吳秀華，鄭文潔

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730)

ChinJAllergyClinImmunol，2017，11(2)：161- 165

巨噬細(xì)胞來(lái)源于單核細(xì)胞，單核細(xì)胞由骨髓造血祖細(xì)胞發(fā)育分化釋放進(jìn)入外周血，隨后進(jìn)一步分化為組織定居的巨噬細(xì)胞，如肺臟中的塵細(xì)胞、肝臟中的庫(kù)普弗細(xì)胞、腦組織中的小膠質(zhì)細(xì)胞和骨組織中的破骨細(xì)胞等[1]。在人類(lèi)，單核細(xì)胞因CD14和CD16的表達(dá)差異分為兩個(gè)亞群，即CD14highCD16-單核細(xì)胞(經(jīng)典型)和CD14+CD16+單核細(xì)胞(非經(jīng)典型)[2]。不同亞群也可根據(jù)不同的趨化因子表達(dá)譜得以區(qū)分。例如，CD14highCD16-單核細(xì)胞表達(dá)趨化因子受體2(CC-chemokine receptor 2，CCR2)，而CD14+CD16+單核細(xì)胞表達(dá)CCR5、主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ(major histocompatibility complex Ⅱ，MHCⅡ)類(lèi)分子和CD32[3]。在小鼠，單核細(xì)胞分為兩個(gè)不同亞群，一類(lèi)單核細(xì)胞高表達(dá)CCR2和CD62L，低表達(dá)CX3CR1，而另一類(lèi)單核細(xì)胞不表達(dá)CCR2和CD62L，但是高表達(dá)CX3CR1[4]。CCR2+單核細(xì)胞被認(rèn)為是炎性亞群[5]。單核細(xì)胞在分化為巨噬細(xì)胞的過(guò)程中，細(xì)胞形態(tài)和功能發(fā)生較大變化，主要表現(xiàn)為體積增大，細(xì)胞器數(shù)量增加，吞噬能力增強(qiáng)，分泌大量可溶性因子等。促炎、代謝和免疫刺激均能夠增強(qiáng)單核細(xì)胞向外周組織遷移，分化為巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體防御，組織重塑和修復(fù)[6]。

巨噬細(xì)胞極化

巨噬細(xì)胞在免疫防御中發(fā)揮重要作用，能夠?qū)?nèi)源性和外源性刺激發(fā)生快速應(yīng)答，既可觸發(fā)固有免疫應(yīng)答，也能啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答，主要的生物功能包括吞噬功能、抗原提呈功能、創(chuàng)傷愈合等。

巨噬細(xì)胞是一種可塑性較強(qiáng)的細(xì)胞，能夠在體內(nèi)外微環(huán)境影響下，改變不同表型，發(fā)揮不同功能，形成一系列功能不一的巨噬細(xì)胞譜[7]。巨噬細(xì)胞在體內(nèi)外微環(huán)境影響下表面分子，分泌細(xì)胞因子以及功能的不同，即巨噬細(xì)胞極化。根據(jù)表型和分泌細(xì)胞因子的差異可將巨噬細(xì)胞分為經(jīng)典活化的巨噬細(xì)胞(M1型)和替代活化的巨噬細(xì)胞(M2型)。 M1型巨噬細(xì)胞由脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)和干擾素γ(interferon-γ，IFN-γ)誘導(dǎo)，CD86和MHCⅡ表達(dá)增高，分泌促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)- 1、IL- 12等以及促炎介質(zhì)一氧化氮，抗原提呈能力和殺菌能力增強(qiáng)，調(diào)節(jié)并促進(jìn)Th1和Th17免疫反應(yīng)，能夠清除病原體，但也可能會(huì)損壞機(jī)體的正常組織。M2型巨噬細(xì)胞由IL- 4或IL- 13誘導(dǎo)，CD206和精氨酸酶表達(dá)增高，內(nèi)吞能力增強(qiáng)，在寄生蟲(chóng)免疫反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、傷口愈合和組織重構(gòu)中發(fā)揮重要作用，并促進(jìn)Th2免疫反應(yīng)。M2型巨噬細(xì)胞可進(jìn)一步分為M2a、M2b和M2c三種亞型，各個(gè)亞型分別在不同方面發(fā)揮不同功能。M2a由IL- 4或IL- 13誘導(dǎo)產(chǎn)生，高表達(dá)甘露糖受體，內(nèi)吞活性增強(qiáng)，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和組織修復(fù)，并能夠促進(jìn)Th2免疫。M2b由免疫復(fù)合物和LPS/IL- 1刺激誘導(dǎo)產(chǎn)生，炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL- 6、IL- 1等分泌增多，并且高分泌IL- 10而低分泌IL- 12，抑制急性炎癥反應(yīng)，并促進(jìn)Th2分化和體液免疫。M2c型巨噬細(xì)胞，又稱(chēng)失活型巨噬細(xì)胞，由糖皮質(zhì)激素、IL- 10或TGF-β誘導(dǎo)產(chǎn)生，低表達(dá)MHCII分子，發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫和抑制炎癥作用[8- 9]。

巨噬細(xì)胞極化與疾病

巨噬細(xì)胞極化在炎癥、腫瘤、代謝性疾病以及自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展中廣泛存在，深入了解疾病中巨噬細(xì)胞的極化以及分子機(jī)制，有望成為控制和預(yù)防這些疾病發(fā)生的新靶點(diǎn)[10]。

巨噬細(xì)胞極化與炎癥

在炎癥反應(yīng)過(guò)程中M1型和M2型巨噬細(xì)胞能夠相互轉(zhuǎn)換，發(fā)揮不同功能。在炎癥早期，M1型巨噬細(xì)胞通過(guò)釋放促炎細(xì)胞因子，招募和激活適應(yīng)性免疫細(xì)胞，誘導(dǎo)Th1和Th17反應(yīng)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，從而殺傷病原體，但可能也會(huì)對(duì)機(jī)體正常組織造成損傷。而在炎癥恢復(fù)階段，這些細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M2型巨噬細(xì)胞，拮抗炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)Th2反應(yīng)，參與組織愈合和修復(fù)等[11]。

巨噬細(xì)胞極化與腫瘤

腫瘤間質(zhì)中存在大量巨噬細(xì)胞，稱(chēng)為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages，TAM)。巨噬細(xì)胞在腫瘤中的作用仍存在爭(zhēng)議，有研究表明[12]巨噬細(xì)胞的監(jiān)督機(jī)制對(duì)預(yù)防腫瘤的發(fā)生必不可少，在體外活化的巨噬細(xì)胞可以殺死轉(zhuǎn)化細(xì)胞。亦有研究表明巨噬細(xì)胞耗竭對(duì)宿主幾乎沒(méi)有影響，甚至在某些情況下可能有利于宿主[13]。因此猜測(cè)巨噬細(xì)胞在腫瘤中發(fā)揮不同的作用可能由于不同巨噬細(xì)胞極化表型。M1型巨噬細(xì)胞能促進(jìn)早期階段的腫瘤形成，主要是因?yàn)樗鼈儺a(chǎn)生的自由基導(dǎo)致DNA損傷，易使宿主細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)變[14]。然而，在體外研究中的結(jié)果顯示，M1型巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞毒作用，因此M1型巨噬細(xì)胞能夠促進(jìn)轉(zhuǎn)化細(xì)胞的早期消除[15]。隨著腫瘤進(jìn)展和生長(zhǎng)，腫瘤微環(huán)境顯著影響TAM表型發(fā)生改變，轉(zhuǎn)變?yōu)檎{(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞，通過(guò)釋放多種細(xì)胞因子，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移等過(guò)程[16]。多因素分析發(fā)現(xiàn)M1型巨噬細(xì)胞數(shù)目和M1型與M2型比值(M1/M2)可以作為評(píng)估胃癌根治手術(shù)患者生存時(shí)間的指標(biāo)[17]，另有研究表明在霍奇金病患者，M1型巨噬細(xì)胞數(shù)量與良好預(yù)后呈正相關(guān)，而M2型巨噬細(xì)胞數(shù)量則與良好預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[18]，故抑制M2型巨噬細(xì)胞在腫瘤組織中的聚集以及干預(yù)其極化為治療腫瘤提供了新希望。

巨噬細(xì)胞極化與代謝性疾病

近年研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞極化參與動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis, AS)斑塊的形成和發(fā)展。在A(yíng)S中，巨噬細(xì)胞通過(guò)攝取低密度脂蛋白轉(zhuǎn)變成泡沫細(xì)胞，泡沫細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子有利于斑塊處的新生血管生成，形成肉芽腫。既往研究發(fā)現(xiàn)AS斑塊部位同時(shí)存在M1型和M2型巨噬細(xì)胞，斑塊易破區(qū)以M1型巨噬細(xì)胞為主，血管周外膜組織主要以M2型巨噬細(xì)胞為主，而纖維帽區(qū)沒(méi)有明顯差別。M1型巨噬細(xì)胞主要存在于早期斑塊，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，而M2型主要與斑塊進(jìn)展相關(guān)，促進(jìn)纖維帽形成，增強(qiáng)斑塊的穩(wěn)定性。因此巨噬細(xì)胞由促炎M1型轉(zhuǎn)化為抗炎M2型，有望成為預(yù)防和治療AS的新靶點(diǎn)[19]。

另有研究發(fā)現(xiàn)脂肪組織中浸潤(rùn)脂肪組織巨噬細(xì)胞(adipose tissue macrophages，ATMs)，在肥胖個(gè)體中，ATMs高表達(dá)TNF-α、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)等M1型巨噬細(xì)胞標(biāo)記，高分泌TNF-α等炎性因子能夠促進(jìn)胰島素抵抗和2型糖尿病發(fā)生，而在非肥胖個(gè)體，ATMs高表達(dá)Yml、Argl和IL- 10等M2型巨噬細(xì)胞標(biāo)記，高分泌IL- 10等抗炎因子，從而抵抗TNF-α誘導(dǎo)的胰島素抵抗[20- 21]。此外，F(xiàn)ujisaka等[22]研究發(fā)現(xiàn)M1型巨噬細(xì)胞數(shù)目以及M1/M2與胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，高脂肪飲食能夠誘導(dǎo)ATMs向M1型巨噬細(xì)胞極化，而抗炎Th2細(xì)胞因子IL- 10能夠增加M2型巨噬細(xì)胞數(shù)目，因此調(diào)控巨噬細(xì)胞極化可能為治療代謝性疾病的一個(gè)新的富有潛力的領(lǐng)域。

巨噬細(xì)胞極化與風(fēng)濕性疾病

巨噬細(xì)胞在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)的發(fā)病中發(fā)揮重要作用，它們能夠產(chǎn)生許多促炎細(xì)胞因子和趨化因子，促進(jìn)骨和軟骨破壞[23]?；壕奘杉?xì)胞數(shù)目能夠作為評(píng)估疾病嚴(yán)重性的生物指標(biāo)，并能預(yù)測(cè)改善病情的抗風(fēng)濕藥物治療療效。RA滑膜組織和滑液中巨噬細(xì)胞極化取決于疾病活動(dòng)性，高活動(dòng)RA患者呈現(xiàn)M1型巨噬細(xì)胞，而低疾病活動(dòng)度或臨床緩解患者呈現(xiàn)M2型巨噬細(xì)胞[24]。此外，糖皮質(zhì)激素能夠誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞極化[25]。RA動(dòng)物模型和RA患者的M1型巨噬細(xì)胞可與Th17細(xì)胞相互作用，促進(jìn)滑膜炎癥[26]。另有研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞因其免疫調(diào)節(jié)特性可能有效治療RA。在膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠模型中，人類(lèi)臍帶血來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞能夠促進(jìn)初始巨噬細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞極化，改善關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度[27]。

在活化淋巴細(xì)胞來(lái)源的DNA(activated lympho-cyte derived DNA，ALD-DNA)誘導(dǎo)的系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)小鼠模型中，腎組織有大量巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，其高表達(dá)TNF-α、IL- 6、IL- 10等，而低表達(dá)IL- 12，呈現(xiàn)M2b型巨噬細(xì)胞，并且Notch1信號(hào)活性顯著上調(diào)。在疾病起始前或者起始后阻斷Notch1信號(hào)通路能夠減輕小鼠狼瘡癥狀，阻斷M2b巨噬細(xì)胞極化，提示Notch1依賴(lài)性的M2b巨噬細(xì)胞在SLE發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，可能為一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)[28]。

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎(anti-neutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitides，AAV)患者血清可促進(jìn)正常單核源巨噬細(xì)胞向M2c極化，吞噬功能增強(qiáng)，而健康對(duì)照血清誘導(dǎo)產(chǎn)生M0巨噬細(xì)胞[29]。研究表明AAV患者血清中IL- 17和IL- 10濃度增加[30- 31]。在單純皰疹病毒誘導(dǎo)的白塞病(Behcet’s disease，BD)模型中，M1型巨噬細(xì)胞極化顯著增加，且重組大鼠白細(xì)胞介素- 4 (recombinant rat interleukin- 4，rIL- 4)治療降低M1型巨噬細(xì)胞及M1/M2可顯著改善病情，提示巨噬細(xì)胞極化參與發(fā)病，調(diào)節(jié)極化或是有效治療手段[32]。

結(jié)　　語(yǔ)

巨噬細(xì)胞是一種異質(zhì)性與可塑性較強(qiáng)的細(xì)胞，不同的微環(huán)境對(duì)巨噬細(xì)胞極化影響不同，在清除病原體、傷口愈合、組織重構(gòu)以及免疫調(diào)節(jié)等過(guò)程發(fā)揮重要作用。巨噬細(xì)胞極化參與感染、代謝、免疫過(guò)程，參與腫瘤等多種疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸。深入研究巨噬細(xì)胞極化的調(diào)控機(jī)制，將為了解相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制提供新線(xiàn)索，也可能成為預(yù)防和治療多種疾病發(fā)生發(fā)展的新靶點(diǎn)。

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