高嘉敏，張卓旻，李攻科

(中山大學(xué) 化學(xué)學(xué)院，廣東 廣州 510275)

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綜 述

表面增強拉曼光譜定量分析技術(shù)研究進展

高嘉敏，張卓旻*，李攻科*

(中山大學(xué) 化學(xué)學(xué)院，廣東 廣州 510275)

表面增強拉曼光譜(SERS)技術(shù)具有適于現(xiàn)場快速分析等優(yōu)點，從而引起眾多分析科學(xué)家的關(guān)注。但在實際分析過程中，SERS信號易受基體干擾，重現(xiàn)性欠佳，因此SERS技術(shù)目前多應(yīng)用于定性或半定量分析，SERS定量分析技術(shù)仍亟待發(fā)展完善。隨著科技的不斷發(fā)展，人們對準確度更高的表面增強拉曼光譜定量技術(shù)的需求日益強烈。該文綜述了目前外標法、內(nèi)標法和化學(xué)計量學(xué)定量方法等主流SERS定量分析技術(shù)在近年來的研究進展，并展望了SERS定量分析技術(shù)的未來發(fā)展趨勢。

表面增強拉曼光譜；定量技術(shù)；研究進展；綜述

表面增強拉曼光譜(Surface enhanced Raman spectroscopy，SERS)從1974年發(fā)現(xiàn)至今已歷經(jīng)40多年的發(fā)展。SERS技術(shù)能夠提供豐富的化學(xué)分子結(jié)構(gòu)信息，具有高靈敏度、高選擇性、受水和熒光信號干擾小的優(yōu)點，在食品、農(nóng)業(yè)、工業(yè)、生物醫(yī)學(xué)等眾多領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用。但實際分析過程中，由于樣品基體效應(yīng)的影響,SERS信號波動性較大，分析重現(xiàn)性欠佳，目前SERS技術(shù)在實際中多用于樣品的定性和半定量分析，采用SERS技術(shù)對實際樣品中的痕量目標物進行定量分析仍為一大難點。伴隨近年來SERS技術(shù)的不斷成熟，采用SERS準確定量分析目標物含量的需求越來越強烈，SERS定量分析技術(shù)亟待完善發(fā)展，而開發(fā)可靠的定量方法亦成為近年來SERS技術(shù)的研究熱點。本文綜述了外標法、內(nèi)標法、計量學(xué)多元分析方法等目前主流的SERS定量分析技術(shù)在近年來的研究進展，并展望了SERS定量分析技術(shù)的未來發(fā)展趨勢。

1 SERS外標法定量技術(shù)

根據(jù)目標物質(zhì)某一特征拉曼峰的峰強度(峰高或峰面積)隨物質(zhì)濃度變化產(chǎn)生相應(yīng)梯度變化的標準曲線進行定量的技術(shù)稱為SERS外標法定量技術(shù)，是最常用的SERS定量分析技術(shù)。根據(jù)目標物是否具有SERS響應(yīng)，SERS外標法定量技術(shù)又可分為直接定量及間接定量技術(shù)。

1.1 直接定量法

對于具有SERS響應(yīng)的目標物，可將其與SERS活性基底結(jié)合，直接進行檢測，然后依據(jù)某一可反映分析物濃度變化的特征峰作為定量峰繪制標準曲線，從而實現(xiàn)對樣品中的目標物進行外標法定量分析。為獲得準確的定量結(jié)果，基底的性能起著至關(guān)重要的作用。商品化的SERS基底材料是最易得的均一、穩(wěn)定且重現(xiàn)性好的增強基底，為許多SERS測定帶來了便利。李攻科教授課題組通過應(yīng)用廈門大學(xué)田中群院士課題組研發(fā)的商品化金納米溶膠CP-1或CP-2成功地檢測了多種食品中的添加劑或農(nóng)獸藥殘留[1-3]。然而商品化的基底并不適用于每個檢測體系，有一定的局限性，如靈敏度不夠，選擇性不強等。因此，許多研究者致力于制備高選擇性、高重現(xiàn)性和高SERS活性的基底[4-5]。根據(jù)文獻報道，苯乙烯微球[6]、嵌段聚合物[7]、MOFs[8]、核殼微粒[9]等納米材料和自組裝[10]、化學(xué)刻蝕[11]、多孔陽極氧化鋁(AAO)模板[12]等納米技術(shù)均已被用來合成SERS基底以定量檢測目標物。Hu等[13]利用金屬有機骨架化合物(Metal-organic frameworks，MOFs)材料MIL-101合成的SERS基底，實現(xiàn)了環(huán)境水中有機污染物的超痕量定量檢測，檢出限低于1.0 ng/mL，靈敏度獲得大大提高。直接定量法雖然操作十分簡單，但難以避免基底自身物理差異帶來的誤差和影響，定量結(jié)果的可靠性相對內(nèi)標法較差。

1.2 間接定量法

通過標記間接測定目標物的方式在生物分子檢測中應(yīng)用更為廣泛，最為經(jīng)典的當屬Porter等[18]提出的捕獲抗體-抗原-標記抗體三明治結(jié)構(gòu)。在修飾有標記分子的金納米顆粒上再連接抗體來捕獲目標抗原，然后通過標記分子的特征峰進行定量分析[19]。通過對基底結(jié)構(gòu)進行改進，此類標記方法也可應(yīng)用于DNA、生物小分子的定量檢測。例如，Cao等[20]構(gòu)建新型“捕獲DNA-目標DNA-探針DNA”的三明治結(jié)構(gòu)?？傮w上，間接SERS定量方法增強了基底對目標物的吸附，擴大了SERS的可檢測物質(zhì)范圍。為突出SERS外標法定量的實用性和普適性，根據(jù)液態(tài)、固態(tài)和氣態(tài)樣品狀態(tài)的不同，表1歸納了SERS外標法定量技術(shù)近年來的應(yīng)用實例。采用外標法進行SERS定量分析時，由于SERS的信號強度受測試基底均勻性及測試條件波動等因素的影響而易產(chǎn)生波動，使得SERS分析的重現(xiàn)性及定量準確性降低，從而使其應(yīng)用范圍受限，并有逐漸被其他定量技術(shù)取代的趨勢。

表1 SERS外標法定量技術(shù)的應(yīng)用

(續(xù)表1)

SamplestatusAnalyteShiftofquantitativepeak(cm-1)QuantitativetechnologyDetectionlimitReferenceSolidstateThiramonapplesurface1375Directquantification460×10-7mol/L[26]2，4?Dinitrotolueneinfingerprint1340Directquantification120ng/cm2[27]Malachitegreenonfishsurface1174Directquantification010nmol/L[28]Anthraceneinsoil1408Directquantification300×102pmol/L[29]GaseousstateSO2inredwine600Directquantification010μg/mL[30]Formaldehydeinaquaticproduct1275Indirectquantification017μg/L[15]Toluenesteam1003Directquantification060mg/L[31]Trinitrotoluene1434Directquantification16×10-17g/cm3[32]

2 SERS內(nèi)標法定量技術(shù)

內(nèi)標法定量技術(shù)根據(jù)定量峰與內(nèi)標峰的相對強度值和目標物濃度之間的關(guān)系曲線對樣品中目標物進行SERS定量分析。內(nèi)標物的存在可以用來標準化由于拉曼激光強度波動、基底活性不均、測量環(huán)境改變等不穩(wěn)定因素引起的全光譜強度變化，使定量結(jié)果更為可靠準確。采用SERS內(nèi)標法進行定量分析，不僅要考慮內(nèi)標物和目標物的性質(zhì)、內(nèi)標峰和目標峰的關(guān)聯(lián)，還要考慮SERS基底本身的性質(zhì)，在保證內(nèi)標峰信號不對分析物SERS信號產(chǎn)生干擾的前提下，要求內(nèi)標物含量明確、分布均一，并且內(nèi)標峰響應(yīng)信號能及時反映基底活性和測定條件變化帶來的影響。根據(jù)內(nèi)標物的不同理化性質(zhì)及添加方式，常見的SERS內(nèi)標定量分析方法可分為外添加內(nèi)標法、同位素標記內(nèi)標法、嵌入內(nèi)標法及固有內(nèi)標法，具體方法可依據(jù)實際需求進行選擇，以使得整個操作過程更加快速高效。

2.1 外添加內(nèi)標法

此外，因常作為SERS檢測或固態(tài)SERS基底承載平臺的硅片在光譜圖中520 cm-1位移處有一明顯的特征峰，且此峰位與其他物質(zhì)的拉曼峰重疊的可能性很小，所以有不少研究者將其作為一內(nèi)標物對目標物檢測結(jié)果進行校正，使定量結(jié)果更加準確[36]。

2.2 同位素標記內(nèi)標法

同位素標記內(nèi)標法(Isotopic edited internal standard，IEIS)是選擇分子振動模式與待測物一致，SERS譜圖峰形也相一致，但標記后由于分子質(zhì)量發(fā)生變化，與標記元素有關(guān)的振動會發(fā)生峰位遷移，采用同位素標記物為內(nèi)標物進行定量分析的方法[37]。添加待測物質(zhì)相應(yīng)的同位素取代物作為內(nèi)標物，不僅能保證兩者化學(xué)性質(zhì)上的相似，而且兩者對同一物質(zhì)的吸附能力及環(huán)境因素改變引起的信號變化程度也相同，用兩者特征峰強度之比進行定量分析，可得到準確的分析結(jié)果。

IEIS方法簡單可靠，但也有一定局限性，如分析物要存在相應(yīng)的同位素取代物；兩者定量峰位移差異要足夠大；結(jié)構(gòu)相似的兩者對目標物可能產(chǎn)生額外競爭吸附等。從已報道的文獻來看，只有尼古丁-d0[38]、吡啶-d0[38]、羅丹明6G-d0[39]等少數(shù)物質(zhì)能夠應(yīng)用IEIS方法實現(xiàn)SERS的定量檢測。

2.3 嵌入內(nèi)標法

為減少假陽性結(jié)果的發(fā)生，提高定量結(jié)果的重現(xiàn)性，嵌入內(nèi)標方法應(yīng)運而生。該法在SERS活性基底內(nèi)部嵌入常見的拉曼探針分子，并以其作為內(nèi)標分子進行定量分析。嵌入內(nèi)標物是可獨立于基底結(jié)構(gòu)存在的，不參與目標物吸附檢測過程的，特意添加具有類似于標記物作用的，可作為內(nèi)標進行定量分析的物質(zhì)。

嵌入式內(nèi)標多見于核殼型納米結(jié)構(gòu)基底中，Zhou等[40]和任斌等[41]均制備了嵌有拉曼信號分子作為內(nèi)標物的Au/Ag核殼型SERS基底用于定量分析。任斌教授課題組制備的核殼材料中不僅嵌入內(nèi)標分子4-巰基吡啶(4-Mpy)，還嵌入了半胱胺分子作為骨架以便于形成殼層。這大大減輕了內(nèi)標分子的“負擔(dān)”，且因內(nèi)標分子不需要作為連接分子而大大擴展了其存在區(qū)域，顯著提高了基底檢測靈敏度。同時，處于殼層的嵌入式內(nèi)標分子響應(yīng)信號受外界干擾因素的影響非常小，與待測分子不會產(chǎn)生競爭吸附，這使得SERS準確可靠的定量分析得以實現(xiàn)。嵌入內(nèi)標的定量方法相較于外添加內(nèi)標和IEIS法，使用的基底更具特色，需要巧妙的基底制備方法，雖增加了繁瑣的制備步驟，但得到的基底更加均勻穩(wěn)定，內(nèi)標參與競爭吸附的可能性大大減少，顯著提高了定量結(jié)果的準確性。

2.4 固有內(nèi)標法

固有內(nèi)標法中的內(nèi)標峰也源于SERS基底的本底峰，與嵌入內(nèi)標法不同的是，其內(nèi)標物不是特意添加至基底中的SERS標記分子，而是制備基底時所需要的原料或檢測某一類物質(zhì)需要的特殊媒介物。固有內(nèi)標法中的內(nèi)標物不僅作為內(nèi)標物存在，還是基底制備過程中不可或缺的結(jié)構(gòu)物質(zhì)。

基于納米微球、納米陣列模板等合成SERS基底是一種常見的手段，其中一些后期未通過刻蝕等方式除去的功能分子因自身也能產(chǎn)生SERS響應(yīng)，而有可能成為內(nèi)標物。但應(yīng)用于內(nèi)標法定量分析時，需要注意定量峰強度與內(nèi)標峰強度不能相互影響。Péron等[6,42]基于聚苯乙烯(PS)納米微球表面制備SERS基底，其基底本底SERS譜圖中出現(xiàn)了穩(wěn)定的聚苯乙烯特征峰(1 004 cm-1)。將該峰作為內(nèi)標峰進行定量分析，但因為內(nèi)標物與目標物存在競爭吸附，每次需經(jīng)乙醇溶液清洗基底后再測定一次空白基底才可得到準確的內(nèi)標峰響應(yīng)值。為彌補這一不足，Ingram等[43]采用在PS納米微球模板表面包覆一層納米銀膜(Silver film over nanospheres，AgFONs)的方法制備SERS活性基底，可以同時測出目標定量峰和內(nèi)標峰的強度，從而實現(xiàn)對目標物的直接定量分析。

對于超痕量或難吸附物質(zhì)的檢測，研究者通過在合成過程中增加修飾特殊結(jié)構(gòu)物質(zhì)的步驟來提高方法檢測靈敏度。而其中有些修飾物在SERS測定過程中也能產(chǎn)生SERS響應(yīng)，當其滿足作為內(nèi)標物的要求時，可用來校正目標物信號，提高定量準確度。如Jiang等[44]采用含有己烷硫醇(Hexane mercaptan，HT)結(jié)構(gòu)的固有內(nèi)標SERS活性基底，富集并定量分析了環(huán)境樣品中的痕量多環(huán)芳烴(PAHs)。同理，Jiang等[45]還利用經(jīng)可通過靜電相互作用預(yù)富集目標物氯苯酚且有SERS信號響應(yīng)的半胱胺分子修飾的基底，實現(xiàn)了高靈敏度和高準確度的SERS定量分析，檢出限可低至0.2 μmol/L。這種依據(jù)檢測目標物的需要而有目的地選擇某一特殊物質(zhì)來修飾基底的方法具有很強的可控性、可操作性以及實用性。固有內(nèi)標法在嵌入內(nèi)標法的基礎(chǔ)上簡化了制備過程，保留了穩(wěn)定性、定量準確性特點，但最終制備出的基底中是否存在可作為SERS定量分析的內(nèi)標峰具有一定的不可預(yù)知性,這在一定程度上限制了固有內(nèi)標基底的研發(fā)。表2 列出了部分SERS內(nèi)標法定量技術(shù)的應(yīng)用。

表2 SERS內(nèi)標法定量技術(shù)的應(yīng)用

(續(xù)表2)

ISmethodAnalyteISShiftofISpeak(cm-1)Shiftofquantitativepeak(cm-1)LinearrangeReferenceDopaminePolyacrylicacid1130147500～05mmol/L[53]AminothiophenolPolyacrylicacid925107700～10μmol/L[53]

3 化學(xué)計量學(xué)定量技術(shù)

復(fù)雜體系的SERS定量分析準確度不僅由目標物濃度決定，還受樣品中其他具有SERS響應(yīng)的組分、增強基底的物理性質(zhì)(如顆粒尺寸、形狀、聚集程度)、測試條件等因素影響[54]，使用傳統(tǒng)的基于峰高或峰面積的單變量SERS定量法有時較難獲得準確結(jié)果?；瘜W(xué)計量學(xué)方法與SERS定量技術(shù)相結(jié)合，可從大量數(shù)據(jù)中快速提取有用的化學(xué)信息，能有效地消除干擾組分對獲取目標信號的影響以及原始數(shù)據(jù)中可能的實驗誤差，提高定量的準確度和可靠性。

3.1 多元校正方法

上述提及的外標法和內(nèi)標法是SERS分析中常用的定量方式，但若樣品復(fù)雜，干擾物質(zhì)將會對這兩種單變量分析方法的定量結(jié)果產(chǎn)生極大影響。即使內(nèi)標法在一定范圍內(nèi)可減小基底表面物理性質(zhì)差異及測試條件變化帶來的影響，也難適用于復(fù)雜體系中物質(zhì)的定量分析。而采用多元數(shù)據(jù)校正方法，如偏最小二乘法(Partial least squares，PLS)[55-58]、多元線性回歸(Multiple linear regression，MLR)[59]、遺傳算法(Genetic algorithm，GA)[60-61]以及人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(Artificial neural network，ANN)[62]等建立光譜校正模型，可將復(fù)雜基質(zhì)中的重疊峰區(qū)分開，有效消除干擾組分對信號的影響，在一定程度上提高了目標物SERS定量結(jié)果的準確性。

但是，多元數(shù)據(jù)校正法并不能有效消除SERS基底物理性質(zhì)差異、儀器測試條件變化對定量結(jié)果的影響，因而在實際樣品分析中十分受限。所以發(fā)展能闡明SERS基底物理性質(zhì)等其他條件變化與SERS信號強度變化之間定量關(guān)系的新型計量學(xué)模型對于提高復(fù)雜體系SERS定量分析的準確度是十分必要的[63]。

3.2 新型化學(xué)計量模型

進行復(fù)雜體系中目標物定量分析時，由基底及樣本物理性質(zhì)間的差異引發(fā)的乘子效應(yīng)會嚴重影響定量結(jié)果的可信度，使用普通多元數(shù)據(jù)校正法并不能有效解決這一問題，建立新的新型化學(xué)計量模型迫在眉睫。為解決這一難題，湖南大學(xué)俞汝勤院士課題組在結(jié)合化學(xué)計量學(xué)方法提高SERS定量分析準確性方面做了大量工作，成果豐碩[64-65]，并提出了用于SERS定量檢測的乘子效應(yīng)模型(Multiplicative effects model for SERS，MEMSERS)[66-67]。MEMSERS模型中引入了乘子效應(yīng)參數(shù)用以探索非均勻性對定量信號強度的影響，并可將干擾信號與定量信號分離開，實現(xiàn)準確定量[68]。為進一步消除基底物理性質(zhì)差異帶來的影響，該課題組將在一定程度上能消除物理性質(zhì)差異的內(nèi)標法和MEMSERS結(jié)合起來發(fā)展了內(nèi)標加入法[69]、內(nèi)標標記法和基于廣義比率型SERS探針[70]的3種新型MEMSERS模型。該方法的內(nèi)標物與傳統(tǒng)的內(nèi)標物有著很大不同，內(nèi)標峰即使與待測樣本中所有組分的SERS光譜有重疊也不會影響定量結(jié)果，能進一步提高分析結(jié)果的準確性。這種將內(nèi)標技術(shù)與化學(xué)計量學(xué)方法相結(jié)合的想法是SERS計量學(xué)定量分析的一大突破，對將來SERS定量技術(shù)逐漸向常規(guī)技術(shù)發(fā)展具有重要的指導(dǎo)意義。

4 結(jié)語與展望

SERS分析技術(shù)便攜快速、操作簡單、適于現(xiàn)場分析，已應(yīng)用于很多領(lǐng)域的定量檢測，但對SERS定量技術(shù)的普適性和準確性提出了更高的要求。SERS外標定量法操作簡單方便，但重現(xiàn)性較差，提高分析準確度需依賴研發(fā)均一穩(wěn)定、重現(xiàn)性好的SERS基底。SERS內(nèi)標定量法方式多樣，雖可能存在內(nèi)標物與目標物的競爭吸附，但能最大限度地消除復(fù)雜樣品分析過程中的基體干擾，分析結(jié)果重現(xiàn)性好、準確度高。而化學(xué)計量學(xué)定量法可從數(shù)據(jù)解析層面上對SERS信號中的干擾因素進行剝離及降噪，從而進一步消除SERS內(nèi)外標定量技術(shù)過程殘留的基體效應(yīng)影響，該方法是對SERS內(nèi)外標定量技術(shù)的有效提升。

如何提高SERS定量技術(shù)的準確性并使之成為常規(guī)的定量檢測技術(shù)，是未來SERS定量技術(shù)的發(fā)展方向。首先，發(fā)展靈敏、均一、穩(wěn)定的SERS活性基底合成方法，以減小基底物理性質(zhì)差異對SERS定量過程帶來的影響，提高分析過程的重現(xiàn)性。其次，在SERS定量分析過程中，需嚴格規(guī)范操作，減少或避免數(shù)據(jù)獲取、激光強度設(shè)置、溫度差異等帶來的誤差，以提高分析結(jié)果的準確性。另外，對于基體復(fù)雜的樣品，可將SERS技術(shù)與高效便攜的前處理技術(shù)聯(lián)用，以提高SERS定量過程的抗干擾能力，從而進一步提高SERS定量技術(shù)的準確度，拓寬其應(yīng)用范圍。

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Research Progress of Quantitative Analysis Techniques for Surface Enhanced Raman Spectroscopy

GAO Jia-min,ZHANG Zhuo-min*，LI Gong-ke*

(School of Chemistry，Sun Yat-sen University，Guangzhou 510275，China)

Surface enhanced Raman spectroscopy(SERS) technique has attracted the attention from analysts due to its advantage of potential capability for on-site rapid analysis and so on.However，the SERS signals would be easily influenced by the complex sample matrixes during real analytical processes，acquiring poor reproducibility.Thus，SERS technique is mostly used in qualitative or semi-quantitative analysis projects at present，and reliable SERS quantitative analysis technique still remains to be improved.With the continuous development of science and technology，an increased demand of people for more accurate surface enhanced Raman quantitative techniques is developed.Herein，the research progress of currently popular SERS quantitative analysis techniques is reviewed，including external standard methods，internal standard methods and chemometrics quantitative methods，in recent years.In addition，the development trend of SERS quantitative analysis technology is prospected in the future.

surface enhanced Raman spectroscopy(SERS);quantitative analysis technology;research progress;review

2016-06-20；

2016-08-18

國家自然科學(xué)基金項目(21275168，21475154，21475153)；國家重大科學(xué)儀器設(shè)備開發(fā)專項(2011YQ0301240901)；廣東省自然科學(xué)基金(2015A030311020)；廣東省公益研究與能力建設(shè)專項(2015A030401036)；廣州市民生科技重大專項資助項目(201604020165)

10.3969/j.issn.1004-4957.2016.12.024

O657.3；G353.11

A

1004-4957(2016)12-1647-07

*通訊作者：張卓旻，博士，副教授，研究方向：食品安全分析，Tel：020-84110922，E-mail：zzm@mail.sysu.edu.cn 李攻科，博士，教授，研究方向：色譜光譜分析、復(fù)雜體系分離分析，Tel：020-84110922，E-mail：cesgkl@mail.sysu.edu.cn