彭瀚旻, 喻伯平， 毛 婷， 朱攀丞， 陳致鈞

(南京航空航天大學(xué)機(jī)械結(jié)構(gòu)力學(xué)及控制國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 南京，210016)

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低頻超聲透皮給藥過程流場(chǎng)影響分析*

彭瀚旻, 喻伯平， 毛 婷， 朱攀丞， 陳致鈞

(南京航空航天大學(xué)機(jī)械結(jié)構(gòu)力學(xué)及控制國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 南京，210016)

針對(duì)低頻超聲透皮給藥過程中聲場(chǎng)和流場(chǎng)的促滲機(jī)理問題，基于壓電方程、聲壓方程以及湍流k-ε模型，利用COMSOL有限元軟件建立了其聲-壓電-流耦合仿真計(jì)算模型。通過理論分析和Franz體外透皮實(shí)驗(yàn)分別獲得了給藥系統(tǒng)中的聲場(chǎng)與流場(chǎng)的大小及分布，以及體外實(shí)驗(yàn)的超聲促滲后的滲透量。仿真計(jì)算與實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：離體皮膚在超聲作用下滲透量更大，皮膚上產(chǎn)生更多褶皺與空化穴，這說明存在空化效應(yīng)與交變載荷，而后者可能是流場(chǎng)流動(dòng)或渦流引起的；藥液中流場(chǎng)沿超聲換能器的輻射面下方流動(dòng)到輻射面?zhèn)让?，形成攪拌作用，且輻射面正下方的流速最大，?dāng)輸入電功率為5.5 W時(shí)，可達(dá)0.55 m/s，皮膚上方伴有較強(qiáng)渦流；流場(chǎng)在超聲促滲中起攪拌與擴(kuò)張皮膚通道的作用，對(duì)促滲起輔助作用。

低頻超聲; 透皮給藥; 超聲換能器; 流場(chǎng); 有限元

引 言

近20年來，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)低頻超聲[1]對(duì)透皮給藥具有促滲的效果，國內(nèi)外專家學(xué)者已經(jīng)對(duì)其進(jìn)行了多方面的研究，其內(nèi)容涵蓋超聲波促滲機(jī)理[2]、超聲設(shè)備設(shè)計(jì)[3]、理論建模方法[4]、藥物作用機(jī)理[5]以及臨床安全[6]等。20世紀(jì)90年代初，文獻(xiàn)[7-8]發(fā)現(xiàn)低頻超聲(20～100 kHz)可以暫時(shí)破壞皮膚角質(zhì)層從而形成新的滲透通道，使藥物得以在皮膚無創(chuàng)的前提下滲入人體的新陳代謝系統(tǒng)當(dāng)中，實(shí)現(xiàn)安全可靠的透皮給藥操作。Mitragotri等[9]驗(yàn)證了胰島素、γ-干擾素等蛋白質(zhì)的低頻超聲透皮給藥方法。Tezel等[10]發(fā)現(xiàn)超聲透皮給藥具有提高免疫效果的作用。Park等[11]發(fā)現(xiàn)超聲造影劑可與超聲聯(lián)合加強(qiáng)促滲作用。Han等[12]提出了低頻超聲與微針相結(jié)合可以導(dǎo)入分子量大于500 Da的牛血清白蛋白。Cobo等[5]使用低頻超聲成功從魚鰓給魚注入疫苗，使低頻超聲透皮給藥技術(shù)從哺乳動(dòng)物擴(kuò)展到非哺乳動(dòng)物。

國內(nèi)方面，Zhang等[13]研究低頻超聲與局部麻醉之間的關(guān)系。Liu等[14]研究了低頻超聲和月桂基磺酸鈉聯(lián)合作用下環(huán)孢霉素A透皮給藥效果。呂川等[15]發(fā)現(xiàn)低頻超聲給藥可顯著提高皮瓣毛細(xì)血管密度，增加皮瓣的成活率。由此可見，低頻超聲技術(shù)不但能夠?qū)崿F(xiàn)透皮給藥，同時(shí)還具有活化細(xì)胞、加速新陳代謝及提高免疫能力的功能。

雖然低頻超聲透皮給藥技術(shù)發(fā)展了很多年，但是由于其中的多場(chǎng)耦合作用，具體機(jī)理尚不完全清楚。目前，低頻超聲給藥系統(tǒng)促滲的原理主要有兩個(gè)作用因素：a.超聲波對(duì)角質(zhì)層進(jìn)行超聲輻照，藥液中產(chǎn)生空化效應(yīng)，空化氣泡爆炸產(chǎn)生沖擊波破壞皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu)，形成新的藥液滲透通道；b.皮膚上層的聲場(chǎng)與流場(chǎng)會(huì)造成皮膚的收縮與膨脹，加速滲透通道的形成。其中，在超聲與液體耦合問題研究領(lǐng)域，Trujillo等[16]應(yīng)用COMSOL Multiphysics有限元軟件對(duì)聲化學(xué)反應(yīng)器中的聲學(xué)流進(jìn)行了建模，獲得了反應(yīng)器中的流速分布。梁松等[17]利用換能器壓電耦合和聲場(chǎng)模型進(jìn)行了分析計(jì)算，獲得了液體中的聲壓分布。筆者建立了低頻超聲透皮給藥過程中壓電-聲-熱多物理場(chǎng)耦合的計(jì)算數(shù)學(xué)模型[18]，獲得了給藥系統(tǒng)的溫度分布及溫升規(guī)律。但是目前低頻超聲透皮給藥過程中的聲場(chǎng)與流場(chǎng)的具體運(yùn)動(dòng)規(guī)律還不清楚，哪種因素對(duì)滲透率影響更大，仍然是值得關(guān)注的科學(xué)問題。筆者擬通過建立低頻超聲給藥系統(tǒng)中的聲-壓電-流多場(chǎng)耦合計(jì)算方法，獲得聲場(chǎng)與流場(chǎng)的大小及分布，分析其在促滲過程中的不同作用，結(jié)合體外透皮給藥滲透的實(shí)驗(yàn)結(jié)果研究低頻超聲透皮給藥過程中的機(jī)制。

1 低頻超聲給藥系統(tǒng)

本研究所采用的低頻超聲給藥系統(tǒng)主要包括兩部分：a.21 kHz超聲換能器(蘇州工業(yè)園區(qū)海納科技有限公司)；b.Franz擴(kuò)散池透皮體外實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)(天津正通公司TT-8透皮儀系統(tǒng))，如圖1所示。前者在21 kHz的驅(qū)動(dòng)電壓下可由變幅桿向藥液及皮膚輻射一定功率的低頻超聲波，本研究采用40 V(零峰值電壓)為計(jì)算與實(shí)驗(yàn)的輸入電壓。后者是一種在恒溫水域系統(tǒng)中(37℃)模擬皮膚表面藥物滲透過程的系統(tǒng)，單個(gè)Franz擴(kuò)散池結(jié)構(gòu)單元主要包括供給體、墊圈(聚四氟乙烯壓蓋)、皮膚(本研究采用大鼠離體皮膚)及接受體等部件。其中，供給體內(nèi)存放藥液，而接受體內(nèi)則接收皮膚滲透后的藥液。為方便檢測(cè)藥液濃度與給藥滲透率，筆者采用一種熒光劑鈣黃綠素(Calcein)模擬藥液有效成分，使用紫外可見光光度分光計(jì)檢測(cè)接受體中鈣黃綠素的吸光度。其濃度與吸光度成線性關(guān)系，吸光度越大表明鈣黃綠素濃度越高，因此可以用吸光度大小來表示藥液滲透量的大小，從而驗(yàn)證超聲對(duì)皮膚滲透量的影響規(guī)律。

圖1 低頻超聲給藥系統(tǒng)Fig.1 Low-frequency sonophoresis system

2 流場(chǎng)計(jì)算有限元模型

2.1 理論模型

低頻超聲透皮給藥過程包含多個(gè)物理場(chǎng)，本研究主要分析電能通過壓電陶瓷的逆壓電效應(yīng)轉(zhuǎn)化為藥液中聲場(chǎng)與流場(chǎng)的物理關(guān)系，從而獲得超聲促滲的物理規(guī)律。筆者以人體溫度37℃為基本溫度，不考慮溫度場(chǎng)變化對(duì)聲場(chǎng)及流場(chǎng)的影響，即滿足給藥溫度始終小于安全閥值42℃，理論模型采用COMSOL Multiphysics 多物理場(chǎng)仿真軟件對(duì)上述過程進(jìn)行聲場(chǎng)與流場(chǎng)的建模，主要分為兩個(gè)步驟：a.對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行聲壓電耦合的分析計(jì)算獲得超聲換能器輻射面振幅、聲場(chǎng)及聲強(qiáng)；b.基于上述結(jié)果進(jìn)行流場(chǎng)分析計(jì)算從而獲得藥液的流速與壓強(qiáng)分布。

聲壓電耦合的計(jì)算首先建立在壓電平衡方程的基礎(chǔ)上，從而獲得電場(chǎng)與力場(chǎng)之間的耦合關(guān)系，詳見文獻(xiàn)[19]。

超聲透皮給藥過程中的聲場(chǎng)主要作用在供給體、接收體和皮膚中，聲場(chǎng)中聲壓的平衡方程滿足

(1)

其中：pt為總聲壓；ρc為復(fù)密度；keq為水聲學(xué)中考慮聲衰減系數(shù)后的等效波數(shù)。

結(jié)合電場(chǎng)、固體力學(xué)、聲場(chǎng)的初始條件與邊界條件，式(1)與壓電平衡方程可聯(lián)立求解得到總聲壓pt的分布。其中，復(fù)密度ρc也涵蓋了等效聲衰減系數(shù)的信息，詳見文獻(xiàn)[18]。

由超聲透皮給藥過程可知，聲能衰減產(chǎn)生的聲學(xué)流主要作用在供給體內(nèi)液體中，因而筆者主要考慮供給體中的流場(chǎng)運(yùn)動(dòng)規(guī)律。由于超聲功率必須超過聲空化閥值從而產(chǎn)生空化起泡，此時(shí)液體中的流場(chǎng)適用湍流k-ε模型[16]，滿足如下Navier-Srokes方程

ρ(u)u=[-pI+(μ+μT)(u+(u)T)-(

(2)

其中：ρ為流場(chǎng)的液體密度；u為流體速度場(chǎng)矢量矩陣；p為壓強(qiáng)，I為單位矢量矩陣；μ為流體的動(dòng)力黏度；μT為湍流的渦流黏度；k為湍流動(dòng)能；F為流體內(nèi)部的體積力。

同時(shí)，湍流k-ε模型中關(guān)于湍流動(dòng)能k與湍流耗散速率ε的平衡方程滿足

(3)

(4)

μT=ρCμk2/ε

(5)

Pk=μT[u:(u+((u)2]-u

(6)

其中：Cμ，Cε1，Cε2，σε和σk為湍流k-ε模型常數(shù)。

因此，結(jié)合系統(tǒng)的初始條件與邊界條件就可以通過上述平衡方程求得低頻超聲給藥系統(tǒng)的流場(chǎng)速度及壓強(qiáng)分布。

2.2 仿真計(jì)算

筆者通過COMSOL有限元軟件對(duì)低頻超聲透皮給藥系統(tǒng)分別進(jìn)行聲壓電與流場(chǎng)的分析和計(jì)算。由于聲壓主要作用于液體和皮膚之上，而聲流則主要作用于供給體的藥液中，為簡(jiǎn)化計(jì)算量，聲壓電仿真計(jì)算模塊選取二維軸對(duì)稱模型，而流場(chǎng)則選擇二維模型，并且只考慮供給體中的流場(chǎng)。模型主要假設(shè)如下：

1) 忽略擴(kuò)散池接受體中支管對(duì)聲場(chǎng)的影響；

2) 皮膚的復(fù)雜結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化為具有一定聲衰減系數(shù)的液體；

3) 計(jì)算時(shí)擴(kuò)散池中的液體(皮膚除外)都簡(jiǎn)化為水，除特別說明外，都采用水的物理性質(zhì)與參數(shù)。

2.2.1 聲壓電模塊的仿真計(jì)算

筆者采用COMSOL的聲壓電耦合模塊對(duì)低頻超聲給藥系統(tǒng)中的聲場(chǎng)進(jìn)行仿真計(jì)算，其主要零部件的尺寸參數(shù)見圖1和表1。系統(tǒng)的初始條件包括環(huán)境溫度為26℃，壓電陶瓷施加電壓為40 V(零-峰值)，藥液起始與工作溫度都設(shè)為37℃。邊界條件為超聲換能器的鋁合金外壁設(shè)為固定邊界，溶液、皮膚與玻璃內(nèi)壁接觸部分簡(jiǎn)化為硬聲場(chǎng)邊界，與空氣接觸部分簡(jiǎn)化為軟聲場(chǎng)邊界。此外，壓電陶瓷、螺栓、鋁合金與鈦合金的結(jié)構(gòu)阻尼損耗因子分別設(shè)為1.1×10-2，1.1×10-3，1.1×10-3和1.1×10-5。超聲空化作用會(huì)對(duì)聲波傳遞產(chǎn)生反射、散色、介質(zhì)黏滯及熱傳導(dǎo)等因素，造成聲能的衰減。為簡(jiǎn)化計(jì)算，供給體內(nèi)藥液的平均聲衰減系數(shù)取為29.4 NP/m，接受體為2.9 NP/m，聲速取1 450 m/s。通過以上初始條件，結(jié)合式(1)，可以計(jì)算出低頻超聲給藥系統(tǒng)中的聲場(chǎng)分布，包括聲壓大小、聲壓分布以及聲強(qiáng)分布，并為下一步流場(chǎng)計(jì)算奠定基礎(chǔ)。

表1 零部件主要結(jié)構(gòu)參數(shù)尺寸

2.2.2 流場(chǎng)模塊的仿真計(jì)算

由于低頻超聲給藥系統(tǒng)中供給體的藥液為軸對(duì)稱結(jié)構(gòu)，為降低計(jì)算量，流場(chǎng)采用2D湍流k-ε模型。其中模型常數(shù)Cμ，Cε1，Cε2，σε和σk如表2所示，而流場(chǎng)計(jì)算網(wǎng)格及邊界條件設(shè)定如圖 2所示。其中，超聲換能器輻射面設(shè)為流場(chǎng)入口，側(cè)面設(shè)為出口(壓強(qiáng)為0)。

表2 k-ε模型湍流參數(shù)值

圖2 流場(chǎng)計(jì)算網(wǎng)格及邊界條件Fig.2 Computing grid and boundary conditions of flow field

流場(chǎng)入口的邊界條件包含速度場(chǎng)u0(下標(biāo)0表示z=0處的變量值，下同)，湍流強(qiáng)度IT0與湍流長度LT0，其中湍流長度LT0可由超聲換能器的聲空化流場(chǎng)中經(jīng)驗(yàn)公式表示為

(7)

其中：rH為超聲輻射面半徑。

湍流強(qiáng)度IT0滿足

(8)

其中：u0為流場(chǎng)入口處流體的流速幅值；k0為入口處的湍流動(dòng)能。

由式(5)可求得

(9)

ε0滿足

(10)

超聲換能器的聲空化流場(chǎng)中輻射面上的渦流黏度μT0[16]可以用經(jīng)驗(yàn)公式表示為

(11)

K0為入口處流體的運(yùn)動(dòng)學(xué)動(dòng)量[16]，它與超聲換能器輻射面的聲功率W0密切相關(guān)，滿足

(12)

其中：ρ0為超聲輻射面處的液體密度；c為液體中聲速。

此外，基于聲波平面波假設(shè)，W0可以表示為

W0=A0I0

(13)

其中：A0為超聲輻射面面積；I0為輻射面處液體的平均聲強(qiáng)。

聯(lián)立式(7)～式(13)，可得入口邊界條件湍流強(qiáng)度IT0的表達(dá)式

(14)

此外，流場(chǎng)入口的初始條件為速度場(chǎng)u0，它滿足如下高斯分布[16]

(15)

將式(12)～式(13)代入式(16)，可得

(16)

最后將式(16)代入式(14)即可獲得入口邊界條件湍流強(qiáng)度IT0與射流寬度S與聲強(qiáng)分布I0之間的關(guān)系，前者主要來源于實(shí)驗(yàn)值[16]，后者可由聲壓電耦合模塊計(jì)算得出，其余參數(shù)為常量，從而計(jì)算獲得了流場(chǎng)入口處的全部邊界條件。

3 計(jì)算與實(shí)驗(yàn)結(jié)果討論與分析

根據(jù)以上的理論和算法，可獲得低頻超聲透皮給藥系統(tǒng)中的聲場(chǎng)分布，其中聲壓與聲強(qiáng)的大小與分布如圖3所示。圖中聲壓最大值約為2×105Pa， 分布在超聲換能器輻射面的正下方， 并主要集中在皮膚與換能器之間的區(qū)域。聲強(qiáng)則主要集中在超聲換能器輻射面附近，這說明在輻射面附近的液體振動(dòng)速度最大。從圖3中可以看出，聲壓與流場(chǎng)造成的促滲作用主要發(fā)生在Franz擴(kuò)散池的供給體內(nèi)藥液中。

針對(duì)流場(chǎng)計(jì)算， 根據(jù)式(16)首先需要獲得超聲輻射面處的聲強(qiáng)I0的2D 分布曲線， 它可由上述聲場(chǎng)計(jì)算獲得，如圖4所示。同時(shí)根據(jù)式(14)～式(16)可求得流場(chǎng)入口邊界條件，即等效入口速度u0和湍流強(qiáng)度IT0的分布，其中S[16]取0.015，如圖5所示，其最大值出現(xiàn)在超聲輻射面中心處。

圖3 低頻超聲透皮給藥聲場(chǎng)計(jì)算結(jié)果Fig.3 Calculated results of acoustic fields in low-frequency sonophoresis

根據(jù)圖4和圖5的初始條件與2.2.2節(jié)中的邊界條件，以及2.2.1節(jié)中的計(jì)算方法，可以獲得低頻超聲透皮給藥系統(tǒng)中的流場(chǎng)分布，如圖6所示。從圖6(a)中可以看出， 供給體內(nèi)藥液的最大流速主要集中在超聲換能器的正下方，可達(dá)0.55 m/s；在低頻超聲作用下，流體沿輻射面中心位置向外擴(kuò)散，在供給體的藥液內(nèi)循環(huán)流動(dòng)形成一種聲流作用的攪拌現(xiàn)象。圖6(b)顯示在超聲換能器的輻射面會(huì)形成一些渦流，渦流強(qiáng)度最大值可達(dá)479 1/s，而皮膚上表面渦流強(qiáng)度可以產(chǎn)生較大的攪拌作用。因此，低頻超聲透皮給藥系統(tǒng)中的聲學(xué)流主要可以起到藥液攪拌和促進(jìn)擴(kuò)散作用，有利于藥液滲透。

圖4 超聲輻射面處的聲強(qiáng)均值I0分布曲線Fig.4 Distribution curve of acoustic intensity I0 on ultrasonic radiation face

圖5 超聲輻射面處的初始條件Fig.5 Initial condition on ultrasonic radiation face

在低頻超聲透皮給藥系統(tǒng)中，壓強(qiáng)對(duì)滲透有促進(jìn)作用，尤其是皮膚上表面的壓強(qiáng)，可以對(duì)皮膚滲透通道產(chǎn)生升壓作用。在供給體中壓強(qiáng)的來源主要是超聲產(chǎn)生的聲壓與流場(chǎng)流動(dòng)產(chǎn)生的壓力，壓強(qiáng)的大小及分布如圖7所示。從圖7可以看出，聲場(chǎng)的壓強(qiáng)最大值仍然在超聲輻射面的正下方，可達(dá)1.64×105Pa；而流場(chǎng)壓強(qiáng)最大卻只有70 Pa，中間位置也只有50 Pa, 遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于聲壓。

圖6 工作時(shí)供給體內(nèi)的流場(chǎng)分布Fig.6 Flow field distribution in the donor at working state

圖7 表皮上的壓強(qiáng)分布Fig.7 Pressure distribution on the epidermis

圖8為5.5 W輸入功率下21 kHz低頻超聲與自然滲透下的接受體中鈣黃綠素滲透率(低濃度的Calcain溶液的吸光度與濃度關(guān)系為線性正比關(guān)系)對(duì)比圖(都添加了月桂基硫酸鈉，即SLS促滲劑)。其中，取3～5片大鼠離體皮膚作為體外實(shí)驗(yàn)樣本。從圖8可以看出，低頻超聲作用下滲透率顯著高于自然滲透下的透皮給藥過程。從圖9可以看出，低頻超聲作用后的皮膚表面，比自然滲透后的表面更加粗糙，且伴有空化氣泡腐蝕后的痕跡。這說明在低頻超聲給藥過程中，存在空化效應(yīng)以及聲學(xué)流，空化效應(yīng)可以使得皮膚表面產(chǎn)生空蝕現(xiàn)象，而聲學(xué)流可以使皮膚產(chǎn)生更多的褶皺，加速滲透通道的形成，最終提高滲透率。

圖8 低頻超聲與自然滲透的滲透率對(duì)比圖Fig.8 Permeability contrast figure between low-frequency ultrasonic and natural permeation

圖9 低頻超聲與自然滲透90 min后的皮膚顯微鏡圖片F(xiàn)ig.9 Microscope skin images after low-frequency ultrasonic and natural permeation in 90 min

4 結(jié)束語

通過以上分析計(jì)算與實(shí)驗(yàn)結(jié)果，筆者獲得了低頻超聲透皮給藥過程中的聲-壓電-流體的耦合計(jì)算方法，并且模擬出藥液內(nèi)部的流場(chǎng)大小及分布。計(jì)算與實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，超聲換能器的輻射面正下方的流速最大，當(dāng)輸入電功率為5.5 W時(shí)，可達(dá)0.55 m/s且產(chǎn)生渦流，從而實(shí)現(xiàn)攪拌的功能。從實(shí)驗(yàn)與計(jì)算結(jié)果可以看出，聲壓與空化效應(yīng)的聯(lián)合作用可使藥液有效成分注入皮膚并形成新的滲透通道，而流場(chǎng)主要起攪拌作用，把藥液有效成分迅速帶到皮膚上方，使藥液濃度保持均勻。

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10.16450/j.cnki.issn.1004-6801.2016.06.012

*國家自然科學(xué)基金青年基金資助項(xiàng)目(51405224)；江蘇省科技計(jì)劃青年基金資助項(xiàng)目(BK20140818)；中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金資助項(xiàng)目(NJ20160003);江蘇省大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃資助項(xiàng)目(201510287010Y)

2016-03-22；

2016-05-11

TH113.1; TB552; Q819

彭瀚旻，男，1984年4月生，講師。主要研究方向?yàn)閴弘姄Q能器理論分析、設(shè)計(jì)及應(yīng)用。曾發(fā)表《Model study of IPMC beam response based on root deformation》(《Journal of Wuhan University of Technology-Mater》2013，Vol.28,No.1)等論文。 E-mail：penghm@nuaa．edu．cn