卜范艷，崔曉雪，王伊林，魏成喜，陳少青，姜彩霞

(1內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古通遼028000；2內(nèi)蒙古民族大學(xué))

銀杏葉軟膠囊口服輔助治療非癡呆性血管認(rèn)知障礙的療效及其作用機(jī)制

卜范艷1，崔曉雪2，王伊林2，魏成喜2，陳少青1，姜彩霞1

(1內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古通遼028000；2內(nèi)蒙古民族大學(xué))

目的 觀察銀杏葉軟膠囊口服輔助治療非癡呆性血管認(rèn)知障礙(VCIND)的療效，并探討其作用機(jī)制。方法 將87例VCIND患者隨機(jī)分為觀察組47例和對(duì)照組40例，兩組均采用常規(guī)治療，觀察組在此基礎(chǔ)上口服銀杏葉軟膠囊，連服3個(gè)月。根據(jù)治療前后的蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA量表，北京版)及日常生活能力量表(ADL量表)評(píng)分結(jié)果評(píng)價(jià)兩組治療效果，治療前后采用ELISA法檢測(cè)兩組血清超氧化物岐化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、淀粉蛋白前β位分解酶1(BACE1)。結(jié)果 觀察組顯效9例(20.45%)、有效16例(36.36%)、進(jìn)步14例(31.81%)、無(wú)效5例(11.36%)，對(duì)照組顯效4例(10.52%)、有效14例(36.84%)、進(jìn)步10例(26.32%)、無(wú)效10例(26.32%)；兩組顯效率、進(jìn)步率、無(wú)效率相比，P均<0.05；兩組有效率相比，P>0.05。與同組治療前相比，觀察組治療后MoCA及ADL評(píng)分提高(P均<0.05)，血清SOD和CGRP水平上升(P均<0.05)，血清MDA和BACE1水平下降(均P<0.05)。與對(duì)照組相比，治療后觀察組MoCA量表及ADL量表評(píng)分、血清SOD和CGRP水平更高(P均<0.05)，血清MDA和BACE1水平更低(P均<0.05)。結(jié)論 銀杏葉軟膠囊口服輔助治療VCIND療效較好，該藥可能從清除氧自由基而減輕神經(jīng)元細(xì)胞損傷、抑制BACE1表達(dá)而減少β-淀粉樣蛋白沉積、提高CGRP表達(dá)而增加海馬神經(jīng)元供血等多個(gè)方面發(fā)揮作用。

認(rèn)知障礙；非癡呆性血管認(rèn)知障礙；超氧化物歧化酶；丙二醛；降鈣素基因相關(guān)肽；淀粉蛋白前β位分解酶1

非癡呆性血管認(rèn)知障礙(VCIND)是由后天血管因素引起的認(rèn)知功能損害，但尚未達(dá)到癡呆標(biāo)準(zhǔn)，早期治療可逆轉(zhuǎn)病情、延緩進(jìn)展，也是惟一病情可逆的血管性認(rèn)知障礙。目前國(guó)內(nèi)對(duì)VCIND的重視程度不夠，治療方法匱乏。尋找有效治療VCIND的藥物不僅對(duì)VCIND患者有益，而且可以減輕患者家庭負(fù)擔(dān)。中藥銀杏葉主要有效成分為銀杏黃酮類和銀杏萜內(nèi)酯類化合物，具有活血化瘀、通絡(luò)止痛、化濁降脂的功效。我們的前期研究發(fā)現(xiàn)銀杏葉軟膠囊通過(guò)抗氧化及抗炎作用可有效治療動(dòng)脈粥樣硬化[1]，而VCIND的發(fā)病與動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的中樞長(zhǎng)期慢性缺血有關(guān)，推測(cè)銀杏葉軟膠囊對(duì)VCIND也應(yīng)有一定治療效果。為此，我們觀察了口服銀杏葉軟膠囊輔助治療VCIND的療效，同時(shí)觀察口服銀杏葉軟膠囊前后患者血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、淀粉蛋白前β位分解酶1(BACE1)及降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)水平變化，探討杏葉軟膠囊治療VCIND的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年8月～2016年6月內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院收治的VCIND患者87例，男56例，女31例；年齡57～81歲。所有患者符合美國(guó)精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第五版(即DSM-Ⅴ)中VCIND的診斷標(biāo)準(zhǔn)，顱腦CT或MRI檢查證實(shí)為腦血管病。排除伴有高血壓、糖尿病、嚴(yán)重抑郁焦慮等疾病患者，排除Rankin Scale評(píng)分>4分或有明顯失語(yǔ)和構(gòu)音障礙而影響認(rèn)知功能評(píng)估的患者。將87例VCIND患者隨機(jī)分為觀察組47例和對(duì)照組40例。

1.2 銀杏葉軟膠囊應(yīng)用方法 兩組均采用常規(guī)治療(口服拜阿司匹林腸溶片100 mg/次，1次/d；口服阿托伐他汀鈣片20 mg/次，1次/d；口服鹽酸多奈哌齊片5 mg/次，3次/d)，連續(xù)3個(gè)月。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服銀杏葉軟膠囊0.9 g/次，3次/d，連續(xù)3個(gè)月。

1.3 神經(jīng)心理學(xué)評(píng)分及療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 治療前后采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA量表，北京版)及日常生活能力量表(ADL量表)對(duì)患者進(jìn)行評(píng)分。MoCA量表評(píng)分<26分可能存在認(rèn)知功能障礙，若受教育年限≤12 a，則總分加1分,校正受教育程度偏倚。ADL量表評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：完全自理為100分，輕度殘疾為75～95分，中度殘疾為50～70分，重度殘疾為25～45分。療效標(biāo)準(zhǔn)：①顯效：MoCA量表評(píng)分提高5分以上，ADL量表評(píng)分提高7分以上；②有效：MoCA量表評(píng)分提高3～5分，ADL量表評(píng)分提高3～6分；③進(jìn)步：MoCA量表評(píng)分提高1～3分，ADL量表評(píng)分提高0～3分；④無(wú)效：治療前后MoCA、ADL量表評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.4 血清SOD、MDA、BACE1、CGRP檢測(cè) 所有患者于治療前及治療后3個(gè)月抽取靜脈血3 mL，置促凝管中，搖勻后靜置1 h，低溫2 500 r/min離心10 min，分離血清，-80 ℃保存，待樣品集齊后一次性采用ELISA法檢測(cè)SOD、MDA、BACE1、CGRP，嚴(yán)格按照說(shuō)明書操作[2]。

2 結(jié)果

治療的3個(gè)月期間，觀察組失訪3例，對(duì)照組失訪2例，其余患者未見不良反應(yīng)。

2.1 兩組治療效果及治療前后MoCA、ADL量表評(píng)分比較 觀察組顯效9例(20.45%)、有效16例(36.36%)、進(jìn)步14例(31.81%)、無(wú)效5例(11.36%)，對(duì)照組顯效4例(10.52%)、有效14例(36.84%)、進(jìn)步10例(26.32%)、無(wú)效10例(26.32%)；兩組顯效率、進(jìn)步率、無(wú)效率相比，P均<0.05；兩組有效率相比，P>0.05。與治療前相比，治療后兩組MoCA、ADL量表評(píng)分均有所提高；與對(duì)照組治療后相比，觀察組治療后MoCA、ADL量表評(píng)分提高更明顯。詳見表1。

表1 治療前后兩組MoCA、ADL量表評(píng)分比較(分，

注：與同組治療前相比，▲P<0.05；與對(duì)照組相比，#P<0.05。

2.2 治療前后兩組血清SOD、MDA、BACE1、CGRP水平比較 與同組治療前相比，觀察組治療后血清SOD和CGRP水平上升，血清MDA和BACE1水平下降；與對(duì)照組相比，治療后觀察組血清SOD和CGRP水平更高，血清MDA和BACE1水平更低；詳見表2。

表2 治療前后兩組血清SOD、MDA、BACE1

注：與同組治療前相比，▲P<0.05；與對(duì)照組相比，#P<0.05。

3 討論

VCIND患者的主要臨床表現(xiàn)為記憶力及執(zhí)行功能障礙，研究[3]認(rèn)為其病情的嚴(yán)重程度與腦白質(zhì)病變程度呈正相關(guān)。在加拿大的一項(xiàng)老年健康研究[4]中，對(duì)10 263例社區(qū)居民進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)65～84歲的老年人VCIND的發(fā)病率最高，而在隨后5年的隨訪中46%的VCIND患者進(jìn)展為癡呆。

SOD與MDA為公認(rèn)的氧化應(yīng)激標(biāo)志物。研究[5～7]證實(shí)，氧化應(yīng)激所造成的神經(jīng)細(xì)胞損傷與凋亡參與了血管性認(rèn)知障礙的發(fā)病過(guò)程。β-淀粉樣蛋白沉積所形成的“老年斑”是血管性癡呆的核心病理特征，血管性癡呆的患者均有血清BACE1水平的升高[8]。CGRP是一種高效的血管舒張物質(zhì)，廣泛分布于中樞系統(tǒng)中，在海馬的生長(zhǎng)發(fā)育中發(fā)揮重要作用，而且對(duì)缺氧所致的海馬神經(jīng)元損傷具有明顯的保護(hù)作用[9]。上述指標(biāo)與VCIND的發(fā)病也有關(guān)。

對(duì)于VCIND，現(xiàn)階段臨床上無(wú)針對(duì)性的治療藥物，主要應(yīng)用阿托伐他汀聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療[10]，但效果并不理想。銀杏葉軟膠囊的主要成分為銀杏黃酮與銀杏內(nèi)酯，兩種成分均有清除氧化自由基的功能，其效果與脂溶性抗氧化劑維生素E相當(dāng)[11，12]。藺心敬等[13]研究發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物可減少海馬神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡，從而改善血管性癡呆大鼠的認(rèn)知功能。Zhang等[14]給予癡呆大鼠銀杏葉提取物灌胃，可以抑制癡呆大鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后MoCA、ADL量表評(píng)分較同組治療前及對(duì)照組治療后明顯提高，觀察組患者顯效率、進(jìn)步率較對(duì)照組上升，且無(wú)效率明顯降低，說(shuō)明銀杏葉軟膠囊輔助治療VCIND有明顯臨床效果。本研究結(jié)果還顯示，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服銀杏葉軟膠囊3個(gè)月，患者血清中SOD活性增加、MDA表達(dá)減少，提示銀杏葉軟膠囊可通過(guò)減少VCIND患者體內(nèi)氧化自由基堆積，以達(dá)到減輕神經(jīng)元細(xì)胞損傷的目的。已有研究[15]表明，在缺血、缺氧的狀態(tài)下，神經(jīng)元細(xì)胞中BACE1基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)增強(qiáng)。本研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)銀杏葉軟膠囊治療后VCIND患者血清CGRP水平升高、BACE1水平降低。推測(cè)銀杏葉軟膠囊可能通過(guò)抑制BACE1表達(dá)而減少β-淀粉樣蛋白沉積、提高CGRP表達(dá)而增加海馬神經(jīng)元供血等改善VCIND患者的執(zhí)行、記憶能力，延緩VCIND的進(jìn)展。

[1] 陳少青，單曉彤，魏成喜，等. 口服銀杏葉軟膠囊輔助治療冠心病患者血清炎癥因子、氧化應(yīng)激標(biāo)志物及血漿內(nèi)脂素水平的變化[J]. 山東醫(yī)藥，2016，56(3)：44-45.

[2] Wang Y, Chai H, Wang YL, et al. Tanshinone IIA relieves adriamycin-induced myocardial injury in rat model[J]. Int J Chem, 2016, 8(1):40-48.

[3] Devine ME, Fonseca JA, Walker Z. Do cerebral white matter lesions influence the rate of progression from mild cognitive impairment to dementia[J]. Int Psychogeria, 2013,25(1):120-127.

[4] Rockwood K, Wentzel C, Hachinski V, et al. Prevalenceand outcomes of vascular cognitive impairment vascular cognitive impairment investigators of theCanadian study o f health and aging[J].Neurology, 2000,54(2):447.

[5] 馬婧怡，張萬(wàn)鑫，陳虹，等. 松果菊苷對(duì)血管性癡呆大鼠氧化應(yīng)激損傷的保護(hù)作用[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2014，30(5)：638-642.

[6] 胡昔奇，李先輝，鄭堯帆，等. 大蒜素對(duì)阿爾茨海默病小鼠學(xué)習(xí)記憶能力和腦組織抗氧化能力的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2010，30(7)：944-945.

[7] 程玥，張雪，陳淑嫻，等. 七福飲對(duì)血管性癡呆大鼠認(rèn)知障礙及神經(jīng)病理改變的影響[J]. 中成藥，2015，37(9):2066-2069.

[8] Vassar R. Beta-Secretase, APP and Abeta in Alzheimer′s disease[J]. Sub Cell Biochem, 2005,38(7):79-103.

[9] 劉瑩瑩，馮芹，王淳. 血管性癡呆患者血清CGRP、NPY水平的變化及意義[J]. 中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2012，29(3)：246-247.

[10] 譚子虎，蘭漢超，楊瓊，等. 加減薯蕷丸對(duì)非癡呆血管性認(rèn)知功能障礙早期干預(yù)的臨床研究[J]. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，33(1)：27-30.

[11] 王雁，張義芳．銀杏葉的藥理作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展[J]．中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志，2001，18(1):1．

[12] Scholtyssek H, Damerau W, Wessel R, et al. Antioxidative activityof ginkgolides against superoxide in an aprotic environment[J]. Chem Biol Interact, 1997,106(3):183．

[13] 藺心敬，張麗香，李呂力，等.銀杏葉提取物對(duì)血管性癡呆大鼠海馬神經(jīng)元凋亡和蛋白表達(dá)影響[J]. 陜西醫(yī)學(xué)雜志，2009，38(12)：1584-1586.

[14] Zhang LD, Ma L, Zhang L,et al. Hyperbaric oxygen and ginkgobiloba extract ameliorate cognitive and memory impairment via nuclear factor Kappa-B pathway in rat model of Alzheimer's disease[J]. Chin Med J, 2015,128(22):3088-3093.

[15] Sun X, He G, Qing H, et al.Hypoxia facilitates Alzheimer's diseasepathogenesisby up-regulating BACE1 gene expression[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2006,103(49):18727-18732.

內(nèi)蒙古自治區(qū)科技計(jì)劃項(xiàng)目(2015～2016)。

姜彩霞(E-mail： wyl0652@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.43.021

R969

B

1002-266X(2016)43-0066-03

2016-06-15)