江洪，何心勤，林元

(1廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院教學(xué)醫(yī)院廈門長庚醫(yī)院，福建廈門361026；2福建醫(yī)科大學(xué)教學(xué)醫(yī)院福建省婦幼保健院)

不同類型先天性心臟病胎兒染色體異常特征分析

江洪1，何心勤1，林元2

(1廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院教學(xué)醫(yī)院廈門長庚醫(yī)院，福建廈門361026；2福建醫(yī)科大學(xué)教學(xué)醫(yī)院福建省婦幼保健院)

目的 探討不同類型先天性心臟病(CHD)胎兒的染色體異常情況及其特征。方法 選取孕中期經(jīng)產(chǎn)檢確診胎兒CHD并行胎兒染色體檢查的孕婦169例。按心內(nèi)畸形的復(fù)雜程度及對血流動力學(xué)的影響，分為簡單型CHD 44例、復(fù)雜型CHD 125例。按是否合并心外畸形，分為無心外畸形106例、合并心外畸形63例。按是否為圓錐動脈干(CTD)畸形，分為CTD 45例、非CTD 124例。孕18～24周行羊膜腔穿刺抽取羊水20 mL，妊娠24周后行臍血管穿刺取臍血1.5～2.0 mL，使用染色體全自動分析儀檢測染色體核型。結(jié)果 169例CHD胎兒中染色體異常53例，染色體異常率為31.36%(53/169)。常染色體異常45例、性染色體異常8例。45例常染色體異常的CHD胎兒中，存在染色體三體綜合征者共35例，其中21三體綜合征12例、18三體綜合征16例、13三體綜合征7例。復(fù)雜型CHD胎兒的染色體異常率高于簡單型CHD胎兒(P<0.05)。CTD的CHD胎兒染色體異常率高于非CTD胎兒(P<0.05)。合并心外畸形的CHD胎兒染色體異常率高于無心外畸形的CHD胎兒(P<0.05)。CHD胎兒染色體異常率隨心外器官異常數(shù)目的增加而增加(Z=5.98，P<0.01)。CHD胎兒心外器官異常的數(shù)目與染色體異常率呈正相關(guān)(r=0.452，95%CI為0.214～0.782)。結(jié)論 染色體異常在不同類型先天性心臟病中具有不同特征。復(fù)雜型CHD以及合并心外畸形的CHD胎兒發(fā)生染色體異常的概率高。

先天性心臟??；心臟畸形；染色體；產(chǎn)前診斷

先天性心臟病(CHD)是最常見的胎兒先天性異常，也是先天性異常中致死率最高的疾病之一。CHD居我國出生缺陷病因的首位，近年來我國胎兒CHD發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]。CHD的病因包括遺傳、環(huán)境和多因素等作用，目前對其發(fā)病機(jī)制尚不明確[2]。染色體異常包括染色體數(shù)目或者結(jié)構(gòu)的異常，染色體異常在CHD發(fā)病中起到一定的作用[3]。2010年1月～2014年3月，我們對169例經(jīng)超聲檢查確診的CHD胎兒行羊水或臍血染色體檢測，探討不同類型CHD胎兒的染色體異常情況。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取同期在福建省婦幼保健院經(jīng)產(chǎn)檢確診胎兒CHD并行胎兒染色體檢查的孕中期孕婦169例，年齡21～39(27.28±3.34)歲，均于孕18～24周經(jīng)胎兒超聲心動圖檢查確診CHD，以2006年國際婦產(chǎn)科超聲學(xué)會(ISUOG)公布的《胎兒心臟超聲篩查指南》[4]為心臟超聲檢查依據(jù)。胎兒CHD診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國出生缺陷防治報告》[1]。根據(jù)CHD的解剖學(xué)分類，分為以下類型：Ⅰ類間隔類缺損139例，包括室間隔缺損100例、房間隔缺損4例、心內(nèi)膜墊缺損26例、單心房3例、單心室6例；Ⅱ類圓錐動脈干(CTD)畸形45例，包括法洛四聯(lián)癥15例、大動脈轉(zhuǎn)位12例、永存動脈干9例、右心室雙出口9例；Ⅲ類右心系統(tǒng)畸形38例，包括肺動脈狹窄25例、肺動脈閉鎖6例、右心發(fā)育不良2例、三尖瓣閉鎖2例、三尖瓣下移畸形3例；Ⅳ類左心系統(tǒng)畸形21例，包括主動脈縮窄10例、主動脈弓離斷3例、左心發(fā)育不良6例、主動脈狹窄伴關(guān)閉不全2例；Ⅴ類靜脈引流異常16例，包括肺靜脈異位引流5例、永存左上腔靜8例、下腔靜脈離斷3例；Ⅵ類心臟位置異常5例，均為右位心。其他8例，包括心臟橫紋肌瘤1例、心肌纖維化增生2例、心臟多發(fā)占位病變2例、心臟外翻2例、心室憩室1例。按心內(nèi)畸形的復(fù)雜程度及對血流動力學(xué)的影響，分為簡單型CHD 44例、復(fù)雜型CHD 125例。按是否合并心外畸形，分為無心外畸形106例、合并心外畸形63例。按是否為CTD畸形，分為CTD 45例、非CTD 124例。納入標(biāo)準(zhǔn)：單胎妊娠；于我院定期產(chǎn)前檢查，并在我院分娩；孕20～24周在我院行胎兒超聲心動圖及系統(tǒng)胎兒超聲檢查[5]；于孕中、晚期行羊水或者臍血染色體檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：診斷不明確的先天性心臟畸形；不屬于上述六類胎兒CHD者。本研究均經(jīng)參與研究的孕婦及家屬知情同意，簽署書面知情同意書，并獲得福建省婦幼保健院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 胎兒染色體檢查方法 孕18～24周采用超聲診斷儀(HITACHIEUB 5500型，日立醫(yī)療系統(tǒng)有限公司)，選擇穿刺點及穿刺角度，定位臍帶后經(jīng)腹壁穿刺，對于妊娠18～24周者行羊膜腔穿刺抽取羊水20 mL，妊娠24周后行臍血管穿刺取臍血1.5～2.0 mL，送實驗室接種培養(yǎng)，制片，進(jìn)行G顯帶染色，使用染色體全自動分析儀(美國PE公司)計數(shù)30個核型，分析5個核型，異常核型計數(shù)加倍。染色體核型按人類細(xì)胞遺傳學(xué)國際命名體制(ISCN)進(jìn)行描述。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用STATA13.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，相關(guān)性分析采用Cochran-Armitage趨勢檢驗和Spearman相關(guān)性分析法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CHD胎兒染色體異常情況 169例CHD胎兒中染色體異常53例，染色體異常率為31.36%(53/169)。其中常染色體異常45例、性染色體異常8例。

2.2 CHD胎兒常染色體異常特征 45例常染色體異常的CHD胎兒中，存在三體綜合征異常35例，其中21三體綜合征12例、18三體綜合征16例、13三體綜合征7例。12例21三體綜合征CHD胎兒的心臟畸形以間隔類缺損為主，包括心內(nèi)膜墊缺損6例、室間隔缺損3例，合并心外畸形者占58.33%(7/12)。16例18三體綜合征CHD胎兒的心臟畸形以室間隔缺損、右室雙出口、瓣膜病變等為主， 7例13三體綜合征CHD胎兒的心臟畸形以室間隔缺損、CTD畸形、瓣膜病變?yōu)橹鳎喜⑿耐饣?100%)。各三體綜合征的心臟畸形和心外畸形詳見表1。

表1 35例不同染色體核型的三體綜合征CHD胎兒心臟內(nèi)外畸形情況

2.3 CHD胎兒性染色體異常特征 8例存在性染色體異常的CHD胎兒中，45XO 4例，心臟畸形表現(xiàn)為單心室3例、左心發(fā)育不良1例；47XXY 2例，心臟畸形表現(xiàn)為室間隔缺損1例、法洛四聯(lián)癥1例。

2.4 不同類型CHD胎兒心臟畸形特點與染色體異常的關(guān)系

2.4.1 簡單型CHD、復(fù)雜型CHD與染色體異常的關(guān)系 44例簡單型CHD胎兒中，染色體異常5例，染色體異常率11.36%(5/44)；125例復(fù)雜型CHD胎兒中，染色體異常48例，染色體異常率38.40%(48/125)。復(fù)雜型CHD胎兒的染色體異常率高于簡單型CHD胎兒(P<0.05)。

2.4.2 是否合并CTD畸形與染色體異常的關(guān)系 非CTD畸形的124例CHD胎兒中，染色體異常47例，染色體異常率37.90%(47/124)；CTD畸形的45例CHD胎兒中，染色體異常6例，染色體異常率13.33%(6/45)。CTD畸形的CHD胎兒染色體異常率高于非CTD畸形的CHD胎兒(P<0.05)。

2.4.3 是否合并心外畸形與染色體異常的關(guān)系 106例無心外畸形的CHD胎兒中，染色體異常17例，染色體異常率16.04%(17/106)；63例合并心外畸形的CHD胎兒中，染色體異常36例，染色體異常率57.14%(36/63)。合并心外畸形的CHD胎兒染色體異常率高于無心外畸形的CHD胎兒(P<0.05)。

2.4.4 心外器官異常數(shù)目與染色體異常的關(guān)系 隨著心外器官異常數(shù)目的增加，染色體異常率由16.04%(17/89)增加至100%(1/1)，CHD胎兒染色體異常率隨心外器官異常數(shù)目的增加而增加(Z=5.98，P<0.01)。CHD胎兒心外器官異常的數(shù)目與染色體異常率呈正相關(guān)(r=0.452，95%CI為0.214～0.782)。見表2。

表2 169例不同心外器官異常數(shù)目CHD胎兒的染色體異常情況

3 討論

染色體異常與胎兒先天性心臟病的發(fā)病有密切關(guān)系。無論染色體數(shù)量異常還是結(jié)構(gòu)異常，均可導(dǎo)致胎兒發(fā)生CHD。染色體不同程度的畸變可能導(dǎo)致相應(yīng)基因的改變，進(jìn)而影響相應(yīng)蛋白質(zhì)產(chǎn)物的合成，從而影響心臟和心外器官的形成和發(fā)育，最終導(dǎo)致CHD的發(fā)生與心外器官的異常[6]。不同的染色體承載的基因不同，導(dǎo)致心臟畸形的復(fù)雜程度及合并心外畸形的概率有差別。本研究發(fā)現(xiàn)，169例CHD胎兒的染色體異常率為31.36%，表明染色體異常與胎兒先天性心臟病的發(fā)病有密切關(guān)系。

常染色體異常中與胎兒CHD關(guān)系最密切的是三體綜合征，包括21三體綜合征、18三體綜合征和13三體綜合征。三體綜合征是由于某種病因的作用，使患兒的染色體組額外多出一條染色體，造成基因組的嚴(yán)重失衡，干擾胚胎的正常發(fā)育，導(dǎo)致胎兒心臟及其他多臟器發(fā)育異常，表現(xiàn)出一系列的臨床特征[7]。不同的三體綜合征胎兒合并心臟畸形的比例和種類各不相同。研究發(fā)現(xiàn)，患21三體綜合征的胎兒中50%有心臟異常，以室間隔缺損、房室間隔缺損為主要表現(xiàn)，90%以上的18三體綜合征胎兒合并心臟畸形，80%～90%的13三體綜合征胎兒合并心臟畸形，均以室間隔缺損最為常見[8]。本研究中21三體綜合征共12例，CHD主要表現(xiàn)為間隔類缺損如心內(nèi)膜墊缺損、室間隔缺損等，合并心外畸形者占58.33%；18三體綜合征16例，心臟畸形以室間隔缺損、右室雙出口、瓣膜病變等為主，合并心外畸形者占93.75%；13三體綜合征5例，心臟畸形以室間隔缺損、CTD畸形、瓣膜病變?yōu)橹?，合并心外畸形者?00%，與既往的研究相符。

性染色體異常與胎兒CHD也存在一定關(guān)聯(lián)，既往研究認(rèn)為性染色體僅與性分化及性發(fā)育有關(guān)。目前研究表明[9]，性染色體不僅決定性分化，還與其他器官的發(fā)育相關(guān)，因而一部分性染色體異常者常合并心臟發(fā)育異常。較常見的性染色體異常為45XO和47XXY，25%～35%的45XO患者合并心臟畸形，以主動脈縮窄和間隔類缺損為主，約50%的47XXY患者伴有室間隔缺損、瓣膜發(fā)育異常等心臟發(fā)育異常[10]。本研究中，8例存在性染色體異常的CHD胎兒中，45XO 4例，心臟畸形表現(xiàn)為單心室3例、左心發(fā)育不良1例；47XXY 2例，心臟畸形表現(xiàn)為室間隔缺損1例、法洛四聯(lián)癥1例。

不同的染色體承載著不同的基因，導(dǎo)致胎兒CHD的復(fù)雜程度及合并心外畸形的概率有差別。大部分復(fù)雜型CHD胎兒在妊娠期即可發(fā)展為嚴(yán)重的心力衰竭，即使勉強(qiáng)存活至分娩后或者有機(jī)會接受手術(shù)，也可能發(fā)生嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥而導(dǎo)致死亡，總體預(yù)后差。簡單型與復(fù)雜型CHD的染色體異常情況目前無一致結(jié)論。研究認(rèn)為，心臟畸形的復(fù)雜程度與染色體異常與否無關(guān)[10]，也有研究認(rèn)為復(fù)雜型CHD患者中染色體核型異常率較簡單型CHD者高[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)雜型CHD的染色體異常率高于簡單型CHD，提示復(fù)雜型CHD的染色體異常率較高，染色體異?？赡茉趶?fù)雜型CHD的發(fā)病中發(fā)揮一定作用，在孕期超聲心動圖提示胎兒存在CHD時，應(yīng)注意對其進(jìn)行遺傳學(xué)診斷排除染色體異常。

常染色體結(jié)構(gòu)異常與胎兒CHD有一定關(guān)系，常見的結(jié)構(gòu)畸變包括缺失、易位、倒位、重復(fù)等。22q11微缺失綜合征(22q11DS)是較常見的染色體微缺失綜合征，發(fā)病率約為1/4 000，與其相關(guān)的心臟畸形是CTD畸形[12]。常規(guī)的熒光原位雜交技術(shù)(FISH)被認(rèn)為是檢測染色體微缺失的金標(biāo)準(zhǔn)[13]。本研究中，不合并CTD畸形的CHD胎兒染色體異常率高于合并CTD畸形者，可能是由于本研究采用的是染色體常規(guī)核型分析法，不能真正反映CTD畸形的遺傳學(xué)異常。因此，對于超聲心動圖提示胎兒患有CTD畸形者行遺傳學(xué)診斷時，建議采用高分辨率FISH技術(shù)或者多重連接依賴探針擴(kuò)增技術(shù)，以排除染色體的異常。

CHD胎兒可能同時存在心外器官的畸形。Nicolaides等[14]認(rèn)為，胎兒發(fā)生畸形的器官數(shù)目與染色體異常明顯相關(guān)，超聲檢出的畸形數(shù)目越多，胎兒染色體異常的發(fā)生概率也越高。這可能是由于致畸因子作用于易感個體，導(dǎo)致其發(fā)生染色體畸變有關(guān)。若畸變的程度較輕，未形成超聲可識別的形態(tài)學(xué)改變時，超聲無法檢測出，但若染色體畸變程度較大時，可能引起多個器官發(fā)育的異常，從而表現(xiàn)為多個臟器的畸形[15]。本研究顯示,胎兒CHD合并心外畸形者的染色體異常率高于無心外畸形者，染色體異常率隨心外器官異常數(shù)目的增加而增加，提示當(dāng)胎兒CHD合并多發(fā)性心外畸形時，應(yīng)警惕染色體異常綜合征的存在，胎兒CHD可能只是該綜合征的表現(xiàn)之一。因此在產(chǎn)前檢查中，若超聲提示胎兒CHD合并多器官異常時，應(yīng)建議孕婦行介入性產(chǎn)前診斷。反之，若胎兒有其他系統(tǒng)的異常時也應(yīng)注意檢查胎兒心臟有無畸形。

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林元(E-mail: jianghong0827@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.46.019

R714.53

B

1002-266X(2016)46-0065-04

2016-05-20)