宗鵬飛 湯茂春 趙嚴(yán)

Th1、Th17細(xì)胞在急性胰腺炎中的研究進(jìn)展

宗鵬飛 湯茂春 趙嚴(yán)

急性胰腺炎(AP)是臨床常見的急腹癥，其發(fā)病率持續(xù)上升，尤其重癥急性胰腺炎(SAP)，病死率居高不下。研究表明體內(nèi)促炎、抗炎自穩(wěn)機(jī)制的持續(xù)失衡是導(dǎo)致SAP發(fā)展的主要原因。近年來(lái)的研究顯示，AP并不是簡(jiǎn)單的“胰酶自身消化”的結(jié)果，而更多的與免疫異常有關(guān)，免疫調(diào)節(jié)在SAP發(fā)病中發(fā)揮重要的作用。輔助性T細(xì)胞(helper T cell)，簡(jiǎn)稱Th細(xì)胞，是機(jī)體內(nèi)一類重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，能分泌多種細(xì)胞因子，參與機(jī)體的特異性和非特異性免疫均衡調(diào)節(jié)，其中Th細(xì)胞亞群Th1、Th17與AP的發(fā)病及進(jìn)展有密切聯(lián)系。本文就Th細(xì)胞在AP中的作用做一綜述。

一、Th細(xì)胞的生物學(xué)特性

Th細(xì)胞是免疫應(yīng)答的中心細(xì)胞，它不但是機(jī)體免疫應(yīng)答的啟動(dòng)細(xì)胞，而且其活性對(duì)整個(gè)免疫應(yīng)答具有調(diào)節(jié)作用。根據(jù)不同的作用，Th可分為Th1、Th2、Th17及Treg細(xì)胞。Th1細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞免疫， Th2細(xì)胞介導(dǎo)體液免疫，Th17細(xì)胞是一種不同于Th1、Th2的新型的 CD4+T 輔助細(xì)胞，主要表達(dá) IL-17，通過(guò)IL-17參與炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生，Treg細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生IL-10和TGF-β抑制免疫反應(yīng)，起到調(diào)節(jié)免疫、介導(dǎo)免疫耐受。

Kobayashi等[1]發(fā)現(xiàn)炎癥性腸病(inflamnatd bowel disease, IBD)患者的腸黏膜組織中Thl 7細(xì)胞以及IL-17、IL-21、IL-22等的表達(dá)明顯高于正常對(duì)照組，且腸黏膜病變區(qū)域中上述指標(biāo)亦明顯高于非病變區(qū)域，從而提示Th17介導(dǎo)了潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)、克羅恩病(Crohn′s disease CD)的發(fā)病。大量的動(dòng)物模型表明Thl細(xì)胞在介導(dǎo)CD發(fā)病中起關(guān)鍵作用[2]。Zhao等[3]及Fuss等[4]研究也證明了Th2在UC中的致病作用。Inmao和El-Gabalawy[5]研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)直性脊柱炎患者的外周血中Th17細(xì)胞較正常組明顯升高，Th17細(xì)胞與疾病活動(dòng)度相關(guān)，在炎癥急性期起主要作用。Th17細(xì)胞與銀屑病關(guān)節(jié)炎的研究主要集中于Th17細(xì)胞與銀屑病皮損的研究， Lee等[6]研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病皮損處組織液及外周血中Th17細(xì)胞增加，Th17與Th1細(xì)胞在誘導(dǎo)和維持銀屑病發(fā)病過(guò)程中起協(xié)同作用?？梢奣h細(xì)胞在炎癥性腸病、強(qiáng)直性脊柱炎及銀屑病的炎癥反應(yīng)中起重要作用。

二、Th細(xì)胞與AP的關(guān)系

AP尤其SAP時(shí)胰腺組織內(nèi)有大量的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)并激活，分泌高水平促炎因子和趨化因子受體、整合素等。這些分子間相互作用，進(jìn)一步誘導(dǎo)血液循環(huán)中的白細(xì)胞向胰腺及胰腺外臟器如肺臟、肝臟等組織內(nèi)移動(dòng)、浸潤(rùn)，促使局部炎癥應(yīng)答。CD4+T細(xì)胞主要功能是在細(xì)胞免疫的效應(yīng)階段和Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)中通過(guò)分泌多種淋巴因子，誘導(dǎo)和增強(qiáng)免疫應(yīng)答，從而加速消除抗原物質(zhì)。初始CD4+T細(xì)胞經(jīng)抗原刺激后誘導(dǎo)分化為Th細(xì)胞。 研究發(fā)現(xiàn)[6]小鼠CD4+T細(xì)胞經(jīng)體外刺激后產(chǎn)生大量Th1效應(yīng)相關(guān)的促炎癥細(xì)胞因子(如IFN-γ、TNF-α)以及Th17相關(guān)的促炎癥細(xì)胞因子IL-17A[7-8]，表明CD4+T細(xì)胞在AP組織損傷中發(fā)揮關(guān)鍵作用。近年來(lái)眾多研究證實(shí)，AP大鼠及患者血清中TNF-α、IL-17、IL-23等促炎癥細(xì)胞因子明顯增多，SAP患者血清中含量更高，且促炎因子的血清水平與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[9-10]，進(jìn)一步證明Th細(xì)胞參與了AP的炎癥反應(yīng)。

1．Th1細(xì)胞與AP：Th1細(xì)胞為CD4+細(xì)胞，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫、輔助細(xì)胞毒性T細(xì)胞分化、介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答、遲發(fā)型超敏反應(yīng)等。成熟的Th1細(xì)胞主要分泌IL-2、IFN-γ、TNF-β等細(xì)胞因子，以促炎癥遞質(zhì)為主，故又稱為炎癥性T細(xì)胞[11]。一般認(rèn)為，Th1應(yīng)答能增強(qiáng)宿主抗微生物感染。

在AP早期，不管是在局部的胰腺組織還是外周血循環(huán)中都是Th1細(xì)胞優(yōu)勢(shì)應(yīng)答，分泌炎癥因子，致使胰腺腺泡細(xì)胞損傷，受損的腺泡細(xì)胞除釋放胰酶還釋放TNF-α等炎性遞質(zhì)，這些炎性遞質(zhì)再反饋?zhàn)饔糜赥h1細(xì)胞，加劇AP的炎癥進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)[12]，在實(shí)驗(yàn)性胰腺炎小鼠模型制作1 h后即發(fā)現(xiàn)IFN-γ、IL-12、IL-1的基因表達(dá)。AP時(shí)胰腺腺泡細(xì)胞能產(chǎn)生、釋放TNF-α，并能接受TNF-α的調(diào)節(jié)[13]；此外，活化的巨噬細(xì)胞、Th1細(xì)胞、侵入胰腺的白細(xì)胞亦可以產(chǎn)生IL-1和TNF-α[14]。胰腺腺泡細(xì)胞除了能夠通過(guò)分泌細(xì)胞因子激活免疫細(xì)胞外還能夠通過(guò)表達(dá)janus激酶(janus kinase，JAK)2和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子(signal transducer and activator of transcription，p-STAT)1接受Th1細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ的作用。Sweeney等[14]通過(guò)體外誘生法檢測(cè)AP患者發(fā)病第1、2、7天的IL-2活性水平，發(fā)現(xiàn)IL-2較正常明顯升高。李軍成等[15]發(fā)現(xiàn)胰腺炎小鼠模型制作3 h后外周血TNF-α、IL-6、IL-10升高，三者呈正相關(guān)；AP發(fā)作72 h時(shí)，外周血液Th2類細(xì)胞因子IL-4、IL-11、IL-13的水平均明顯低于正常?？梢奣h1優(yōu)勢(shì)應(yīng)答是AP早期機(jī)體的重要病理改變，表現(xiàn)為多種促炎癥遞質(zhì)的升高，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)。

2．Th17細(xì)胞與AP：Th17細(xì)胞是近年發(fā)現(xiàn)的一種免疫細(xì)胞[16]，其效應(yīng)分子包括IL-17、IL-6、IL-22、TNF-α等，在宿主防御反應(yīng)、人類炎癥狀態(tài)、自身免疫性疾病等過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

有研究[17]檢測(cè)19例SAP、28例MAP(入院第2天)以及21例正常對(duì)照者的血清IL-17、IL-6、IL-22、TNF-α水平，結(jié)果顯示SAP組和MAP組的IL-17、IL-6、IL-22、TNF-α水平顯著高于正常對(duì)照組，以SAP組尤甚，且三者之間呈顯著正相關(guān)，提示在AP中Th-17細(xì)胞功能亢進(jìn)，促進(jìn)炎癥進(jìn)展。IL-17是Th17細(xì)胞分泌的特征性細(xì)胞因子，為一種強(qiáng)大的促進(jìn)炎癥反應(yīng)的炎癥因子，可誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子(如IL-6、TNF-α)、趨化因子(如MCP-1)和基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，引起炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)和組織破壞[18]。IL-17能夠與多種細(xì)胞因子產(chǎn)生協(xié)同作用以放大炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，IL-17與其他前炎性細(xì)胞因子如TNF-α產(chǎn)生協(xié)同作用促進(jìn)粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、IL-8、IL-6等的產(chǎn)生，且這種協(xié)同作用遠(yuǎn)超過(guò)兩者各自的作用[19]。李昂等[20]通過(guò)建立大鼠AP模型，檢測(cè)大鼠血液、胰腺、肺、腎中IL-17的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在AP 發(fā)生過(guò)程中，IL-17 參與了AP的急性炎癥反應(yīng)過(guò)程。Botoi和Andercou[21]通過(guò)比較83例AP患者血清中的IL-17表達(dá)水平，得出IL-17是早期判斷AP病情嚴(yán)重性的主要指標(biāo)，并與AP并發(fā)多器官功能不全緊密相關(guān)的結(jié)論。

綜上所述，T淋巴細(xì)胞亞群Th1與Th17在 AP的發(fā)病機(jī)制中扮演重要的角色。AP患者CD4+Th1、Th17細(xì)胞功能發(fā)生顯著變化，參與AP的發(fā)生及AP從輕癥向重癥的發(fā)展；而Th1、Th17在AP、SAP中的確切作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步深入研究。

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(本文編輯：冀凱宏)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.05.019

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81570578)

200072 上海，同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院消化科

趙嚴(yán)，Email: 320zhaoyan@163.com

2016-10-26)