校正了年齡、性別、教育程度、婚姻、飲酒、吸煙、體育鍛煉、高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、心房顫動(dòng)、心肌梗死和美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)評分后發(fā)現(xiàn),頸動(dòng)脈高度狹窄患者患認(rèn)知障礙的可能性是無頸動(dòng)脈狹窄患者的1.49倍,而且其認(rèn)知障礙與右頸動(dòng)脈高度狹窄更相關(guān)。
4.1.1 腦血管疾病 龍翠英等[13]經(jīng)多因素相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn),額葉、顳葉、丘腦梗死及梗死病灶數(shù)量是導(dǎo)致VCIND的主要因素。一項(xiàng)關(guān)于腦微出血與卒中后VCIND患者轉(zhuǎn)歸相關(guān)性的研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)多因素分析顯示,腦微出血是卒中后VCIND轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立預(yù)測因子,其比值比為4.3,經(jīng)單因素分析,認(rèn)知功能恢復(fù)正常的卒中患者大多較年輕,無高血壓、腦微出血及腦白質(zhì)疏松[14]。ZHANG等[15]研究發(fā)現(xiàn)患有腦白質(zhì)疏松癥的患者,其認(rèn)知功能水平與腦白質(zhì)疏松水平及血管狹窄程度呈正相關(guān),具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)對日本農(nóng)村老年人的研究顯示隱性腦缺血性病變易造成VCIND[16]。WANG等[17]研究發(fā)現(xiàn)前循環(huán)短暫性腦缺血發(fā)作患者的腦計(jì)算機(jī)斷層掃描灌注成像結(jié)果有助于早期預(yù)測VCI的發(fā)生,與非認(rèn)知障礙患者相比,腦血流量(cerebral blood flow,CBF)、平均通過時(shí)間(mean transit time,MTT)和達(dá)峰時(shí)間(time to peak,TTP)均顯著下降,腦血容量(cerebral blood volume,CBV)無差異,而MTT與蒙特利爾認(rèn)知量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)評分呈顯著負(fù)相關(guān)。
4.1.2 高血壓 世界上1/3的成年人和2/3年齡超過65歲的老年人患有高血壓[18]。目前關(guān)于高血壓與認(rèn)知障礙關(guān)系的研究諸多,但是相關(guān)性仍不確定。一項(xiàng)大型縱向研究發(fā)現(xiàn)中年時(shí)期高血壓與20年后認(rèn)知功能下降關(guān)系密切[19]。SHANG等[20]對西安偏遠(yuǎn)農(nóng)村地區(qū)的1799例年齡40~85歲的研究對象進(jìn)行血壓監(jiān)測及簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(Mini-mental State Examination,MMSE)評分,通過Logistics回歸分析提示血壓升高與中年時(shí)期的認(rèn)知障礙呈正相關(guān),但隨著年齡的增長,這一陽性關(guān)聯(lián)也隨之下降,研究結(jié)果表明不同年齡組的具體血壓管理策略對于維持認(rèn)知功能至關(guān)重要。目前關(guān)于血壓變異性與認(rèn)知障礙的研究少見,MCDONALD等[21]對353例年齡超過65歲的社區(qū)老人進(jìn)行5年隨訪發(fā)現(xiàn),日間收縮壓變異性與MMSE評分及劍橋認(rèn)知測試評分下降獨(dú)立相關(guān),增加的血壓變異性與老年人認(rèn)知障礙有關(guān)。亦有研究報(bào)道,在腦血管病高危的老年患者中,增加的血壓變異性是認(rèn)知功能下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22]。另有研究顯示,高血壓病程與老年認(rèn)知功能惡化有重要相關(guān)性[23]。
4.1.3 血漿同型半胱氨酸 CHENG等[24]對104例高同型半胱氨酸血癥患者進(jìn)行分組,一組給予葉酸、維生素B6和B12干預(yù)治療,另一組給予安慰劑,結(jié)果表明給予干預(yù)治療的中年和老年高同型半胱氨酸血癥患者均能改善其認(rèn)知功能。馬洪穎等[25]在VCIND的影響因素研究中發(fā)現(xiàn)與認(rèn)知功能正常者相比,VCIND患者血漿同型半胱氨酸水平顯著升高,并且是VCIND的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。WANG等[26]發(fā)現(xiàn)在腦小血管病患者中血漿同型半胱氨酸及尿酸水平與輕度VCI呈正相關(guān),可能是輕度VCI的預(yù)測因素,研究結(jié)果顯示其與MoCA總分、執(zhí)行功能、語言能力、延遲回憶、視空間能力等呈負(fù)相關(guān),但是補(bǔ)充葉酸及維生素B12等降低同型半胱氨酸的治療方法是否能夠阻止腦小血管病患者輕度VCI的發(fā)生仍需進(jìn)一步研究。LUO等[27]對129例患有輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment,MCI)的新疆維吾爾族人進(jìn)行同型半胱氨酸代謝酶的基因多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn),其與MCI的發(fā)生有關(guān),MS基因的A2756G多態(tài)性是MCI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,仍需大樣本數(shù)據(jù)的研究證實(shí)該結(jié)論。
4.1.4 糖尿病 高薇薇等[28]研究表明,經(jīng)多因素Logistic回歸分析顯示糖尿病、高同型半胱氨酸血癥、腦白質(zhì)疏松是VCIND發(fā)生的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究顯示,糖尿病和抑郁癥與卒中后認(rèn)知功能減退相關(guān),尤其是執(zhí)行功能[29]。與血糖正常的人相比,無論是1型還是2型糖尿病患者認(rèn)知減退的風(fēng)險(xiǎn)都大幅度增加,而且患癡呆風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加2倍,其病因是多因素的,廣泛受關(guān)注的機(jī)制是腦灌注降低。糖尿病導(dǎo)致內(nèi)皮功能受損及增加患VCI的風(fēng)險(xiǎn),但是其確切機(jī)制仍不明確,有研究發(fā)現(xiàn)toll樣受體刺激釋放的促炎細(xì)胞因子和趨化因子導(dǎo)致血管損傷可能是糖尿病患者血管損傷及其認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)理[30]。一項(xiàng)以高脂飲食所致糖尿病的大鼠為研究對象的實(shí)驗(yàn)指出,患有VCI的糖尿病大鼠存在神經(jīng)元缺失、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活及全腦血流減少,高脂飲食可加快VCI的病理進(jìn)程[31]。
4.1.5 心房顫動(dòng) 一項(xiàng)以社區(qū)人群為基礎(chǔ)的大型研究顯示,有心房顫動(dòng)的患者認(rèn)知功能下降很快,其與VCI及阿爾茨海默病相關(guān)性認(rèn)知障礙的發(fā)生率均較非心房顫動(dòng)患者高,控制心血管代謝危險(xiǎn)因素是心房顫動(dòng)患者預(yù)防不良認(rèn)知結(jié)果的潛在目標(biāo)[32]。一項(xiàng)以探討腦梗死后VCI危險(xiǎn)因素的研究表明,經(jīng)單因素分析,年齡、糖化血紅蛋白、心房顫動(dòng)、高血壓、高同型半胱氨酸血癥、超敏C反應(yīng)蛋白、吸煙以及飲酒與VCI的發(fā)生呈正相關(guān),且經(jīng)多元Logistic回歸分析,年齡、糖化血紅蛋白、高血壓、高同型半胱氨酸血癥及超敏C反應(yīng)蛋白與VCI呈獨(dú)立相關(guān)[33]。TIWARI等[34]研究發(fā)現(xiàn)在無卒中的心房顫動(dòng)患者中,心房顫動(dòng)與認(rèn)知能力下降獨(dú)立相關(guān)。
4.2 睡眠障礙 睡眠是機(jī)體整合、復(fù)原和鞏固記憶的重要過程,是維持機(jī)體功能不可缺少的重要部分。睡眠障礙是VCI患者常見的不適主訴,老年人主觀睡眠障礙可能預(yù)示著認(rèn)知損害。一項(xiàng)發(fā)表在神經(jīng)病學(xué)雜志上的關(guān)于睡眠障礙與認(rèn)知功能下降的研究發(fā)現(xiàn),頻繁打鼾者在執(zhí)行功能及處理問題速度方面更差,但在情景記憶及語言方面沒有差異性,那些存在嚴(yán)重白天嗜睡的患者,執(zhí)行功能嚴(yán)重受損,但其他認(rèn)知方面未發(fā)生改變[35]。JIANG等[36]研究發(fā)現(xiàn),在VCIND患者中,睡眠效率與MoCA評分之間存在顯著正相關(guān)(r=0.632;P<0.001),匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)、睡眠潛伏期和覺醒指數(shù)與MoCA評分顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.787,-0.740,-0.772;P<0.001),這項(xiàng)研究結(jié)果表明VCIND患者有不同的異常睡眠特征,包括睡眠效率低,睡眠潛伏期延長,不寧腿和片段睡眠。VCIND異常睡眠可能與認(rèn)知障礙有關(guān)。VCI與睡眠障礙的相關(guān)性正受到重視,睡眠障礙與VCIND孰因孰果,兩者之間是合病或并病尚不明確,缺乏進(jìn)一步的相關(guān)研究。
4.3 甲狀腺激素 甲狀腺激素在人類大腦功能中起重要作用[37]。其促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)干細(xì)胞分化及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成,對促進(jìn)及維持學(xué)習(xí)、記憶等高級(jí)認(rèn)知活動(dòng)極為重要[38]。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),大鼠腦梗死后出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙與低游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,F(xiàn)T3)相關(guān),而缺血早期給予甲狀腺激素干預(yù),對于大鼠的短時(shí)記憶減退有預(yù)防和改善作用[39]。馬洪穎等[25]的研究也發(fā)現(xiàn),VCIND患者促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)水平呈下降趨勢,F(xiàn)T3低于認(rèn)知功能正常者,多因素分析結(jié)果顯示FT3是VCIND的保護(hù)因素。
4.4 文化程度 卒中后的VCI在不同個(gè)體之間存在很大差異,即使在相同的腦損傷情況下也是如此,教育水平是解釋這些差異的一個(gè)潛在的保護(hù)性因素,但它對VCI的影響是不確定的。一項(xiàng)以探討急性缺血性卒中患者認(rèn)知功能障礙的影響因素的橫斷面研究顯示,經(jīng)多因素Logistic回歸分析,高脂血癥、女性、NIHSS評分高、居住于農(nóng)村及高齡是急性缺血性卒中患者認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素,高教育水平和經(jīng)常運(yùn)動(dòng)是其保護(hù)因素[40]。KESSELS等[41]對青年卒中后正規(guī)教育與VCI的薈萃分析研究表明,雖然以往研究中發(fā)現(xiàn)教育水平與卒中后VCI相關(guān),但其影響很小,對一個(gè)大型卒中隊(duì)列的進(jìn)一步分析表明教育對卒中后執(zhí)行功能障礙的影響是由年齡調(diào)節(jié)的,即使在相對年輕的卒中患者中也是如此。教育水平本身并不是認(rèn)知儲(chǔ)備的有效指標(biāo),多指標(biāo)方法可能更有效,但尚未針對VCI進(jìn)行研究。
近年來,對VCI的研究越來越多,因?yàn)楝F(xiàn)在腦血管發(fā)病率居高不下,在中國卒中后認(rèn)知功能障礙發(fā)生率高達(dá)80.97%[7],即使有輕微認(rèn)知損害也會(huì)對生活造成影響,認(rèn)知功能可能進(jìn)一步惡化發(fā)展為癡呆。目前對血管性癡呆尚無有效治療方法,因此,對VCIND進(jìn)行早期識(shí)別、研究及干預(yù)治療,對預(yù)防癡呆發(fā)生、減少社會(huì)和家庭負(fù)擔(dān)、改善患者生存質(zhì)量具有重大現(xiàn)實(shí)意義。
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