沈祥國(guó) 蘇長(zhǎng)青 李兆申 陳向榮 徐燦

程序死亡配體1在胰腺癌中的研究進(jìn)展

沈祥國(guó) 蘇長(zhǎng)青 李兆申 陳向榮 徐燦

胰腺癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，具有惡性程度高、致死率高等特點(diǎn)，大多數(shù)患者初診時(shí)已無(wú)外科根治手術(shù)條件，現(xiàn)有的各種治療手段效果不甚理想。目前，腫瘤的精準(zhǔn)治療是研究熱點(diǎn)，而腫瘤免疫治療作為新型治療手段成為研究熱點(diǎn)之一。程序死亡配體1(programmed death-ligand 1，PD-L1)及其受體程序死亡受體1(programmed death-1，PD-1)是體內(nèi)廣泛存在的負(fù)性免疫調(diào)節(jié)信號(hào)通路。這一通路在多種腫瘤中異常表達(dá)，對(duì)腫瘤生物學(xué)過(guò)程起到促進(jìn)作用。PD-L1及PD-1單克隆抗體均已進(jìn)入臨床，并在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌等腫瘤中取得療效。本文就PD-L1在胰腺癌生物學(xué)過(guò)程中的作用及相關(guān)研究進(jìn)展做一綜述。

一、PD-L1/PD-1信號(hào)通路

PD-L1/PD-1通路是健康人體內(nèi)重要的負(fù)性免疫調(diào)節(jié)通路，可抑制淋巴細(xì)胞增殖、抗原提呈和細(xì)胞因子分泌。PD-L1可以在T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞(antigen presenting cells,APCs)和上皮細(xì)胞中表達(dá)，在胸腺、心、肺等組織中高表達(dá)。APCs表面PD-L1表達(dá)水平?jīng)Q定T細(xì)胞活化水平，進(jìn)而決定免疫耐受與自身免疫反應(yīng)之間的閾值[1-3]。阻斷PD-L1，可在殺傷腫瘤同時(shí)維持體內(nèi)免疫穩(wěn)態(tài)。由于存在其他亞型，單獨(dú)PD-1主要在抗原刺激后的記憶型T細(xì)胞表達(dá)，也可在B細(xì)胞、DC細(xì)胞、NK細(xì)胞和單核細(xì)胞上表達(dá)。內(nèi)源性抗原刺激時(shí)，PD-1迅速升高以避免有害自身免疫反應(yīng)；內(nèi)源性抗原清除后，PD-1迅速消退，恢復(fù)正常免疫反應(yīng)閾值[2]。故PD-L1/PD-1表達(dá)異常也常見(jiàn)于各類自身免疫性疾病[4-7]。

PD-L1分為膜型(membrane PD-L1, mPD-L1)和可溶型(soluble PD-L1, sPD-L1)，目前認(rèn)為sPD-L1是mPD-L1有生物學(xué)活性的片段[8]。健康人群血清sPD-L1水平與年齡正相關(guān)[8]，提示可能和老齡人群免疫功能下降有關(guān)。所以，PD-L1/PD-1通路作用范圍并非局限于細(xì)胞間直接接觸，還應(yīng)認(rèn)識(shí)到sPD-L1作為細(xì)胞因子在全身免疫調(diào)節(jié)中的作用。

二、PD-L1與胰腺癌

1．PD-L1的作用機(jī)制：Loos等[9]研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌和癌旁組織PD-L1基因水平檢測(cè)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(100%比94.7%)，但轉(zhuǎn)錄水平胰腺癌組織PD-L1 mRNA表達(dá)是癌旁組織2.8倍，翻譯后PD-L1蛋白僅在胰腺癌組織中表達(dá)。這提示胰腺癌PD-L1表達(dá)主要受到轉(zhuǎn)錄、翻譯水平調(diào)控。涉及PD-L1的調(diào)控機(jī)制包括PI3K/Akt、MAPK信號(hào)通路，HIF-1、STAT3、NF-κB轉(zhuǎn)錄因子，miR-513、miR-570、miR-34a、miR-197和miR-200等[2]。其中STAT3轉(zhuǎn)錄因子是多種調(diào)節(jié)機(jī)制的交匯點(diǎn)，而上述miRNAs均負(fù)性調(diào)節(jié)PD-L1表達(dá)。在巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞中過(guò)表達(dá)的miR-24、miR-30b 和 miR-142-3p可以上調(diào)PD-L1表達(dá)，抑制其抗原攝取與提呈能力[10]。

IFN-γ是重要的PD-L1表達(dá)誘導(dǎo)因子，可誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)增加并呈劑量依賴關(guān)系[11-12]。研究提示，與TILs交界處腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)陽(yáng)性率高，可能與TILs細(xì)胞因子分泌相關(guān)[13]。IFN-γ雖然是重要的炎性反應(yīng)和腫瘤殺傷因子，但是其對(duì)PD-L1的誘導(dǎo)作用使其在腫瘤免疫中具有兩面性。PD-L1表達(dá)增加后，效應(yīng)T細(xì)胞受到抑制，IFN-γ表達(dá)下降。MPDL3280A臨床試驗(yàn)[14]中發(fā)現(xiàn)，藥物阻斷PD-1/PD-L1通路，IFN-γ水平顯著恢復(fù)，同時(shí)PD-L1表達(dá)水平顯著增加，且ΔIFN-γ與ΔPD-L1正相關(guān)。Lee等[15]發(fā)現(xiàn)，在肺癌細(xì)胞A549的PD-L1啟動(dòng)子中存在干擾素調(diào)節(jié)因子-1(interferon regulatory factor-1，IRF-1)，IFN-γ通過(guò)對(duì)IRF-1的持續(xù)激活促進(jìn)PD-L1表達(dá)。這一過(guò)程可被JAK/STAT信號(hào)通路抑制劑阻斷。IFN-γ可能是腫瘤免疫激活與免疫抑制啟動(dòng)之間的關(guān)聯(lián)點(diǎn)，PD-L1則是免疫抑制啟動(dòng)因子[16]。體外實(shí)驗(yàn)中，胰腺癌PANC1細(xì)胞PD-L1表達(dá)與IFN-γ呈劑量依賴性[11]；而STAT3 信號(hào)被miR-155刺激增加后，胰腺癌細(xì)胞PANC1和Capan-2的侵襲和遷移能力得到加強(qiáng)[17]。miR-34a、miR-200、miR-155在胰腺癌患者外周血及組織中較健康人群存在顯著性差異[18-19]。以上均提示PD-L1相關(guān)調(diào)控機(jī)制在胰腺癌生物過(guò)程中有著顯著變化。

胰腺癌患者常伴有糖尿病，說(shuō)明糖尿病與胰腺癌關(guān)系密切。糖尿病患者人體內(nèi)糖基化終產(chǎn)物(advanced glycosylation end products，AGEs)較健康人群顯著升高。研究發(fā)現(xiàn)AGEs促進(jìn)PaTu8988胰腺癌細(xì)胞PD-L1表達(dá)[20]。

2．PD-L1在胰腺癌中表達(dá)的意義：研究報(bào)道胰腺癌組織中PD-L1表達(dá)增高，但總體低于非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤等。日本Nomi等[21]發(fā)現(xiàn)，39%(20/51)胰腺癌患者PD-L1表達(dá)升高。Herbst等[14]對(duì)胰腺癌石蠟切片免疫組化染色后發(fā)現(xiàn)，PD-L1陽(yáng)性率(陽(yáng)性細(xì)胞>5%細(xì)胞總數(shù)，淋巴細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞分別計(jì)數(shù))較低，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TILs)14.5%(12/83)，胰腺癌細(xì)胞4.8%(4/83)。同一實(shí)驗(yàn)中非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、腎細(xì)胞癌等腫瘤組織中PD-L1陽(yáng)性率顯著高于胰腺癌。以我國(guó)胰腺癌石蠟切片為樣本的研究，上海仁濟(jì)醫(yī)院[22]28.7%(27/94)、蘇州大學(xué)第一附屬醫(yī)院[23]57.1%(36/63)的樣本PD-L1升高。雖然陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)存在差異，但總體較Herbst等[14]的結(jié)果顯著增高，且較之非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、腎細(xì)胞癌組織中PD-L1腫瘤細(xì)胞53%～89%、TILs 50%～100%的陽(yáng)性率低[24]。免疫組化PD-L1陽(yáng)性率的差異性主要受到各種實(shí)驗(yàn)因素影響[25]，但各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)均認(rèn)為胰腺癌組織PD-L1表達(dá)水平和胰腺癌術(shù)后總體生存率負(fù)相關(guān)[21-23]，是不良預(yù)后因子。不同人種之間胰腺癌組織PD-L1表達(dá)是否存在差異有待進(jìn)一步擴(kuò)大研究規(guī)模。

胰腺癌患者外周循環(huán)中sPD-L1表達(dá)陽(yáng)性率為4.8%～57.1%[8,14-16]，但與癌組織mPD-L1相關(guān)性、影響因素及臨床意義未見(jiàn)研究報(bào)道。筆者尚未發(fā)表的胰腺癌外周循環(huán)sPD-L1研究提示，sPD-L1在胰腺癌生物學(xué)過(guò)程中存在顯著差異性表達(dá)，與腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。

三、PD-L1單抗治療胰腺癌現(xiàn)狀

PD-L1單抗經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于黑色素瘤、小細(xì)胞肺癌治療。2016年P(guān)D-L1抗體Atezolizumab(商品名Tecentriq，試驗(yàn)代號(hào)MPDL3280A)首次獲得FDA批準(zhǔn)用于尿路上皮癌二線治療[26]，并在申請(qǐng)非小細(xì)胞肺癌二線治療。另有多種PD-L1單克隆抗體(MEDI4736、BMS-936559等)目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)[27-28]。雖然PD-L1在部分胰腺癌患者組織中表達(dá)增高，但是現(xiàn)有資料提示單用PD-L1單抗治療胰腺癌效果不佳。MPDL3280A臨床試驗(yàn)中[14]，5例胰腺癌患者參加，1例符合統(tǒng)計(jì)要求，客觀緩解率為0。BMS-936559是完全人源性PD-L1 IgG4 單克隆抗體，臨床試驗(yàn)中14例晚期胰腺癌未獲得客觀緩解[28]。但是，MPDL3280A最近在日本人群中的Ⅰa期劑量安全性試驗(yàn)中顯示1例晚期胰腺癌患者(TILs陽(yáng)性率1%～5%之間，腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性率<1%)獲得了12.2個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存期，且劑量?jī)H為10 mg· kg-1· 3周-1，低于20 mg· kg-1· 3周-1的標(biāo)準(zhǔn)劑量，總劑量也小于說(shuō)明書的單次1 200 mg/20 ml[3]。

PD-L1治療胰腺癌療效不佳可能與以下因素相關(guān)：首先，腫瘤組織PD-L1表達(dá)陽(yáng)性率是目前PD-1/PD-L1單抗治療人群篩選的重要依據(jù)，但尚未建立統(tǒng)一評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。受檢測(cè)技術(shù)、試劑、治療狀況以及PD-L1表達(dá)動(dòng)態(tài)變化等因素影響，癌組織PD-L1檢測(cè)準(zhǔn)確性、可靠性受到限制[25,13]。免疫組化選材時(shí)應(yīng)保證組織樣本充足，盡量選取初診樣本、腫瘤與TILs交界部位進(jìn)行染色，有條件應(yīng)同時(shí)進(jìn)行轉(zhuǎn)移灶檢測(cè)并評(píng)估相同樣本TILs浸潤(rùn)情況[13]。Atezolizumab臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，TILs PD-L1陽(yáng)性率和有效應(yīng)答之間存在相關(guān)性(P=0.007)，與腫瘤細(xì)胞PD-L1陽(yáng)性率無(wú)明顯相關(guān)(P=0.079)[14]。對(duì)于PD-L1抗體治療效果不佳的各類腫瘤標(biāo)本進(jìn)行分析[14]，發(fā)現(xiàn)具有相類似的特點(diǎn)：缺乏TILs浸潤(rùn)； TILs PD-L1低表達(dá)或不表達(dá)；免疫細(xì)胞僅在腫瘤組織周圍浸潤(rùn)。有研究[21]認(rèn)為胰腺癌組織中CD8+T細(xì)胞分布和PD-L1分布呈負(fù)相關(guān)，符合理論上PD-L1可以誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞凋亡。實(shí)際操作中，無(wú)手術(shù)指征晚期胰腺癌病理組織獲取困難，EUS-FNA樣本量少、癌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)率較低，均影響PD-L1免疫組化檢測(cè)結(jié)果。部分免疫組化PD-L1陰性患者也有確實(shí)療效，故PD-L1免疫組化可能并非單一患者篩選指標(biāo)[13]。其次，生物單抗類制劑自身藥物特點(diǎn)。此類藥物，如治療克羅恩病的TNF-α單抗(英夫利昔單抗等)，靜脈用藥會(huì)與循環(huán)目標(biāo)抗原結(jié)合。如循環(huán)目標(biāo)抗原濃度過(guò)高，可導(dǎo)致病灶藥物濃度不足；而長(zhǎng)期使用英夫利昔單抗可能產(chǎn)生抗抗體，加速藥物中和，縮短藥物谷濃度維持時(shí)間。PD-L1單抗靜脈用藥尚未見(jiàn)相關(guān)研究資料。第三，胰腺癌組織特點(diǎn)為乏血供、纖維組織含量較多，纖維組織分割包裹癌組織，靜脈藥物難以充分進(jìn)入病灶。以上這些因素均可能影響PD-L1單抗對(duì)胰腺癌的治療效果。

安全性方面，Atezolizuma在日本人群中的劑量20 mg·kg-1· 3周-1安全有效，和美國(guó)人群研究無(wú)差異[3]。Atezolizuma說(shuō)明書(Reference ID：3934412)明確指出Ⅰ型糖尿病伴3級(jí)高血壓、自身免疫性胰腺炎患者用藥均應(yīng)謹(jǐn)慎，且藥物誘發(fā)自身免疫性胰腺炎的概率是0.1%(2/1978)。

四、PD-L1在胰腺癌治療中的方向

聯(lián)合治療、協(xié)同克服制約因素，是PD-L1靶點(diǎn)在胰腺癌治療中的方向。在小鼠原位胰腺癌模型上發(fā)現(xiàn)[29]，剔除腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(carcinoma-associated fibroblasts,CAFs)，阻止成纖維細(xì)胞激活蛋白(fibroblast activation protein,FAP)表達(dá)，PD-L1抗體療效顯著提高。FAP+CAF分泌的趨化因子配體12(CXCL12)，屏蔽了趨化因子，抑制了T細(xì)胞向胰腺癌組織浸潤(rùn)。使用CXCL12受體4抑制劑(AMD3100)，可以促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)并增強(qiáng)PD-L1單抗療效。

人胰腺癌組織中有較多T細(xì)胞浸潤(rùn)，且多為CD45+，具有IFN-γ分泌功能[16]。由此推斷，免疫功能抑制較抑制淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)可能更加重要。胰腺癌腫瘤微環(huán)境中的相關(guān)免疫抑制機(jī)制有：胰腺癌組織較外周血單核細(xì)胞(PBMC)中CD4+FOXP3+Treg細(xì)胞和分泌IL-17的CD8+T細(xì)胞顯著增多，促進(jìn)腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞PD-1表達(dá)顯著增加，負(fù)性調(diào)節(jié)加強(qiáng)；低分化標(biāo)本中骨髓抑制細(xì)胞和Treg細(xì)胞比例更高等[16,30]。在CTLA-4單抗治療黑色素瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，起主要作用的是內(nèi)源性腫瘤反應(yīng)T細(xì)胞激活，而激活的T細(xì)胞會(huì)受到其他免疫抑制機(jī)制抑制[31]。聯(lián)合使用不同機(jī)制的腫瘤免疫療法會(huì)獲得協(xié)同效應(yīng)。目前，針對(duì)黑色素瘤的大規(guī)模、多中心研究也證實(shí)了聯(lián)合免疫治療的協(xié)同療效[31-32]。

基于以上觀點(diǎn)，未來(lái)腫瘤免疫治療方向應(yīng)是聯(lián)合治療。PD-L1/PD-1單抗可聯(lián)合其他治療方式，如化療、CTLA-4單抗、腫瘤疫苗、聯(lián)合新輔助治療、CD40激動(dòng)劑抗體 (αCD40)等[2,23,30,33-34]，增強(qiáng)胰腺癌組織免疫源性、降低Treg細(xì)胞和髓系抑制細(xì)胞比例，提高療效。

綜上所述，PD-L1在部分患者胰腺癌組織中高表達(dá)，并受到包括IFN-γ、miRNAs在內(nèi)的多種細(xì)胞因子和信號(hào)通路調(diào)控。目前有限研究數(shù)據(jù)顯示東亞人群胰腺癌組織PD-L1陽(yáng)性率可能高于歐美人群、PD-L1單抗可能對(duì)于胰腺癌患者有效、安全。進(jìn)一步研究PD-L1在胰腺癌進(jìn)展、轉(zhuǎn)移、全身免疫抑制過(guò)程中的作用、相關(guān)調(diào)節(jié)機(jī)制及人種表達(dá)差異性，有助于了解胰腺癌免疫抑制狀態(tài)產(chǎn)生的原因及演變過(guò)程，并為胰腺癌免疫治療尋找新的思路與方向。

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(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.05.020

國(guó)家自然科學(xué)基金(81372673)；上海市浦江人才計(jì)劃項(xiàng)目(14PJD004)

200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科(沈祥國(guó)、李兆申、徐燦)；東方肝膽醫(yī)院分子腫瘤實(shí)驗(yàn)室(蘇長(zhǎng)青)；海軍91801部隊(duì)衛(wèi)生隊(duì)(陳向榮)

徐燦，Email：xxcc211@126.com

2016-10-28)