張 權(quán)，侯俊波，陳志衛(wèi)

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江杭州310014）

醫(yī)藥化工

S-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成研究進(jìn)展

張 權(quán)，侯俊波，陳志衛(wèi)*

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江杭州310014）

（S）-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷作為左旋舒必利與舒托必利合成的必要起始原料，具有潛在的廣闊市場(chǎng)。綜述了（S）-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的幾種具有代表性的合成方法，并對(duì)其進(jìn)行了分析評(píng)價(jià)。

（S）-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷；化學(xué)合成；舒必利；手性

0 前言

舒必利（Sulpiride）是一種新型抗精神病藥，1967年由法國(guó)Delagrange首先合成，與傳統(tǒng)抗精神病藥物不同，舒必利只選擇性地阻斷D2受體[1]。椎體系副反應(yīng)輕微是其突出的優(yōu)點(diǎn)。該藥副作用小，治療范圍廣，有“關(guān)系調(diào)節(jié)藥物”、“情感賦活劑”和“抗孤獨(dú)劑”等名稱(chēng)。左旋舒必利可通過(guò)舒必利拆分獲得，但因其收率低，分離純化困難[2]，目前工業(yè)上通常以左旋N-乙基-2-氨甲基吡咯烷與2-甲氧基-5-氨磺酰苯甲酸甲酯為原料制備得到[3]?？咕癫⌒滤幨嫱斜乩ǔＲ彩褂肧-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷與2-甲氧基-5-乙磺?；郊姿峒柞シ磻?yīng)制得[4]。

由此可見(jiàn)，S-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷是制備左旋舒必利與舒托必利的關(guān)鍵中間體，其制備方法在國(guó)內(nèi)外引起眾多藥物化學(xué)工作者的關(guān)注。本文主要綜述了不同的合成路線(xiàn)并簡(jiǎn)評(píng)了其優(yōu)缺點(diǎn)。

1 合成路線(xiàn)

S-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷制備方法可分為化學(xué)拆分法和經(jīng)手性源不對(duì)稱(chēng)合成兩大類(lèi)。

1.1 化學(xué)拆分法

化學(xué)拆分法是先合成其相應(yīng)外消旋體N-乙基-2-氨甲基吡咯烷2，然后進(jìn)行手性拆分，目前常用的拆分劑為D-酒石酸。

1.1.1 以N-乙基吡咯烷酮為原料制備S-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷

Kamiya T等人[5]報(bào)道了以N-乙基吡咯烷酮為原料，經(jīng)Henry反應(yīng)、加氫還原、手性拆分[6-8]三步得到目標(biāo)產(chǎn)物1，總收率為8.2%。如Scheme 1所示。

Scheme 1

該路線(xiàn)的優(yōu)點(diǎn)在于以?xún)r(jià)格低廉的N-乙基吡咯烷酮為起始原料，使路線(xiàn)成本較低，該工藝操作簡(jiǎn)便，不足之處在于手性拆分收率較低。

1.1.2 以四氫糠醇為原料制備S-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷

邱國(guó)祥等人[9]以四氫糠醇為原料，氯代后與鄰苯二甲酰亞胺縮合，經(jīng)開(kāi)環(huán)-溴代反應(yīng)、氨化-水解反應(yīng)、手性拆分[6-8]，得目標(biāo)產(chǎn)物1，總收率為4.8%，如Scheme 2所示。

Scheme 2

該工藝的不足之處在于合成過(guò)程中需要消耗大量二甲基甲酰胺及價(jià)格昂貴的溴化鈉，總收率低，導(dǎo)致路線(xiàn)成本較高。

吳廷照等[10]對(duì)上述路線(xiàn)進(jìn)行了改進(jìn)，以四氫糠醇為原料，經(jīng)氯代、氨化、苯甲酰氯保護(hù)，氯化亞砜開(kāi)環(huán)，與乙胺環(huán)合后水解，最后手性拆分[6-8]得到目標(biāo)產(chǎn)物1，總收率為6.6%。如Scheme 3所示。

Scheme 3

該工藝的優(yōu)點(diǎn)是用價(jià)廉的氯化亞砜替代了價(jià)格昂貴的溴化鈉，本工藝不足之處在于反應(yīng)步驟較多，收率低，路線(xiàn)的成本較高。

1.2 經(jīng)手性源不對(duì)稱(chēng)合成

由手性源不對(duì)稱(chēng)合成主要有以下兩種類(lèi)型：（1）以S-2-羥甲基吡咯烷為手性源；（2）以L-脯氨酸為手性源。

1.2.1 以S-2-羥甲基吡咯烷為手性源制備SN-乙基-2-氨甲基吡咯烷

John E B等[11]報(bào)道了以S-2-羥甲基吡咯烷為原料，經(jīng)N-乙?；?、氯代、疊氮化和還原制備目標(biāo)產(chǎn)物1，總收率為49%，如Scheme 4所示。

Scheme 4

該反應(yīng)中所用到的氯化亞砜，會(huì)產(chǎn)生有毒氣體二氧化硫；氫化鋰鋁，使該路線(xiàn)成本高；疊氮化鈉操作不當(dāng)，容易發(fā)生爆炸。

1.2.2 以L-脯氨酸為手性源制備S-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷

邱國(guó)祥等人[12]報(bào)道以L-脯氨酸為原料，經(jīng)N-乙?；ⅤＢ然?、氨解、KBH4-CH3COOH體系還原合成目標(biāo)產(chǎn)物1，如Scheme 5所示。

Scheme 5

該路線(xiàn)不足之處在于需要將兩個(gè)羰基還原成亞甲基，還原劑KBH4用量大，使路線(xiàn)成本高。

Lannoye G S[13]以L-脯氨酰胺為原料，經(jīng)N-乙基化，氫化鋰鋁還原得目標(biāo)產(chǎn)物1，總產(chǎn)率為48%，如Scheme 6所示。

Scheme 6

該方法優(yōu)點(diǎn)在于經(jīng)N-乙基化制備中間產(chǎn)物3，從而只需要還原一個(gè)羰基，降低了還原劑的用量，但氫化鋰鋁價(jià)格較貴，導(dǎo)致路線(xiàn)成本較高。

任來(lái)陽(yáng)[14]以L-脯氨酸為原料，經(jīng)N-乙基化、氨解、NaBH4-TiCl4還原得到目標(biāo)產(chǎn)物1，總收率為73%，如Scheme 7所示。

Scheme 7

該路線(xiàn)的優(yōu)點(diǎn)在于總收率在所有路線(xiàn)中最高，作者用NaBH4-TiCl4代替LiAlH4為還原劑，降低了原料成本，因起始原料L-脯氨酸價(jià)格較貴，工業(yè)上大規(guī)模應(yīng)用受到限制。

梁江輝等人[15]在前人的基礎(chǔ)上，結(jié)合硼氫化鈉在使用時(shí)，加入碘可大大提高其還原能力[16-17]的特性，以L-脯氨酸為原料，經(jīng)N，O-雙乙基化、氨解、NaBH4-I2還原三步反應(yīng)合成目標(biāo)產(chǎn)物1，總收率為30.7%，如Scheme 8所示。

Scheme 8

該路線(xiàn)的優(yōu)點(diǎn)在于還原過(guò)程中實(shí)現(xiàn)了以NaBH4-I2的還原體系替代LiAlH4，降低了成本，不足之處在于反應(yīng)耗時(shí)長(zhǎng)，整個(gè)反應(yīng)需要72 h，反應(yīng)過(guò)程使用了碘單質(zhì)，對(duì)人體危害大，起始原料L-脯氨酸價(jià)格較貴，限制了工業(yè)上大規(guī)模應(yīng)用。

2 小結(jié)

S-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷作為一種重要的手性藥物中間體，盡管文獻(xiàn)報(bào)道了很多關(guān)于它的制備方法，但是其制備方法還有待進(jìn)一步改進(jìn)和完善。

化學(xué)拆分法中，以?xún)r(jià)廉的N-乙基吡咯烷酮為起始原料，路線(xiàn)成本較低，然而手性拆分收率低，相當(dāng)于有一半以上的原料被浪費(fèi)；而以L-脯氨酸為手性源制備目標(biāo)產(chǎn)物可以避免這一浪費(fèi)現(xiàn)象，但還原劑和L-脯氨酸價(jià)格較貴限制了該路線(xiàn)工業(yè)上大規(guī)模應(yīng)用。

目前主流工業(yè)化生產(chǎn)路線(xiàn)是化學(xué)拆分法，隨著對(duì)手性拆分的深入研究，開(kāi)發(fā)出手性拆分效率更高的拆分試劑勢(shì)必給以S-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷為中間體的醫(yī)藥化工行業(yè)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)效益。

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The Synthesis Development of（S）-（1-Ethylpyrrolidin-2-yl）methanamine

ZHANG Quan，HOU Jun-bo，CHEN Zhi-wei
（College of Pharmaceutical Sciences，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

（S）-（1-ethylpyrrolidin-2-yl）methanamine is an important synthetic intermediate of Levosulpiride and Sultopride，so that it has a broad market prospects.This article summarizes some representative synthetic methods of（S）-（1-ethylpyrrolidin-2-yl）methanamine and reviewes the advantages and disadvantages of these methods.

（S）-（1-ethylpyrrolidin-2-yl）methanamine;chemical synthesis;sulpiride;chirality

1006-4184（2016）12-0017-04

2016-04-26

張權(quán)（1999-），男，本科生。研究方向：藥物中間體合成。

*通訊作者:陳志衛(wèi)，E-mail：chenzhiwei@zjut.edu.cn。