梁 煜，李俊杰，梁卓林，王 勻，吳文強(qiáng)，張 翔，葉青華

雙環(huán)醇片對來曲唑治療乳腺癌患者伴發(fā)脂肪肝的預(yù)防作用研究

梁 煜1，李俊杰2，梁卓林1，王 勻1，吳文強(qiáng)1，張 翔1，葉青華1

目的 觀察雙環(huán)醇片對來曲唑治療乳腺癌患者伴發(fā)脂肪肝的預(yù)防作用。方法 選取我院2013年1月至2015年2月乳腺癌術(shù)后患者88例，使用數(shù)字法隨機(jī)分為對照組和雙環(huán)醇片干預(yù)組(觀察組)，每組44例。比較兩組治療前后的血脂、肝功能、脂肪肝發(fā)生率、脂聯(lián)素(APN)和瘦素(LPN)水平，以及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 治療后，兩組TG、TC升高(P<0.05或P<0.01)，且觀察組低于對照組(P<0.05)；對照組ALT、AST升高(P<0.01)，而觀察組相應(yīng)指標(biāo)治療前后無顯著差異(P>0.05)；對照組脂肪肝發(fā)生率高于觀察組(29.5% vs.15.9%，P<0.05)；對照組APN、LPN降低(P<0.05)，觀察組APN、LPN升高(P<0.05)。觀察組、對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為13.6%、11.4%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 雙環(huán)醇片可升高來曲唑治療乳腺癌患者的APN、LPN，可降低脂肪肝的發(fā)生率，臨床使用安全。

雙環(huán)醇；來曲唑；脂肪肝；脂聯(lián)素；瘦素

0 引言

化學(xué)藥物治療是腫瘤的主要治療方式，內(nèi)分泌藥物治療是激素反應(yīng)性乳腺癌患者治療的重要手段之一，可降低復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，臨床上能夠使更多的乳腺癌患者受益[1]。但內(nèi)分泌藥物的長期使用可導(dǎo)致患者肝脂肪變性，損害患者肝臟，并逐步向肝纖維化發(fā)展[2]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，早期應(yīng)用保肝藥物在化療藥物性脂肪肝的防治中發(fā)揮重要作用。雙環(huán)醇(Bicyclol)是臨床上使用的護(hù)肝化合藥物[3]。來曲唑(Letrazole)是一種高選擇性的芳香化酶抑制劑，不影響皮質(zhì)激素和甲狀腺功能[4]。本研究觀察了雙環(huán)醇片對來曲唑治療乳腺癌患者伴發(fā)脂肪肝的預(yù)防作用。

1 材料和方法

1.1 臨床病例資料 選取我院2013年1月至2015年2月乳腺癌術(shù)后患者88例，乳腺癌均經(jīng)術(shù)后病理證實，脂肪肝診斷參照《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[5]，CT表現(xiàn)：肝臟密度降低，肝/脾CT比值≤1，B超表現(xiàn)：近場彌漫性點(diǎn)狀高回聲，回聲強(qiáng)度高于脾臟和腎臟，遠(yuǎn)場回聲衰減，光點(diǎn)稀疏；肝內(nèi)膽道結(jié)構(gòu)顯示不清；肝臟輕度至中度腫大，邊緣變鈍。納入標(biāo)準(zhǔn)：自然絕經(jīng)，ER和(或)PR受體陽性，遠(yuǎn)期生存期>1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：心、腦、腎、肺等重要臟器功能嚴(yán)重不全者，已伴有脂肪肝、肝硬化、活動性肝炎以及其他肝病者，腫瘤發(fā)生肝轉(zhuǎn)移者，依從性差患者。采用數(shù)字法，將88例患者隨機(jī)分為對照組和雙環(huán)醇片干預(yù)組(觀察組)，每組44例。對照組年齡(64.3±13.5)歲，BMI(21.64±3.72)kg/m2，UICC 標(biāo)準(zhǔn)臨床分期Ⅰ期6例、Ⅱ期24例、Ⅲ期14例；觀察組年齡(65.1±13.8)歲，BMI (21.52±3.68) kg/m2，UICC 標(biāo)準(zhǔn)臨床分期Ⅰ期4例、Ⅱ期27例、Ⅲ期13例。兩組患者年齡、BMI和臨床分期等差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均知曉本研究，并簽署知情同意書，本研究所有治療操作均符合我院倫理委員會的要求。

1.2 治療方案 對照組給予來曲唑片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19991001) 2.5 mg口服，1次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上同期口服雙環(huán)醇片(北京協(xié)和藥廠，注冊證號：H20040467)75 mg，連續(xù)應(yīng)用6個月，評價治療效果。

1.3 指標(biāo)檢測 三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血清脂聯(lián)素(Adiponection，APN)和瘦素(Leptin，LPN)的檢測應(yīng)用ELISA法，檢測試劑盒購自武漢博士德生物技術(shù)有限公司，由檢驗科按照試劑盒說明書操作，并使用日本東芝7150型自動生化分析儀完成測定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 12.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，兩組計量資料比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血脂、肝功能指標(biāo)比較 治療前，兩組TG、TC、ALT及AST比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組TG、TC升高(P<0.05或P<0.01)，但觀察組TG、TC低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；對照組ALT、AST升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，但觀察組ALT、AST治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血脂、肝功能指標(biāo)比較

注：與治療前比較，*P<0.05，**P<0.01；與對照組比較，#P<0.05，##P<0.01

2.2 兩組治療期間脂肪肝發(fā)生率比較 治療期間，對照組、觀察組的脂肪肝發(fā)生率分別為29.5% (13/44)、15.9% (7/44)，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 兩組治療前后APN、LPN表達(dá)比較 治療前，兩組APN、LPN表達(dá)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，對照組APN、LPN減低(P<0.05)，而觀察組APN、LPN升高(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后APN、LPN表達(dá)比較(μmol/L)

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，##P<0.01

2.4 安全性評估 治療期間，對照組出現(xiàn)皮疹1例，頭暈1例，腹痛、腹瀉2例，關(guān)節(jié)痛1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.4% (5/44)；觀察組腹脹1例，惡心2例，頭暈1例，頭痛1例，睡眠障礙1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.6% (6/44)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

藥物性肝功能損害是化療藥物較常見的毒副作用，肝功能損害可能導(dǎo)致膽汁淤積及脂肪浸潤、壞死等病理改變。脂肪肝是乳腺癌患者內(nèi)分泌藥物長期化療期間常見的并發(fā)癥[6]。來曲唑通過抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，從而消除雌激素對腫瘤生長的刺激作用，其對腎上腺皮質(zhì)類固醇類物質(zhì)分泌無抑制作用，對全身各系統(tǒng)及靶器官沒有潛在的毒性，具有耐受性好、藥理作用強(qiáng)的特點(diǎn)，是乳腺癌常用的內(nèi)分泌治療藥物[4]。目前還沒有針對化療藥物性脂肪肝的有效藥物，早期預(yù)防干預(yù)是阻止肝損傷和脂肪肝發(fā)生的有效途徑[7]。雙環(huán)醇可清除肝細(xì)胞內(nèi)的自由基，保護(hù)肝臟細(xì)胞膜和線粒體，減少肝細(xì)胞的細(xì)胞凋亡[8-10]，動物研究顯示，雙環(huán)醇可以降低血清轉(zhuǎn)氨酶，起到保護(hù)肝臟的作用[11]。本研究顯示，雙環(huán)醇治療組的TG、TC、ALT和AST水平及脂肪肝發(fā)生率均低于對照組，表明雙環(huán)醇可保護(hù)來曲唑治療期間乳腺癌患者的肝功能，降低血脂。此外，藥物不良反應(yīng)也是影響其臨床應(yīng)用的一個主要因素。本研究中，兩組治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)或毒副作用，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異，表明雙環(huán)醇的安全性較高。

APN是脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性胰島素增敏激素，能改善小鼠的胰島素抗性和動脈硬化癥，促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞的脂肪酸氧化和糖吸收，其表達(dá)與血脂呈負(fù)相關(guān)。LPN是一種由脂肪組織分泌的激素，促使機(jī)體減少攝食，增加能量釋放，抑制脂肪細(xì)胞的合成[12]。本研究顯示，治療后觀察組APN、LPN升高，利于脂肪處理。張華等[12]研究表明，針對APN和LPN的治療可以降低內(nèi)分泌治療乳腺癌脂肪肝的發(fā)生率。

綜上所述，雙環(huán)醇片可升高來曲唑治療乳腺癌患者的APN和LPN，減少脂肪肝的發(fā)生，臨床使用安全。

[1] 陸江,李靖若,張臨風(fēng),等.絕經(jīng)后晚期乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療的療效觀察[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2014,27(3):234-236.

[2] 孫明芳,謝曉冬.化療及內(nèi)分泌治療對乳腺癌患者肝臟脂肪變性影響的研究進(jìn)展[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2010,32(3):352-355.

[3] 趙具也,李虹慶.雙環(huán)醇片干預(yù)耐藥性結(jié)核治療所致藥物性肝炎臨床研究[J].中國藥業(yè),2016,25(4):46-48.

[4] 黃迪,葉志東,黃宇,等.輔助內(nèi)分泌治療對乳腺癌患者血脂及肝功能水平的影響[J].廣州醫(yī)藥,2015,46(6):59-61.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.非酒精性脂肪性肝病診療指南[J].中華肝臟病雜志,2006,14(3):161-163.

[6] 李劍,趙二保,曲雋淵,等.雙環(huán)醇片應(yīng)用于乳腺癌化學(xué)治療肝損害作用分析[J].實用醫(yī)技雜志,2015,22(10):1086-1087.

[7] Yao XM,Li Y,Li HW,et al.Bicyclol attenuates tetracycline-induced fatty liver associated with inhibition of hepatic ER stress and apoptosis in mice[J].Can J Physiol Pharmacol,2016,94(1):1-8.

[8] 王俊華.雙環(huán)醇片防治晚期非小細(xì)胞肺癌化療中肝損傷的臨床研究[J].河北聯(lián)合大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2015,17(6):216-218.

[9] 滕旭,許玲芬,孫梅,等.雙環(huán)醇治療兒童EB 病毒感染所致肝功能損害的療效觀察[J].中國小兒急救醫(yī)學(xué),2016,23(3):182-185.

[10]楊雪迎,李艷,李哲明,等.護(hù)肝藥物預(yù)防抗結(jié)核藥物所致肝損傷的作用[J].實用醫(yī)學(xué)雜志,2015,31(13):2194-2196.

[11]Li X,Zhou J,Chen S,et al.Role of bicyclol in preventing chemotherapeutic agent-induced liver injury in patients over 60 years of age with cancer[J].J Int Med Res,2014,42(4):906-914.

[12]張華,俞蘊(yùn)利,朱亮.阿那曲唑?qū)^經(jīng)后乳腺癌患者血清脂聯(lián)素和瘦素水平的影響[J].重慶醫(yī)學(xué),2015,13:1779-1781.

Preventive effect of bicyclol on letrazole-induced fatty liver in patients with breast cancer

LIANG Yu1,LI Jun-jie2,LIANG Zhuo-lin1,WANG Yun1,WU Wen-qiang1,ZHANG Xiang1,YE Qing-hua1

(1.Department of Oncology,Gaoyao People′s Hospital of Zhaoqing,Zhaoqing 526040,China;2.Department of Oncology,Guangdong Second People′s Hospital,Guangzhou 510224,China)

Objective To observe the preventive effect of bicyclol on letrazole-induced fatty liver in patients with breast cancer.Methods A total of 88 patients with breast cancer after operation were enrolled and randomly divided into control group (n=44) and bicyclol intervention group (observation group,n=44).The levels of TG,TC,ALT,AST,APN,LPN and adverse reaction were compared.Results After treatment,the levels of TG and TC in the two groups increased (P<0.05 orP<0.01),and the indexes in observation group were lower than those of control group (P<0.05);the levels of ALT and AST in control group increased significantly (P<0.01),but there was no significant difference in the indexes in observation group before and after treatment (P>0.05);the incidence of fatty liver in control group was higher than that of observation group (29.5% vs.15.9%,P<0.05);the levels of APN and LPN in control group were reduced (P<0.05),while the indexes in observation group increased (P<0.05).There was no significant difference in the rate of adverse reaction between observation group and control group (13.6% vs.11.4%,P>0.05).Conclusion Bicyclol can increase the APN and LPN of breast cancer patients treated with letrozole and reduce the incidence of fatty liver with high clinical safety.

Bicyclol;Letrozole;Fatty liver;APN;LPN

2016-04-24

1.肇慶市高要區(qū)人民醫(yī)院腫瘤綜合治療中心，廣東 肇慶 526040；2.廣東省第二人民醫(yī)院腫瘤科，廣州 510224

10.14053/j.cnki.ppcr.201612009