魏江浩，田昊，王勇，尚芝群，牛遠(yuǎn)杰

(1天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，天津300211；2天津市泌尿外科研究所)

糖尿病、高血壓及肥胖與腎細(xì)胞癌患者腫瘤直徑、組織學(xué)分級(jí)的關(guān)系

魏江浩1,2，田昊1,2，王勇1,2，尚芝群1,2，牛遠(yuǎn)杰1,2

(1天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，天津300211；2天津市泌尿外科研究所)

目的 探討代謝綜合征(MetS)組分中糖尿病、高血壓及肥胖與腎細(xì)胞癌(RCC)患者腫瘤直徑及組織學(xué)分級(jí)的關(guān)系。方法 回顧性分析362例原發(fā)性RCC患者的資料，根據(jù)血糖水平及病史，將患者分為糖尿病146例、非糖尿病216例兩個(gè)水平；根據(jù)血壓水平，將患者分為高血壓202例、非高血壓160例兩個(gè)水平；根據(jù)BMI，將患者分為肥胖157例、非肥胖205例兩個(gè)水平；根據(jù)是否同時(shí)伴有糖尿病、高血壓及肥胖，將患者分為代謝異常者95例、非代謝異常者267例兩個(gè)水平。對(duì)有無(wú)糖尿病、高血壓、肥胖及代謝異常者與RCC腫瘤直徑、組織學(xué)分級(jí)的關(guān)系進(jìn)行分析。結(jié)果 代謝異常者RCC腫瘤直徑、Fuhrman分級(jí)均高于非代謝異常者(P均<0.01)。合并糖尿病、高血壓及肥胖者RCC的腫瘤直徑、Fuhrman分級(jí)均較不合并各相應(yīng)MetS組分者高(P均<0.05)。結(jié)論 合并代謝異常的RCC患者腫瘤直徑較大、組織學(xué)分級(jí)較高。糖尿病、高血壓及肥胖均可增加RCC的腫瘤直徑與組織學(xué)分級(jí)。

糖尿??；高血壓；肥胖；代謝綜合征；腎細(xì)胞癌；病理分級(jí)

腎細(xì)胞癌(RCC)又稱為腎腺癌、腎癌，是來(lái)源于腎實(shí)質(zhì)泌尿小管上皮系統(tǒng)的惡性腫瘤，其發(fā)病率約占所有惡性腫瘤的2%。RCC的病理組織學(xué)分類(lèi)主要包括透明細(xì)胞癌、乳頭狀腺癌、嫌色細(xì)胞癌及未分類(lèi)腎細(xì)胞癌等。截至目前，已有較多研究探討了RCC發(fā)病的危險(xiǎn)因素。女性伴有2型糖尿病，男性伴有肥胖、高血壓，均是RCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1,2]。以上因素均為代謝綜合征(MetS)的組成成分之一。研究證實(shí)，MetS與多種泌尿系統(tǒng)疾病關(guān)系密切[3,4]，如MetS可通過(guò)降低尿液pH值而增加腎結(jié)石發(fā)病率；干擾下丘腦腹側(cè)神經(jīng)元使前列腺包膜及膀胱頸部α受體的活性增加，進(jìn)而導(dǎo)致下尿路癥狀頻繁出現(xiàn)；降低精子存活率，誘發(fā)精索靜脈曲張，而使男性不育的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提高3倍。近年研究發(fā)現(xiàn)，MetS與多種惡性腫瘤如膽管癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、膀胱癌等的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可通過(guò)腫瘤代謝、DNA損傷或修復(fù)、炎癥因子和胰島素生長(zhǎng)因子-1等的變化影響腫瘤進(jìn)展[5]。但關(guān)于MetS與RCC病理特征的關(guān)系尚不明確。本研究對(duì)2011年1月～2016年1月我院收治的362例原發(fā)性RCC患者的病理資料進(jìn)行回顧性分析，探討MetS組分中糖尿病、高血壓及肥胖與RCC患者腫瘤直徑及組織學(xué)分級(jí)的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2011年1月～2016年1月我院收治的原發(fā)性RCC患者362例，男218例、女144例，年齡22～93歲、中位年齡59歲。均經(jīng)腎根治性或部分切除術(shù)后病理診斷證實(shí)。合并高血壓202例、糖尿病146例。病理分期：T1a期112例，T1b期94例，T2a期70例，T2b期12例，T3期64例，T4期10例。病理類(lèi)型：透明細(xì)胞型297例，乳頭狀37例，嫌色細(xì)胞型18例，其他類(lèi)型10例。Fuhrman分級(jí)：G1級(jí)8例，G2級(jí)202例，G3級(jí)128例，G4級(jí)24例。高血壓標(biāo)準(zhǔn)：血壓≥130/85 mmHg或有高血壓史。糖尿病標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖(FBG)≥6.1 mmol/L或糖負(fù)荷后2 h血糖(BG)≥7.8 mmol/L或有糖尿病史。肥胖標(biāo)準(zhǔn)基于我國(guó)人口學(xué)資料對(duì)中國(guó)人的BMI標(biāo)準(zhǔn)制定，以BMI≥25 kg/m2為肥胖[6]。將同時(shí)滿足高血壓、糖尿病、肥胖標(biāo)準(zhǔn)的患者定義為代謝異常者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均行腎根治性或部分切除術(shù)；②手術(shù)標(biāo)本符合RCC病理或細(xì)胞學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③臨床病理特征資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①來(lái)源于其他部位的轉(zhuǎn)移性腎癌；②原位癌；③術(shù)前已行其他治療者，如放療、化療、生物治療等；④就診時(shí)未滿18歲。本研究獲得我院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 MetS組分分層方法 根據(jù)血糖水平及病史，將患者分為糖尿病146例、非糖尿病216例兩個(gè)水平；根據(jù)血壓水平，將患者分為高血壓202例、非高血壓160例兩個(gè)水平；根據(jù)BMI，將患者分為肥胖157例、非肥胖205例兩個(gè)水平；根據(jù)是否同時(shí)伴有糖尿病、高血壓及肥胖，將患者分為代謝異常者95例、非代謝異常者267例兩個(gè)水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件，使用χ2檢驗(yàn)分析不同MetS組分與RCC腫瘤直徑、組織學(xué)分級(jí)的關(guān)系。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

代謝異常者RCC腫瘤直徑、Fuhrman分級(jí)均高于非代謝異常者(P均<0.01)。合并糖尿病、高血壓及肥胖者RCC的腫瘤直徑、Fuhrman分級(jí)均較不合并各相應(yīng)Mets組分者高(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 MetS各組分與RCC腫瘤直徑、Fuhrman分級(jí)的關(guān)系

3 討論

隨著研究的深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到RCC是一種與代謝相關(guān)的惡性腫瘤。有關(guān)RCC的每個(gè)已知基因，如希佩爾-林道基因(VHL)、間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子基因(MET)、促卵泡激素基因(FLCN)、結(jié)節(jié)性硬化癥1基因(TSC1)、結(jié)節(jié)性硬化癥2基因(TSC2)、轉(zhuǎn)錄因子E3基因(TFE3)、轉(zhuǎn)錄因子EB基因(TFEB)、小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子基因(MITF)、家族性高膽固醇血癥基因(FH)、琥珀酸脫氫酶B基因(SDHB)、琥珀酸脫氫酶D基因(SDHD)、磷酸酯酶與張力蛋白同源物基因(PTEN)等，均與氧、鐵、能量或營(yíng)養(yǎng)代謝通路直接或間接相關(guān)[7,8]。MetS的主要組成成分是糖耐量異?；蛱悄虿?，高血壓，以內(nèi)臟型肥胖為主的肥胖病，以及以高甘油三酯水平和低高密度脂蛋白水平為特點(diǎn)的血脂紊亂。研究發(fā)現(xiàn)，高水平的代謝因素會(huì)使RCC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、病理特征顯著增加[9]。

目前大量流行病學(xué)研究顯示，糖尿病尤其是2型糖尿病與肝癌、結(jié)直腸癌、口咽癌等惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[10]。Joh等[2]對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，糖尿病會(huì)顯著增加RCC的發(fā)病率與病死率。

盡管目前研究證實(shí)糖尿病與RCC密切相關(guān)，但其相關(guān)機(jī)制仍不明確。二者的相關(guān)性可能是直接的(如血糖水平高直接影響)，也可能是間接的(如通過(guò)高胰島素血癥)，或可能與其他RCC危險(xiǎn)因素協(xié)同發(fā)揮作用(如肥胖)的共同作用結(jié)果[11,12]。胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)病的重要因素，是指機(jī)體對(duì)正常劑量的胰島素的反應(yīng)低于正常。機(jī)體常代償性地增加胰島素的分泌量，以便維持正常的代謝狀態(tài)，故高胰島素血癥常伴隨出現(xiàn)。高胰島素水平會(huì)抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白合成，從而使胰島素樣生長(zhǎng)因子活性增強(qiáng)，進(jìn)而刺激腫瘤的形成[13]。我們認(rèn)為二者的關(guān)系可能是因?yàn)槎吒髯缘陌l(fā)生機(jī)制具有相通處，即某些糖尿病危險(xiǎn)因素也可促使腫瘤發(fā)生發(fā)展。本研究發(fā)現(xiàn)，合并糖尿病的RCC患者腫瘤直徑、Fuhrman分級(jí)均高于非糖尿病患者，提示糖尿病可顯著增加RCC的腫瘤直徑與組織學(xué)分級(jí)。

Colt等[14]研究發(fā)現(xiàn)，高血壓可使RCC患病風(fēng)險(xiǎn)增加近2倍。Neil等對(duì)462例RCC患者研究后提出，高血壓是MetS中與RCC臨床病理特征相關(guān)性最高的組分。其原因[15,16]可能為：①異常的脂質(zhì)過(guò)氧化作用導(dǎo)致過(guò)多的活性氧產(chǎn)生，氧自由基激活Wnt信號(hào)通路而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、分化；②臨床高血壓出現(xiàn)之前的慢性腎功能改變促使腎臟發(fā)生癌變；③高血壓狀態(tài)下，促血管生成因子與缺氧誘導(dǎo)因子上調(diào)，如缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)上調(diào)，激活多種靶基因的轉(zhuǎn)錄，使之腫瘤細(xì)胞適應(yīng)缺氧環(huán)境而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。本研究發(fā)現(xiàn)，合并高血壓的RCC患者腫瘤直徑、Fuhrman分級(jí)均高于非高血壓患者，提示高血壓可顯著增加RCC的腫瘤直徑與組織學(xué)分級(jí)。

肥胖作為MetS的組分之一，與多種惡性腫瘤的發(fā)生也有密切關(guān)系。Bergstrom等[17]報(bào)道，高BMI男性的MetS與RCC密切相關(guān)，每增加單位BMI，其相對(duì)危險(xiǎn)將會(huì)增加1.07。因肥胖與糖尿病尤其是2型糖尿病明顯相關(guān)，其在致癌過(guò)程中的作用可能與糖尿病一致，2型糖尿病的發(fā)病與胰島素樣生長(zhǎng)因子-4上調(diào)及胰島素抵抗有關(guān)，而胰島素樣生長(zhǎng)因子-4能促進(jìn)細(xì)胞增殖同時(shí)又抑制細(xì)胞凋亡，進(jìn)而可使細(xì)胞發(fā)生無(wú)限增殖形成惡性腫瘤[5]。本研究發(fā)現(xiàn)，合并肥胖的RCC患者腫瘤直徑、Fuhrman分級(jí)均高于非肥胖患者，提示BMI與RCC的腫瘤直徑、組織學(xué)分級(jí)顯著相關(guān)，與繼往文獻(xiàn)報(bào)道相一致。

本研究發(fā)現(xiàn)，不僅單個(gè)MetS組分與RCC的腫瘤直徑、組織學(xué)分級(jí)顯著相關(guān)，當(dāng)出現(xiàn)多個(gè)MetS組分，表現(xiàn)為明確MetS的代謝異常者時(shí)，RCC腫瘤直徑、Fuhrman分級(jí)均高于非代謝異常者，提示糖尿病、高血壓及肥胖的同時(shí)存在可顯著增加RCC的腫瘤直徑與組織學(xué)分級(jí)。但本研究尚存在不足之處：①回顧性研究，且樣本量有限；②未將一些已被明確的RCC危險(xiǎn)因素(如吸煙、泌尿道感染、腎結(jié)石等)納入研究；③盡管BMI可代替肥胖，但不能有效顯示體內(nèi)脂肪的分布。

綜上所述，RCC合并代謝異?；颊叩哪[瘤直徑較大、組織學(xué)分級(jí)較高。糖尿病、高血壓及肥胖均可增加RCC的腫瘤直徑與組織學(xué)分級(jí)。但該研究結(jié)果需要進(jìn)一步、大樣本、多中心的研究來(lái)證實(shí)。

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牛遠(yuǎn)杰(E-mail: niuyuanjie9317@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.46.015

R737.11；R589.1

B

1002-266X(2016)46-0053-03

2016-08-08)