孟茜茜 辛磊 李兆申

自身免疫性胰腺炎藥物治療研究進展

孟茜茜 辛磊 李兆申

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是一種以梗阻性黃疸、腹痛為主要臨床表現(xiàn)的特殊類型的慢性胰腺炎(CP)，以胰腺淋巴細胞及漿細胞浸潤并發(fā)生纖維化、影像學提示胰腺腫大和胰管不規(guī)則狹窄、糖皮質(zhì)激素(下簡稱“激素”)療效顯著為主要特征，常伴有胰腺外器官受累[1]。國際共識將AIP進一步分為1型和2型[2]。目前雖無相關隨機對照研究，但觀察性研究表明激素對AIP具有較好療效，被各國指南廣泛推薦為首選治療手段[2-3]。但是，激素治療無效或停藥后復發(fā)等現(xiàn)象也較常見。近年來，AIP藥物治療領域有較多研究成果，本文就相關進展做一綜述。

一、初始激素治療

1．指征：日本共識指南[4]中提出，給予激素治療AIP的指征包括梗阻性黃疸、腹痛、背痛以及有癥狀的胰腺外病變。而沒有癥狀(例如體檢發(fā)現(xiàn)胰腺腫大)的AIP患者，則建議在行激素治療前隨訪1～2周以確認是否可自發(fā)性緩解[4]。有研究認為，自發(fā)性緩解的相關因素包括無膽管狹窄、無黃疸、無糖尿病、IgG4水平正常以及胰腺局灶性腫大[5]。

2．起始方案：目前國內(nèi)外指南一致推薦誘導緩解的初始劑量為口服潑尼松30～40 mg/d[1-2，4]。但事實上這一起始劑量并無大樣本隨機對照試驗支持，而其他激素起始方案亦有多項報道。有研究對小劑量的激素治療進行評估，認為對某些特殊AIP患者(例如糖尿病患者、老年患者或明確易出現(xiàn)激素相關并發(fā)癥的患者)，低劑量潑尼松(10～20 mg/d)治療可避免激素相關并發(fā)癥的發(fā)生。英國一項研究納入98例激素治療的AIP患者，其中8例(8.2%)由于糖尿病或存在激素相關并發(fā)癥高危因素而給予20 mg潑尼松作為初始治療，但未報道其誘導緩解率[6]。日本AIP全國調(diào)查中也有35例(4.6%)患者初始使用20 mg潑尼松[7]。荷蘭Buijs等[8]的研究顯示低劑量組(10～20 mg/d)與高劑量組(40～60 mg/d)潑尼松治療效果差異無統(tǒng)計學意義，兩組的完全緩解率分別為71%(10/14)和72%(26/36)。Tomiyama等[9]報道了一種不同的激素誘導緩解方法，即甲潑尼龍沖擊治療(500 mg/d，靜脈滴注，3 d/周，2個療程)，在緩解胰腺腫大方面，與口服激素效果相同(67%比73.4%，P=0.23)，且研究者認為該治療方法對膽管病變特別有效。

3．減量及維持方案：由于對AIP激素治療后復發(fā)的不同觀點，目前對激素減量尚未達成共識。日本專家建議延長誘導緩解后的激素維持時間，以降低復發(fā)率。日本共識建議初始劑量治療2～4周后根據(jù)臨床表現(xiàn)、實驗室檢查結(jié)果和影像學改善情況逐漸減少藥量，每1～2周遞減5 mg，2～3個月后可維持在2.5～5 mg/d，維持治療至3年[4]。日本的一項全國調(diào)查中，84.6%(644/761)的AIP患者采用了激素維持治療[7]。然而，考慮到激素不良反應以及復發(fā)后激素治療仍然有效，歐美國家一般不提倡激素維持治療[10-11]。梅奧醫(yī)學中心的研究推薦治療緩解后早期停藥，復發(fā)時重新給予激素。其推薦潑尼松起始劑量為40 mg/d，4周強化治療后每周減量5 mg，總療程11周[11]。我國AIP指南中[1]，激素減量方案與日本類似，但較少報道維持治療情況。Bin等[12]的研究中，28例激素治療的患者均減至5 mg時開始維持治療，維持治療時間為6～12個月。

4．復發(fā)率：激素治療1型和2型AIP誘導緩解效果均較好，但1型AIP復發(fā)率較高，而2型AIP少有復發(fā)，這被認為是兩種亞型AIP的重要差別之一。一項納入1 064例AIP患者(978例1型AIP，86例2型AIP)的國際研究顯示，99%的1型AIP和92%的2型AIP激素治療后緩解，但在研究期間31%的1型AIP和9%的2型AIP復發(fā)，且1型AIP復發(fā)主要位于膽管或胰腺，而2型AIP復發(fā)僅局限于胰腺[10]。另有數(shù)項小樣本研究報道2型AIP無復發(fā)[13-15]。

激素治療的復發(fā)可發(fā)生在激素治療停止后、激素減量過程中以及激素維持治療時。日本一項研究顯示復發(fā)以激素治療停止后最多(67%)，其次是激素維持治療時(18%)及激素減量過程中(15%)[10]。另一項西班牙的研究結(jié)果與日本類似，復發(fā)以激素治療停止后最多(56.2%)，其次是激素維持治療時(23.5%)及激素減量過程中(31.2%)[15]。

總體上，日本AIP 激素治療后復發(fā)率低于歐美國家。日本的全國調(diào)查顯示，在中位時間為1623.3 d的隨訪期間，AIP患者激素治療后復發(fā)率為22.2%(193/869)[7]。日本的另一項研究報道，在首診AIP后平均26.8個月內(nèi)復發(fā)率為23.8%(20/84)，Kaplan-Meier分析顯示從初始激素治療開始，6個月累積復發(fā)率為17.6%，3年為70.1%，5年為100%[16]。日本一項多中心回顧性研究顯示，維持治療的復發(fā)率比未維持治療的復發(fā)率低(23%比34%)[17]。日本的最新一項研究顯示，在(43±6.8)個月的隨訪期間，臨床復發(fā)率為48%(10/21)[18]。美國的一項研究采用無激素維持治療的短程療法(12周)，結(jié)果顯示60%(9/15)患者在激素治療停止后8～12周復發(fā)[19]。Ghazale等[11]的研究也應用該療法，在平均隨訪29.5個月期間，53%(16/30)的伴有硬化性膽管炎的AIP患者復發(fā)。英國的一項研究報道，停止激素治療后平均4.6個月，50%(58/116)患者復發(fā)[6]。而我國的一項研究顯示平均隨訪(494±271.5)d，單獨激素治療的患者中，31.8%(7/22)的患者復發(fā)[20]。上述研究提示維持治療可降低AIP的復發(fā)率，但未接受維持治療的患者也有相當比例長期緩解，以及存在激素減量中或較高劑量潑尼松維持治療時復發(fā)的患者[11，21]，再考慮到激素的不良反應，激素維持治療是否真正有助于改善預后仍存爭議，但是對于有復發(fā)高危因素的患者主張維持治療[4]。

5．復發(fā)危險因素：對激素治療后AIP復發(fā)的危險因素也存有爭議。梅奧醫(yī)院的研究表明，AIP復發(fā)的預測因素包括合并硬化性膽管炎(HR2.12，P=0.038)和胰腺彌漫性腫大(HR2.00，P=0.049)[13]。一項國際多中心研究也表明，合并IgG4相關性膽管炎是AIP復發(fā)的高危因素(56.1%比25.7%，P<0.001)，但有無遠端膽管受累并無明顯差別(33.9%比31.1%，P=0.44)，胰腺彌漫性腫大(32.3%比32.3%，P=0.99)和IgG4水平(32.7%比31.4%，P=0.77)不是復發(fā)的預測因素[10]。一項英國的研究也證實合并IgG4相關性膽管炎是AIP復發(fā)的高危因素(P<0.01)，其他器官受累非高危因素(P>0.05)，治療前IgG4水平、治療中IgG4下降程度以及是否降至正常范圍均非復發(fā)的預測因素(P>0.05)[6]。

二、復發(fā)的治療

1．激素治療：即使有效的初始激素治療劑量已達成共識，但復發(fā)的治療標準仍未確定。日本共識中建議復發(fā)時再次使用初始激素劑量治療或提高劑量，緩解率為95%(201/210)[4]。對我國相關報道的一項系統(tǒng)評價顯示，激素治療后復發(fā)的患者再次行激素治療的緩解率為94.8%(95%CI88.2%～98.8%)[22]。有研究提出對復發(fā)患者采用比初始激素治療時更慢的減量方法[21]，然而11例復發(fā)患者中仍有4例再次復發(fā)[11]。Matsushita等[23]使用甲強龍沖擊療法(500 mg/d，3 d/周，2個療程)治療復發(fā)的因硬化性膽管炎而出現(xiàn)黃疸的患者，膽管狹窄有明顯的改善。目前復發(fā)后最佳激素治療劑量和治療時間仍不明確，有待進一步的研究。

2．免疫調(diào)節(jié)劑：對免疫調(diào)節(jié)劑治療AIP激素治療后復發(fā)的報道較少。日本的多中心研究報道，復發(fā)的患者中僅有29.1%(86/296)的患者接受免疫調(diào)節(jié)劑，其中68例使用激素聯(lián)合硫唑嘌呤治療，56例(82%)患者獲得緩解，18例使用嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素、甲氨蝶呤、6-巰基嘌呤和環(huán)磷酰胺治療也取得相似的緩解率(86%)[10]。在西方國家，復發(fā)或者激素抵抗的1型AIP和IgG4相關硬化性膽管炎患者推薦聯(lián)合使用免疫抑制劑(硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、麥考酚脂)治療[11，19,24]。英國一項研究顯示，41例(71%)復發(fā)患者使用激素聯(lián)合硫唑嘌呤(2 mg·kg-1·d-1)治療，8例再次復發(fā)，13例患者因無法耐受硫唑嘌呤而換用其他免疫調(diào)節(jié)劑(5例改用麥考酚酯，4例改用甲氨蝶呤，2例改用巰基嘌呤)，均耐受良好[6]。西班牙的一項研究中，12例患者平均使用硫唑嘌呤50～150 mg/d 11.5個月，9例患者有效，4例患者因發(fā)生肝炎、帶狀皰疹、胃腸道不耐受以及發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性腸癌而停藥，3例患者分別由甲氨蝶呤、6-巰基嘌呤或依那西普代替[15]。但美國的一項研究顯示，27例首次復發(fā)的患者使用激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，8例患者再次復發(fā)，其中6例在免疫抑制劑治療期間復發(fā)，與單獨使用激素治療復發(fā)的患者相比，兩組復發(fā)生存期差異無統(tǒng)計學意義(P=0.23)[25]。德國埃森大學醫(yī)院報道1例他克莫司治療激素依賴、巰嘌呤類抵抗的病例，患者為AIP合并IgG4相關性膽管炎的68歲男性，每于潑尼松減量至20 mg以下后肝酶大幅升高，聯(lián)用硫唑嘌呤(后改用6-巰基嘌呤)后無效，聯(lián)用大劑量激素(1 mg·kg-1·d-1)和他克莫司(血藥濃度5～7 ng/ml)后緩解，激素逐漸減量并隨訪66周無復發(fā)[26]。

3．利妥昔單抗：利妥昔單抗(單克隆抗CD20抗體)通過快速消耗B細胞發(fā)揮作用。使用該藥是基于AIP的炎性浸潤中CD20+的B淋巴細胞比例很高。對于無法耐受高劑量激素、需高劑量激素維持緩解或者免疫調(diào)節(jié)劑治療失敗的患者，利妥昔單抗治療可能有效。而且，對于之前無法耐受高劑量激素和具有高復發(fā)風險的患者，或許可以首先考慮使用利妥昔單抗。有研究報道利妥昔單抗可成功誘導緩解，但未對治療時間、劑量、長期療效以及維持治療的益處進一步研究[27]。

利妥昔單抗已被批準用于B細胞淋巴瘤及類風濕性關節(jié)炎的治療，且使用策略不同。有兩種劑量均被應用于治療AIP/IgG4相關性疾病。一種是和治療B細胞淋巴瘤相同的劑量(每周375 mg/m2體表面積，連用4周，之后每2～3個月使用一次)，83%(10/12)的患者成功誘導緩解，在長達2年的維持治療期間無復發(fā)[25]；另一種是2倍于治療類風濕性關節(jié)炎的劑量(1 000 mg，分2周使用)用于治療IgG4相關性疾病[10例患者中2例是胰腺和(或)膽管受累]，90%(9/10)的患者在1個月內(nèi)得到改善，但4例患者需要6個月內(nèi)再次利妥昔單抗治療[28]。還有一項研究也使用了該種劑量治療30例IgG4相關性疾病(18例患者胰腺受累)，其中73%(22/30)的患者6個月持續(xù)治療效果良好，23.3%(7/30)的患者12個月內(nèi)復發(fā)[29]。因此，需進一步的研究來明確維持利妥昔單抗治療的價值以及維持治療的時間。

三、預后

激素治療可減輕炎癥和纖維化，改善AIP患者胰腺內(nèi)外分泌功能，短期預后較好，但長期預后尚無共識。日本一項研究顯示，在隨訪期間，胰管結(jié)石并不常見(7%，46/659)，但與未復發(fā)的AIP患者(4.0%)相比，至少復發(fā)過1次的患者(14.4%)更易出現(xiàn)胰管結(jié)石(P<0.001)[10]。而Hirano等[30]多因素分析表明，對于AIP患者，既往的酗酒史(>50 g/d)是胰管結(jié)石(OR=7.47，P=0.040)和胰腺萎縮(OR=6.24，P=0.034)的危險因素，此外胰腺萎縮的風險隨發(fā)病年齡升高而增大(OR=1.07，P=0.029)，胰腺和胰腺外癥狀復發(fā)并非危險因素。據(jù)研究報道，大約10%(7%～40%)的1型AIP進展為胰腺鈣化或CP[25，31]。Maruyama等[31]提出了AIP到CP的連續(xù)進展機制并明確了2個危險因素，胰頭腫大和胰體部主胰管狹窄，這將引起胰液在上游胰管淤積，進而導致胰管內(nèi)壓力增加。

目前AIP與癌癥的關系仍存爭議，一些AIP或者IgG4相關性疾病患者被報道患有胰腺癌或其他腫瘤[10，32-34]。有研究納入1 000例患者，發(fā)現(xiàn)8.5%的IgG4相關疾病和1%的AIP患者合并有癌癥，因此認為AIP或IgG4相關疾病可能與癌癥有關。日本的一項多中心研究顯示在AIP診斷后的第1年內(nèi)癌癥發(fā)生的風險最高，并推測AIP可能是副腫瘤綜合證的表現(xiàn)[34]。相反，一項國際多中心的研究報道，隨訪期間發(fā)生的多數(shù)癌癥為胃癌、肺癌和前列腺癌，而不是胰腺癌，且大部分癌癥的診斷都在AIP確診3年后。在該研究隨訪期間，2型AIP無一例發(fā)生癌癥或胰管結(jié)石[25]。日本的另一項研究顯示，AIP患者發(fā)生癌癥的風險與正常人群無明顯差異[16]。AIP以及相關并發(fā)癥引起的死亡比較少見，在一項納入78例AIP患者的研究中，5年生存率與同年齡同性別人群相似[13]。

綜上所述，對有臨床癥狀的AIP患者，首選口服激素治療，可采用潑尼松30～40 mg/d治療2～4周，之后根據(jù)療效逐漸減量，維持治療可能有利于減少復發(fā)。1型AIP患者初次激素治療停藥后復發(fā)率較高，復發(fā)后仍可給予激素或聯(lián)(換)用免疫調(diào)節(jié)劑和單抗類藥物。部分患者可出現(xiàn)胰腺萎縮或形成胰管結(jié)石。AIP與胰腺癌之間的相關性尚不明確，建議對病程較長的AIP患者定期隨訪。

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(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.05.021

200433 上海，第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院消化內(nèi)科

李兆申，Email: zhaoshen-li@hotmail.com

2016-08-15)