符鋒 張賽

·教學(xué)視頻·

神經(jīng)創(chuàng)傷救治新進(jìn)展

符鋒 張賽

一、神經(jīng)創(chuàng)傷概述

神經(jīng)創(chuàng)傷包括顱腦創(chuàng)傷、脊髓損傷、周圍神經(jīng)損傷和自主神經(jīng)損傷，主要的救治環(huán)節(jié)是現(xiàn)場(chǎng)與院前轉(zhuǎn)運(yùn)、急診室救治和院內(nèi)手術(shù)及神經(jīng)危重癥監(jiān)護(hù)單元（neurointensive care unit，NICU）/康復(fù)治療。顱腦創(chuàng)傷 （traumatic brain injuries，TBI）發(fā)生率為150～ 200人/10萬(wàn)人，占全身創(chuàng)傷的10%～15%，但是死亡率占全部創(chuàng)傷患者的70%～80%。脊髓損傷（spinal cord injury，SCI）發(fā)生率為15～60人/100萬(wàn)人，占全身?yè)p傷的0.2%～0.5%。SCI發(fā)生率是TBI的1/15～1/ 50，約2.6%TBI患者伴有急性SCI。在SCI中，大約55%發(fā)生在頸脊髓，30%在胸段脊髓，15%在腰段脊髓，其中有43%～46%患者出現(xiàn)SCI平面以下完全性運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能喪失[1,2]。

自1995年Neurotrauma雜志發(fā)表第1版美國(guó)《重型顱腦創(chuàng)傷救治指南》以來(lái)，歐洲、日本及中國(guó)等國(guó)家圍繞神經(jīng)創(chuàng)傷救治課題相繼出版了嬰幼兒神經(jīng)創(chuàng)傷、戰(zhàn)創(chuàng)傷、脊髓損傷等救治指南20余部。這樣以來(lái)，全世界范圍內(nèi)在神經(jīng)創(chuàng)傷救治方面達(dá)成了諸多共識(shí)，這在提倡精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和個(gè)性化治療的當(dāng)前依舊很重要，因?yàn)榛緲?biāo)準(zhǔn)是前提。

二、TBI評(píng)定指標(biāo)

自1974年由英國(guó)學(xué)者Jennett提出格拉斯哥昏迷評(píng)分（Glasgow coma scale，GCS）以來(lái)，GCS已成為國(guó)際神經(jīng)外科學(xué)術(shù)界判斷腦損傷傷情最常用的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。之后又提出了格拉斯哥預(yù)后評(píng)分（Glasgow outcome scale，GOS）。此外，考慮到患者常合并其他部位損傷，需要聯(lián)合簡(jiǎn)明損傷評(píng)分（abbreviated injury score，AIS）和創(chuàng)傷嚴(yán)重程度評(píng)分（injury severity score，ISS）等指標(biāo)對(duì)患者進(jìn)行綜合評(píng)定。臨床實(shí)踐中，我們還常常遇到患者飲酒、吸毒等情況，且最新的研究進(jìn)展提示，患者飲酒如何評(píng)定GCS評(píng)分。研究小組針對(duì)酒精對(duì)中、重型TBI的影響研究發(fā)現(xiàn)，血液酒精濃度與GCS之間有量-效依從關(guān)系（P< 0.01）。血液酒精濃度增加對(duì)鹿特丹（Rotterdam）CT 1～3分組患者能使其GCS評(píng)分明顯下降 （P<0.01），而對(duì)鹿特丹CT 4～6分組患者并不會(huì)使患者GCS評(píng)分明顯降低 （P<0.01）[3]。而頭外傷鹿特丹CT分級(jí)（2005年）和頭外傷馬歇爾CT分級(jí)（1991年）依舊沿用至今。

三、NICU患者的系統(tǒng)化管理

在過(guò)去的幾十年里，出現(xiàn)了大腦監(jiān)測(cè)的新方法和信息與數(shù)據(jù)庫(kù)技術(shù)的發(fā)展。NICU中治療患者是一件系統(tǒng)工程，雖然來(lái)自NICU的數(shù)據(jù)量猛增，但為了減少患者的繼發(fā)性腦損傷而確定哪些信息有用，哪些是患者真實(shí)狀態(tài)的表現(xiàn)，至今仍是一個(gè)挑戰(zhàn)?，F(xiàn)主要介紹有關(guān)NICU中系統(tǒng)化管理患者的幾項(xiàng)最新研究進(jìn)展。

（一）創(chuàng)傷后呼吸系統(tǒng)管理

前期研究已經(jīng)指出卒中是一種TBI患者的腦創(chuàng)傷后遺癥，而TBI后卒中的病理機(jī)制仍未研究清楚。當(dāng)前很少有研究評(píng)估TBI后急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distresssyndrome，ARDS）對(duì)腦組織的損傷作用，由此提出ARDS是否與TBI后卒中發(fā)生獨(dú)立相關(guān)？按照嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)，研究小組最后以1∶20的比例篩選出101例TBI并發(fā)ARDS（TBIARDS）患者和2 020例單純TBI患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TBI-ARDS患者的卒中發(fā)病率接近40%，且比單純TBI患者創(chuàng)傷后的卒中發(fā)病率高4倍；出血性卒中是TBI-ARDS患者的主要卒中類型。此項(xiàng)研究進(jìn)展提示，保護(hù)患者呼吸系統(tǒng)應(yīng)成為臨床管理重型TBI患者的重要策略；可通過(guò)改善TBI-ARDS患者肺功能來(lái)降低TBI后卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[4]。

（二）重視創(chuàng)傷后凝血系統(tǒng)

流行病學(xué)調(diào)查顯示，凝血病在TBI患者中發(fā)病率高且預(yù)后不良。因此，神經(jīng)創(chuàng)傷救治中要重視凝血系統(tǒng)變化，傳統(tǒng)凝血試驗(yàn)在嚴(yán)重創(chuàng)傷性出血的早期診療中意義不大，而血栓彈力圖分析儀（thromboelastography，TEG）可以快速地評(píng)估全血中凝血?jiǎng)恿W(xué)，比傳統(tǒng)方法更有價(jià)值。舉例說(shuō)明TEG對(duì)創(chuàng)傷后凝血病救治作用：凝血因子缺乏時(shí)，如果患者在出血，建議排除肝素影響后輸入新鮮冷凍血漿（fresh frozen plasma，F(xiàn)FP）；低纖維蛋白原水平-低凝，如果患者在出血，建議輸入冷沉淀或FFP；低血小板或功能不良，如果患者在出血，建議輸入血小板；高血小板活性高凝，建議抗血小板藥物；高凝血因子活性高凝，建議抗凝處理，如使用肝素；酶動(dòng)力和血小板型高凝，建議抗血小板和抗凝藥物治療；原發(fā)性纖溶亢進(jìn)，建議抗纖溶治療，如6-氨基己酸、氨甲環(huán)酸；繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，建議抗凝治療，如肝素。顱腦創(chuàng)傷凝血功能障礙的處理原則包括：控制出血、適當(dāng)?shù)囊后w復(fù)蘇、積極糾正酸中毒、識(shí)別和預(yù)防低體溫、積極補(bǔ)充各種凝血底物和恰當(dāng)使用止血藥物[5]。

（三）神經(jīng)保護(hù)劑應(yīng)用現(xiàn)狀

至今，所有的神經(jīng)保護(hù)劑臨床試驗(yàn)都失敗了，盡管有些在實(shí)驗(yàn)室和前期臨床試驗(yàn)中有效。這些失敗的根源都是細(xì)胞損傷級(jí)聯(lián)途徑的復(fù)雜性和患者群體的異質(zhì)性。Kofke建議使用PDSA方法即 “計(jì)劃-實(shí)施-研究-行動(dòng)”模式研究神經(jīng)保護(hù)劑。首先對(duì)有用的措施或者藥物制定研究計(jì)劃，進(jìn)行小規(guī)模的實(shí)驗(yàn)并對(duì)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果確定該方法是否被納入，再次反饋到新的計(jì)劃中，以此循環(huán)往復(fù)。神經(jīng)保護(hù)劑研究中引入PDSA模式，可將每一個(gè)療法逐步添加到有計(jì)劃的臨床研究中，最終形成“雞尾酒”式聯(lián)合療法。該法雖為一種非隨機(jī)方式，目前有合理且有效的證據(jù)證明該法的安全性，可被引入到傳統(tǒng)的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究中[6]。

（四）創(chuàng)傷后目標(biāo)溫度管理

一些多中心試驗(yàn)結(jié)果指出低溫不能改善重型TBI的神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后。近期的一篇綜述分析了低溫療法的臨床轉(zhuǎn)化之困，并提出我們應(yīng)該改變策略。低溫并非無(wú)效，而是要注重如何去規(guī)范化使用，現(xiàn)今不單單提倡降低患者體溫，而提出了“目標(biāo)溫度管理”，按照患者實(shí)際情況維持在相應(yīng)溫度。實(shí)驗(yàn)及臨床研究已經(jīng)強(qiáng)調(diào)體溫升高對(duì)腦創(chuàng)傷的不利影響：缺血時(shí)和缺血后溫度升高會(huì)使組織病理學(xué)和行為學(xué)結(jié)果惡化。先前的綜述文章已經(jīng)深入討論了低溫腦保護(hù)機(jī)制，包括降低興奮性中毒、自由基生成、細(xì)胞程序性死亡等抑制作用和激活ERK1/2通路、增加海馬區(qū)神經(jīng)再生等促進(jìn)作用。低溫治療歷史悠長(zhǎng)且曲折，當(dāng)前多中心試驗(yàn)仍然在探討其作用，我們應(yīng)當(dāng)堅(jiān)定信心[7]。

（五）顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)

顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè) （intracranial pressure monitoring，ICPM）是神經(jīng)危重癥監(jiān)護(hù)的基本措施，在蛛網(wǎng)膜下腔出血、缺血性中風(fēng)、顱內(nèi)出血和TBI的應(yīng)用廣泛。1960年，Lundberg描述了ICP圖形變化，發(fā)現(xiàn)其與臨床治療相關(guān)，由此奠定了ICPM在臨床上應(yīng)用基礎(chǔ)。在一些病例中ICPM的實(shí)用性是明顯的，但還沒(méi)有一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究顯示在臨床上它能使患者獲益。2012年，Chestnut等在J New Eng Med雜志上發(fā)表了他們?cè)谀厦?個(gè)國(guó)家進(jìn)行的一項(xiàng)臨床隨機(jī)研究結(jié)果，指出顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)并沒(méi)能使患者獲益。分析者認(rèn)為，出現(xiàn)此項(xiàng)結(jié)果可能與當(dāng)?shù)夭±俸捅O(jiān)護(hù)措施落實(shí)不嚴(yán)格有關(guān)。而最近一項(xiàng)有創(chuàng)顱內(nèi)壓監(jiān)護(hù)對(duì)于重型顱腦創(chuàng)傷 （severe traumatic brain injury，sTBI）患者預(yù)后影響的傾向性分析研究，由美國(guó)密歇根大學(xué)和印度醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所于2010年6月至2012年7月間在印度新德里納入1 345例sTBI患者。分析發(fā)現(xiàn)使用ICPM組的住院死亡率明顯低于未使用ICPM組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但兩組的功能結(jié)局差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[8]。

（六）神經(jīng)電生理檢測(cè)

眾所周知，CT、MRI等可觀測(cè)腦組織結(jié)構(gòu)，而神經(jīng)電生理檢測(cè)則可檢測(cè)腦組織功能。神經(jīng)電生理檢測(cè)歷史可追溯到19世紀(jì)末，1875年，英國(guó)卡頓博士進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)時(shí)檢測(cè)到了大腦自發(fā)和誘發(fā)電活動(dòng)；1924年，進(jìn)行了第1例人腦電圖（electroencephalogram，EEG）檢測(cè)；1947年，道森解決了固有信噪比的問(wèn)題，奠定了將誘發(fā)電位（evoked potential，EP）應(yīng)用于人類的基礎(chǔ)。隨著對(duì)波形不斷深入的理解，電生理學(xué)應(yīng)用于多個(gè)領(lǐng)域。迄今為止，主要使用的設(shè)備是EEG，用于檢測(cè)無(wú)臨床癥狀的事件 （如非驚厥性癲癇）、臨床特征明顯的發(fā)作性事件（如抽搐、心率的變化、眼球震顫等）、評(píng)估鎮(zhèn)靜程度（如猝發(fā)性抑制對(duì)于高顱內(nèi)壓管理）、評(píng)估腦死亡。連續(xù)電生理監(jiān)測(cè)有助于整體腦電監(jiān)測(cè)，因?yàn)槠涮峁┝舜竽X皮質(zhì)的各個(gè)區(qū)域的實(shí)時(shí)電活動(dòng)，以及感覺(jué)上升和運(yùn)動(dòng)下降路徑的情況。目前，持續(xù)視頻腦電監(jiān)護(hù)的應(yīng)用相當(dāng)廣泛，雖然持續(xù)EP監(jiān)測(cè)尚未臨床上有效應(yīng)用，但有明顯的前景。一個(gè)持續(xù)EP監(jiān)控潛在的功能可能是確定新的出血或急性腦創(chuàng)傷水腫惡化或脊髓損傷。目前，阻礙電生理監(jiān)測(cè)廣泛應(yīng)用的問(wèn)題是：還不清楚界定在何時(shí)何地進(jìn)行怎樣電生理檢測(cè)以及檢測(cè)范圍等。專家共識(shí)認(rèn)為，未來(lái)神經(jīng)電生理檢測(cè)研究需優(yōu)化研究方案、多中心研究并與臨床數(shù)據(jù)庫(kù)接軌[6]。

四、腦損傷后昏迷促醒治療

顱腦創(chuàng)傷患者脫離生命危險(xiǎn)后，有可能長(zhǎng)期處于“死不了，活不好”的昏迷狀態(tài)，因此如何使昏迷患者重新蘇醒成為我們需要探討的問(wèn)題。意識(shí)是一個(gè)多方面、模糊的概念，在科學(xué)和哲學(xué)中存在廣泛爭(zhēng)論，目前還沒(méi)有一個(gè)大家都認(rèn)可的統(tǒng)一定義。意識(shí)的“開(kāi)關(guān)系統(tǒng)”包括特異性上行投射系統(tǒng)和非特異性上行投射系統(tǒng) （主要指腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)）?！伴_(kāi)關(guān)系統(tǒng)”可激活皮質(zhì)，并使之維持興奮，使機(jī)體處于覺(jué)醒狀態(tài)。據(jù)瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院報(bào)道，該校與其他大學(xué)研究人員合作，提出了一種兩階段模型，解釋了大腦是如何處理無(wú)意識(shí)信息，并把它們從無(wú)意識(shí)轉(zhuǎn)入有意識(shí)的。意識(shí)模型被描述為中央丘腦、額葉皮質(zhì)、頂-枕-顳葉皮質(zhì)、紋狀體和蒼白球等結(jié)構(gòu)間的信息傳遞。人們對(duì)昏迷的認(rèn)識(shí)也是一個(gè)漸進(jìn)過(guò)程，1972年首次提出植物狀態(tài)；2002年提出最小意識(shí)狀態(tài)（minimally consciousness state，MCS）；2009年將從MCS中初步恢復(fù)的狀態(tài)稱為功能閉鎖綜合征。

意識(shí)的檢測(cè)主要手段包括：靜息態(tài)/主動(dòng)模式功能核磁共振檢測(cè)和神經(jīng)電生理檢測(cè)（腦電圖、腦干誘發(fā)電位、體感誘發(fā)電位、事件相關(guān)誘發(fā)電位等）。當(dāng)前昏迷促醒方法涉及中醫(yī)綜合康復(fù)促醒治療、藥物治療和神經(jīng)調(diào)理治療，而神經(jīng)調(diào)理治療中又以脊髓電刺激（spinal cord stimulation，SCS）療法應(yīng)用最為廣泛。SCS是將電極植入到脊髓椎管內(nèi)，以脈沖電刺激脊髓治療疾病的方法。最初應(yīng)用于頑固性疼痛的治療，隨著研究的深入目前應(yīng)用范圍越來(lái)越廣，如心絞痛、腦癱、外周缺血性疾病、昏迷。SCS的潛在機(jī)制是增加了腦血流，影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)（如兒茶酚胺的代謝），脊髓背側(cè)柱的刺激激活腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、中縫核、丘腦腹后核，甚至上傳到大腦皮層[9]。2011年6月至2016年6月應(yīng)用SCS或腦深部高頻電刺激共治療慢性意識(shí)障礙患者共81例。隨訪到40例患者，時(shí)間6～48個(gè)月，其中25例（62.5%）患者清醒，包括重度殘疾12例、中度殘疾7例、輕度殘疾6例。

[1]Laurent O,Hu J,Li L,et al.Low birth weight and air pollution in california:which sources and components drive the risk[J]. Environ Int,2016,(92-93):471-477.

[2]Bombardier CH,Lee DC,Tan DL,et al.Comorbid traumatic brain injury and spinal cord injury:screening validity and effect on outcomes[J].Arch Phys Med Rehabil,2016,S0003-9993(16): 30043-30050.

[3]Rundhaug NP,Moen KG,Skandsen T,et al.Moderate and severe traumatic brain injury:effect of blood alcohol concentration on glasgow coma scale score and relation to computed tomography findings[J].J Neurosurg,2015,122(1):211-218.

[4]Chen GS,Liao KH,Bien MY,et al.Increased risk of post-trauma stroke after traumatic brain injury-induced acute respiratory distress syndrome[J].J Neurotrauma,2016,33(13):1263-1269.

[5]Yuan Q,Sun YR,Wu X,et al.Coagulopathy in traumatic brain injury and its correlation with progressive hemorrhagic injury:a systematic review and meta-analysis[J].J Neurotrauma,2016,33 (14):1279-1291.

[6]OlsonDM,Andrew KofkeW,O'PhelanK,etal.Global monitoring in the neurocritical care unit[J].Neurocrit Care,2015, 22(3):337-347.

[7]Dietrich WD,BramlettHM.Therapeutic hypothermia and targeted temperature management in traumatic brain injury: clinical challenges for successful translation[J].Brain Res,2016, 1640(Pt A):94-103.

[8]Agrawal D,Raghavendran K,Schaubel DE,et al.A propensity score analysis of the impact of invasive intracranial pressure monitoring on outcomes after severe traumatic brain injury[J].J Neurotrauma,2016,33(9):853-858.

[9]Yamamoto T,Katayama Y,ObuchiT,etal.Spinalcord stimulation for treatment of patients in the minimally conscious state[J].Neurol Med Chir(Tokyo),2012,52(7):475-481.

2016-05-25）

（本文編輯：張麗）

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2017.01.015

300162天津，武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院腦科中心

張賽，Email：zhangsai718@vip.126.com

符鋒,張賽.神經(jīng)創(chuàng)傷救治新進(jìn)展[J/CD].中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志,2017,3(1):057-059.