江 波，陶利軍

(內蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院麻醉科，呼和浩特 010050)

術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是指術前無精神異常的患者在手術麻醉后數(shù)周或數(shù)月出現(xiàn)的大腦功能活動紊亂，是老年患者術后常見的中樞神經系統(tǒng)并發(fā)癥，具體表現(xiàn)為認知功能減退、記憶受損、注意力不集中、焦慮、語言理解能力和社交能力降低[1]，可持續(xù)數(shù)月或數(shù)年，少數(shù)可發(fā)展為永久性損害，甚至癡呆。POCD不僅會增加住院時間和醫(yī)療費用，還會導致術后恢復延遲、并發(fā)癥增多，嚴重者甚至會危及生命安全[2,3]。隨著社會老齡化和醫(yī)學技術不斷發(fā)展，>60歲患者接受手術麻醉的比例日益增加，POCD已成為一個備受關注的研究熱點。本文將對近年來與老年患者POCD相關的麻醉因素作一綜述。

1 手術類型與麻醉時間

手術類型與POCD的發(fā)生有直接關系，不同的手術類型和麻醉持續(xù)時間會對術后認知功能造成程度不等的損害。手術侵襲程度不同對術后認知功能的影響也不同，侵襲程度越大，患者越容易出現(xiàn)認知及生活方面的障礙。手術誘發(fā)的炎癥因子表達也會間接影響認知功能。此外，長時間的手術麻醉、長時間停留在重癥監(jiān)護病房和較長的機械通氣時間都是POCD的危險因素，應予以高度重視。

2 麻醉方式

越來越多的研究表明， 麻醉方法的選擇與老年患者POCD的發(fā)生之間并無明顯相關性，硬膜外麻醉與全身麻醉對老年患者術后近期(1周)和術后遠期(6個月)的POCD發(fā)生率均無明顯差異。在頸動脈內膜剝脫術中發(fā)現(xiàn)[4]，全麻后POCD的發(fā)生率并不高于局麻，術后短期認知功能障礙僅僅是全麻的不良反應，故不應該認為局麻優(yōu)于全麻。然而，也有研究顯示[5]，在非心臟手術中，與局部麻醉相比，全身麻醉雖不增加老年患者長期(術后3個月)POCD發(fā)生的風險，但會增加老年患者早期(術后1周)POCD的風險。因此，該研究表明只要條件允許，應對易發(fā)生POCD的高危人群盡量局部麻醉。目前，麻醉方式與POCD的關系尚存爭議。

3 麻醉藥物

3.1 麻醉前用藥

抗膽堿能藥物(如阿托品、東莨菪堿)有致遺忘作用，其中東莨菪堿的致遺忘作用最強，阿托品次之。林蕾等[6]發(fā)現(xiàn)戊乙奎醚對新生大鼠學習記憶能力和海馬區(qū)的突觸表達無影響，而聯(lián)合使用氯胺酮可明顯抑制新生大鼠的學習記憶能力和海馬區(qū)的突觸表達，但隨著大腦發(fā)育和后期培訓，這種能力可恢復正常。提示應選擇合適的術前鎮(zhèn)靜藥物，尤其對于易發(fā)生POCD的高危人群[7]。

3.2 吸入麻醉藥

3.2.1 七氟醚 老年患者在七氟醚麻醉下行全膝或全髖關節(jié)置換后僅有短時間認知障礙，其對認知功能的長期影響仍需進一步研究。研究發(fā)現(xiàn)，胰島素生長因子(insulin growth factor，IGF)與認知功能關系密切，老年人海馬區(qū)IGF-Ⅰ水平下降可以導致認知功能障礙。高濃度的七氟醚在短時間內可降低老年大鼠認知功能，可能與海馬區(qū)IGF-Ⅰ含量降低有關，內源性IGF-Ⅰ的表達減少在老年大鼠認知功能障礙的發(fā)生發(fā)展過程中起到重要作用。吸入高濃度七氟醚較吸入低濃度七氟醚更易引起POCD，血清同型半胱氨酸濃度與七氟醚的吸入濃度存在相關性。老年患者在吸入麻醉和全憑靜脈麻醉術后均可出現(xiàn)認知功能減退，但全憑靜脈麻醉較吸入麻醉恢復更快，吸入麻醉中七氟醚較異氟醚恢復更快。Delphin等[8]對101例行冠狀動脈旁路移植術的老年患者研究發(fā)現(xiàn)，七氟醚和異氟醚吸入麻醉均可導致POCD，但是七氟醚對認知功能的損害相對較輕。

3.2.2 異氟醚 異氟醚吸入麻醉可使老年人的突觸數(shù)量明顯減少。采用異氟醚吸入麻醉成年大鼠(6月齡)，第2天測試發(fā)現(xiàn)其可損傷新記憶獲取。膽堿能系統(tǒng)與學習記憶密切相關，吸入麻醉藥可明顯抑制中樞神經末梢對乙酰膽堿的攝取，大多數(shù)麻醉藥與煙堿乙酰膽堿受體(nicotinic acetylcholine receptor，nAchR)和毒蕈堿性乙酰膽堿受體(muscarinic acetylcholine receptor，mAchR)有關。在認知功能方面，nAchR有著十分重要的作用。老年大鼠在吸入1.2%異氟醚5 h后，其海馬區(qū)的nAchR表達顯著下降。老年大鼠(20個月齡)接受異氟醚麻醉后出現(xiàn)認知功能障礙，而且這種認知功能障礙可持續(xù)1個月以上；但接受相同處理的青年鼠術后48 h沒有發(fā)生認知功能障礙。新生小鼠中，吸入均等劑量的異氟醚、地氟醚及七氟醚均會增加細胞的神經毒性[9]。Zou等[10]發(fā)現(xiàn)，異氟醚可使恒河猴神經元調亡，導致POCD發(fā)生。也有報道稱異氟醚可致大鼠的學習記憶能力下降，但不是長期的影響，利多卡因可緩解相應癥狀[11]。

3.2.3 地氟醚 通過蛋白質組分析發(fā)現(xiàn)短期使用地氟醚能夠較長時間改變大鼠腦細胞內的部分蛋白質表達，且部分蛋白與神經遞質受體的內吞有關。地氟醚吸入全麻后，大鼠腦中蛋白質表達的變化可持續(xù)72 h，提示其可能對人中樞神經元蛋白質的表達也有長時間影響。與異氟醚相比，地氟醚降低了老年患者POCD的發(fā)生率[12]。

3.2.4 氙氣 谷氨酸是腦內主要的興奮性神經遞質，正常條件下，谷氨酸和N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體在學習和記憶過程中發(fā)揮著重要作用[13]，氙氣主要通過抑制中樞神經系統(tǒng)NMDA受體和乙酰膽堿受體而產生麻醉作用，并具有潛在的神經保護作用。研究表明[14]，氙氣預處理可預防小鼠異氟醚麻醉后的早期記憶衰退，這與降低血漿白介素-1B水平和上調海馬的熱休克蛋白72(heat shock protein 72，Hsp 72)有關。Hocker等[15]對101例行腹部手術的患者研究發(fā)現(xiàn)，氙氣與POCD的發(fā)生無相關性。

3.3 靜脈麻醉藥

3.3.1 氯胺酮 有報道稱小劑量氯胺酮能減輕心臟手術后POCD的發(fā)生[16]，原因可能是小劑量氯胺酮抑制了炎癥反應和細胞毒作用，從而發(fā)揮腦保護作用，降低了POCD發(fā)生率。而Paule等[17]發(fā)現(xiàn)氯胺酮麻醉獼猴24 h，可致獼猴圍產期神經細胞顯著凋亡，可見在腦部發(fā)育的敏感時期，氯胺酮可使靈長類動物的腦功能處于較長時間的抑制狀態(tài)?？梢钥闯鲮o脈麻醉藥的劑量及腦部發(fā)育情況與POCD緊密相關。

3.3.3 芬太尼與瑞芬太尼 臨床上，小劑量(10 μg/kg)與大劑量 (50 μg/kg)芬太尼對術后認知功能影響并無差別。也有研究稱大劑量芬太尼對術后3個月及12個月的POCD發(fā)生率無相關性，而小劑量的芬太尼可能與術后1周的POCD相關。將芬太尼與瑞芬太尼對老年患者POCD的影響進行比較發(fā)現(xiàn)，兩者均會引發(fā)POCD，但瑞芬太尼對老年患者認知功能恢復的影響明顯優(yōu)于芬太尼。

3.3.4 丙泊酚 神經元對自身的修飾以及形成突觸連接的能力與學習記憶密切相關，其中突觸后致密物(postsynaptic densities，PSD)變化是其最關鍵的形態(tài)學基礎。連續(xù)多次腹腔內注射丙泊酚，可使大鼠海馬PSD逐漸變薄、突觸活性區(qū)長度縮短、空間學習記憶受到損害。然而，有報道稱，丙泊酚引發(fā)老年患者POCD的發(fā)生率較低、程度較輕、持續(xù)時間較短且恢復較快。同樣有研究指出丙泊酚能有效抑制術中應激反應，對患者術后認知功能影響小，亦可通過抑制術后早期促炎性細胞因子釋放而促進抗炎性細胞因子分泌，對老年患者的記憶產生一定的改善作用，是老年患者全麻用藥較為理想的選擇。

4 麻醉深度

麻醉深度與POCD關系密切：麻醉深度過淺會影響患者術中血流動力學平穩(wěn)、增加術中知曉發(fā)生率，也會給患者術后精神帶來打擊；麻醉深度過深會增加患者費用，同時也可能影響患者術中生命體征平穩(wěn)甚至是遠期生存率。研究發(fā)現(xiàn)麻醉深度與術后1年POCD的發(fā)生率有顯著相關性[18]。圍術期進行腦電雙頻譜指數(shù)(bispectral index，BIS)監(jiān)測能夠指導術中麻醉藥物使用，避免麻醉深度過深或過淺。隨著麻醉深度檢測設備的不斷完善，可明顯降低POCD的發(fā)生率[19]，同時將BIS應用于臨床工作中，也方便進一步研究麻醉深度與老年患者POCD的關系。

炎癥是患者POCD發(fā)生的重要機制之一，POCD患者體內各類炎癥因子水平較一般患者高[20]。S100β可以影響神經膠質細胞的增殖和分化，并對學習記憶和維持鈣穩(wěn)態(tài)有一定作用，是神經系統(tǒng)損傷的生化標志物，當中樞神經系統(tǒng)損傷時，血清中S100β水平增加，因此患者血清中S100β水平一定程度上可以反映中樞神經損傷程度和預后[21,22]。研究表明[23]，全身麻醉過程中維持BIS值在35～45的深麻醉狀態(tài)可降低患者全身炎癥反應及血清S100β水平，減少老年患者術后認知功能的損傷。同樣，An等[24]也發(fā)現(xiàn)較深的麻醉深度可顯著減少早期POCD的發(fā)生率(P<0.05)。

5 術后鎮(zhèn)痛

術后疼痛可能是老年患者POCD的誘發(fā)因素之一，老年非心臟手術后出現(xiàn)POCD的患者與沒有出現(xiàn)POCD的患者比較可能表現(xiàn)出更加強烈的疼痛。術后鎮(zhèn)痛可以降低POCD的發(fā)生率，同時術后鎮(zhèn)痛方法與POCD有顯著相關性。相對于靜脈應用自控鎮(zhèn)痛泵，術后口服鎮(zhèn)痛藥物的患者發(fā)生POCD的風險性更低。研究發(fā)現(xiàn)[25]，靜脈注射瑞芬太尼和硬膜外注射羅哌卡因的早期POCD發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。另外，使用帕瑞昔布超前鎮(zhèn)痛可以增強術后鎮(zhèn)痛效果，有效抑制應激反應，從而降低老年患者POCD的發(fā)生率[26]。

阿片類藥物在術后鎮(zhèn)痛中發(fā)揮著重要作用，但其被證實會擾亂睡眠結構。睡眠的惡化引起痛覺過敏，疼痛進一步惡化睡眠，從而增加對阿片類藥物的需求，形成一個惡性循環(huán)。使用阿片類藥物后，腺苷和乙酰膽堿水平降低，尤其對于老年人。腺苷減少會破壞睡眠結構影響睡眠，乙酰膽堿的消耗與術后譫妄和老年癡呆癥的發(fā)展有關聯(lián)。隨著社會對無痛的需求，術后鎮(zhèn)痛的應用會更加廣泛，合理的術后鎮(zhèn)痛和改善術后睡眠可能會減少POCD的發(fā)生，同時應努力研究有效的多模式非阿片類術后鎮(zhèn)痛。

6 小 結

隨著老年患者手術麻醉量的增加，如何在滿足老年患者手術麻醉的前提下降低POCD的發(fā)生率，已成為麻醉管理亟待解決的難題。POCD的發(fā)病機制尚不明確，麻醉因素與老年患者POCD的發(fā)生有很大的相關性。麻醉醫(yī)師可對高危人群進行簡單的篩查和神經心理測試，以了解患者術前的認知功能狀況，并告知患者及家屬術后可能出現(xiàn)的認知功能改變，在圍麻醉期加以適當?shù)母深A和處理。對可能發(fā)生POCD的高危人群，制定合理的麻醉方案，選擇相對安全的麻醉方法和藥物，并運用多模式的非阿片類藥物進行術后鎮(zhèn)痛，從而把POCD的發(fā)生率降到最低，以提高患者術后生活質量。

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