單桂梅，張秋業(yè)

（青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院，山東 青島 266100；青島大學(xué)附屬醫(yī)院兒科）

不同幾種丙種球蛋白在重癥手足口病中的療效比較

單桂梅，張秋業(yè)

（青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院，山東 青島 266100；青島大學(xué)附屬醫(yī)院兒科）

目的探討不同方案靜脈注射丙種球蛋白，治療重癥手術(shù)口病中的療效。方法將重癥手足口病患兒隨機(jī)分為三組：A組、B組、C組，三組均在利巴韋林（10mg/kg·d）、甲基強(qiáng)的松龍（2mg/ kg·d）、20%甘露醇（5m l/kg.次q6h）等治療的基礎(chǔ)上給予總量相同的IVIG靜脈滴注治療，A組2g/(kg· d)，用l d；B組1g/(kg·d)，連用2 d；C組400mg/(kg.d)，連用5 d。觀察患兒臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)所需的時(shí)間、病情加重的人數(shù)。結(jié)果退熱時(shí)間、易驚緩解時(shí)間、心率恢復(fù)時(shí)間以及腦膜刺激征消失的時(shí)間有明顯差異，A=B＞C，但就皮疹消退時(shí)間和病情加重人數(shù)上，三組無(wú)顯著性差異。結(jié)論對(duì)于重癥手足口病患兒早期給予大劑量丙種球蛋白進(jìn)行沖擊治療，能明顯縮短患兒病程及預(yù)后時(shí)間。

手足口病；丙種球蛋白；療效比較

手足口病是有腸道病毒引起的多見于兒童的常見傳染病，主要表現(xiàn)為發(fā)熱和手、足、口腔等部位出現(xiàn)皮疹、皰疹或者皰疹性咽峽炎等癥狀，部分重癥患者還可以出現(xiàn)無(wú)菌性腦膜炎、腦炎、心肌炎、神經(jīng)源性肺水腫、循環(huán)衰竭、急性遲緩性麻痹等[1]，個(gè)別重癥患者甚至因發(fā)病迅速導(dǎo)致死亡。引起手足口病的常見治病菌為腸道病毒，主要包括?？刹《?、柯薩奇病毒以及EV71，腸道病毒EV71和Cox A16為目前引起手足口病的兩大主要病原體[2]，其中EV71感染造成的手足口病多累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，常常出現(xiàn)重癥手足口病患者[3]，其病死率和致殘率均較高，給社會(huì)和家庭帶來嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。

為此，我們對(duì)近5年來的重癥手足口病患兒600例采用不同方案治療，取得滿意效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)。如精神差，嗜睡、易驚、譫妄，頭痛、嘔吐，肢體抖動(dòng)，肌陣攣、眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)、眼球運(yùn)動(dòng)障礙，無(wú)力或急性遲緩性麻痹，驚厥。

1.2 一般資料 重癥手足口病600例,其中男337例，女263例，年齡6～60個(gè)月。排除存在自身免疫性疾病和危重癥患者。按照人血丙種球蛋白不同用法分為三組，每組200例。三組年齡、性別、疾病的嚴(yán)重程度、癥狀、體征等一般資料比較，P＞0.05,無(wú)顯著性差異，具有可比性。

1.3 方法 三組均在利巴韋林、甲基強(qiáng)的松龍、20%甘露醇等治療的基礎(chǔ)上給予總量相同的IVIG靜脈滴注治療，A組IVIG用法2 g/(kg·d)，用ld；B組IVIG用法1 g/(kg·d)，連用2 d；C組IVIG用法400mg/(kg·d)，連用5 d。統(tǒng)計(jì)患兒臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)所需的時(shí)間、病情加重的人數(shù)。

表1 入院時(shí)三組患者實(shí)驗(yàn)室檢查資料的比較（109/L，±s）

表1 入院時(shí)三組患者實(shí)驗(yàn)室檢查資料的比較（109/L，±s）

三組間比較，P＞0.05

組別 例數(shù) WBC 中性粒細(xì)胞 淋巴細(xì)胞 嗜酸性細(xì)胞A組 200 11.88±3.66 7.89±3.22 2.99±2.01 0.75±0.39 B組 200 11.56±3.56 7.71±2.99 3.03±1.89 0.69±0.44 C組 200 11.44±3.85 7.80±3.30 3.12±1.76 0.81±0.32

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS20.0軟件，所獲數(shù)據(jù)采用方差分析，t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

A和B組較C組有著較好的治療效果。但是就皮疹消退時(shí)間和疾病的加重?zé)o明顯差異。見表2。

表2 三組患者治療進(jìn)展情況比較(±s,d)

表2 三組患者治療進(jìn)展情況比較(±s,d)

A與C組相比，#P＜0.05；B與C組相比，*P＜0.05；A與B組相比，P＞0.05。

組別 退熱時(shí)間 易驚緩解 皮疹消退 心率恢復(fù) 腦膜刺激征消失 病情加重A組 2.63±0.65# 2.23±0.91# 5.52±1.23 2.13±0.27# 4.01±1.65 8 B組 2.88±0.76* 2.65±1.12* 5.34±1.43 2.21±0.34* 3.78±1.44* 12 C組 3.44±0.78 3.03±1.21 5.67±1.12 3.23±0.49 4.15±1.98 15

3 討論

手足口病最早是有新西蘭學(xué)者于1957年報(bào)道，Robinson首次分離出Cox A16。1969年美國(guó)學(xué)者在患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的手足口病兒的糞便中首次分離出EV71病毒，并被證實(shí)同樣可導(dǎo)致HFMD的發(fā)生[4]。1981年我國(guó)于上海首次報(bào)道此病，以后全國(guó)各地省市均有報(bào)道，武漢病毒研究所最早于1987年從一例成人患者中分離出腸道病毒EV71。山東省是手足口病多發(fā)省份，自2007年以來，山東省手足口病呈現(xiàn)爆發(fā)流行趨勢(shì)，經(jīng)病原檢測(cè)主要病原體為EV71 C4亞型[5]，2008年我國(guó)大多數(shù)省份爆發(fā)了HFMD流行，并出現(xiàn)死亡病例，此后幾年，手足口病一直成為傳染病報(bào)告數(shù)之首。

人群對(duì)EV71病毒普遍易感，但多以隱性感染為主，顯性感染主要見于兒童。無(wú)論隱性感染還是顯性感染，都可以獲得特異性免疫力，但是免疫力持續(xù)時(shí)間不詳。據(jù)Chang LY等[6]報(bào)道，免疫抗體可在人體內(nèi)存在很長(zhǎng)一段時(shí)間。各病毒亞型之間并無(wú)交叉免疫，因而各年齡組均可發(fā)病。但因嬰幼兒發(fā)育尚未完善也無(wú)該病特異性免疫力，故本病主要見于5歲以下兒童，其中以3歲以下兒童發(fā)病率為最高。腸道病毒通過呼吸道或者消化道進(jìn)入體內(nèi)，侵入局部黏膜，在體內(nèi)增殖的過程中可形成二次病毒血癥。此時(shí)，可表現(xiàn)出臨床癥狀和體征。病毒進(jìn)入人體后與不同的靶器官受體結(jié)合產(chǎn)生不同的臨床表現(xiàn)。其中，EV71感染導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥可造成患者死亡或產(chǎn)生永久的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但目前對(duì)病毒感染模式仍然認(rèn)識(shí)不清，我國(guó)臺(tái)灣學(xué)者認(rèn)為，逆向軸突運(yùn)輸是感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要途徑[7]。對(duì)14例EV71感染導(dǎo)致死亡的患者進(jìn)行尸體檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[8]，所有死亡患者均有腦干篩狀壞死軟化灶，而心肺以及其他臟器病理未見明顯炎性侵潤(rùn)，證實(shí)腦干為EV71攻擊的靶位以及腦干功能衰竭是主要的死亡原因。在部分EV71感染造成的HFMD中，可表現(xiàn)為神經(jīng)元性肺水腫，也是重癥手足口病患兒死亡的主要原因。目前對(duì)神經(jīng)源性肺水腫的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，多認(rèn)為是由病毒侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)引發(fā)腦干腦炎以及引起的全身炎癥反應(yīng)所致。

手足口病是一種自限性急性病毒性傳染病，絕大多數(shù)為輕型患者，僅僅表現(xiàn)為手足口病或者皰疹性咽峽炎，需對(duì)癥支持治療，自然病程一周左右，多能康復(fù)痊愈，預(yù)后良好，但仍有一小部分患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累，如腦膜炎、腦炎、急性遲緩性癱瘓等，甚至出現(xiàn)神經(jīng)源性肺水腫、肺出血、心肺循環(huán)衰竭等情況，是引起手足口病患者死亡的主要原因[9]。因而應(yīng)做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早隔離、早治療的原則，在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)病情變化的同時(shí)，給予對(duì)癥支持治療，多能痊愈。對(duì)于重癥患者，因多伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，可出現(xiàn)腦炎、腦膜腦炎、神經(jīng)源性肺水腫等并發(fā)癥，通常給予甘露醇降低顱內(nèi)壓，聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和丙種球蛋白治療，有肺水腫者，應(yīng)盡早給予機(jī)械通氣，可改善患者低氧血癥，進(jìn)而改善全身癥狀，是一種安全有效的輔助治療方法[10]。也認(rèn)為對(duì)于重癥手足口病，其死亡的主要原因?yàn)橹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的損傷及引發(fā)的呼吸循環(huán)功能衰竭[11]。因而在綜合治療的基礎(chǔ)上，及時(shí)進(jìn)行氣管插管機(jī)械通氣是提高重癥手足口病患兒搶救成功的關(guān)鍵。

目前手足口病治療的藥物主要有利巴韋林、干擾素、普來可那利等抗病毒藥，重癥手足口病可根據(jù)病情應(yīng)用甘露醇，糖皮質(zhì)激素，丙種球蛋白等。利巴韋林為廣譜強(qiáng)效抗病毒藥物，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，利巴韋林治療手足口病有較好的臨床療效[12]。最近的研究發(fā)現(xiàn)，體外實(shí)驗(yàn)顯示利巴韋林能抑制EV71的生長(zhǎng)，減輕EV71所致的人和小鼠細(xì)胞病變，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示利巴韋林可降低受染小鼠死亡率和癱瘓后遺癥，可能是一種有潛力的抗EV71藥物[13]。干擾素是一類廣譜抗病毒活性的蛋白，有研究顯示[14]：人為造成小鼠感染EV71的0天、1天、3天時(shí)，連續(xù)使用3天干擾素，均可保護(hù)小鼠免受EV71病毒感染。普來可那利系一種新的抗病毒藥物，可緩解臨床癥狀，縮短癥狀持續(xù)的時(shí)間[15]。因此，有可能成為一種有希望的抗腸道病毒藥物，但普來可那利對(duì)EV71感染的臨床效果仍需進(jìn)一步研究明確。

對(duì)于糖皮質(zhì)激素治療手足口病的看法不一。手足口病診療指南中（2010年版）建議對(duì)于重癥手足口病可給予小劑量糖皮質(zhì)激素，對(duì)于危重癥患者，可給予大劑量糖皮質(zhì)激素進(jìn)行沖擊治療，隨著對(duì)糖皮質(zhì)激素的認(rèn)識(shí)加深，在2011版認(rèn)為，對(duì)于合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的患兒不主張使用糖皮質(zhì)激素，對(duì)于危重癥患兒可酌情給予小量糖皮質(zhì)激素。還有人認(rèn)為地塞米松聯(lián)合利巴韋林、甘露醇、丙種球蛋白治療EV71感染的重癥手足口病有較好的臨床效果[16]。因而，在本研究中均給予了小劑量的糖皮質(zhì)激素。但我國(guó)臺(tái)灣在手足口病分級(jí)治療中，不建議應(yīng)用糖皮質(zhì)激素[17]。也有認(rèn)為糖皮質(zhì)激素并不能降低病兒死亡率[18]，因而不推薦應(yīng)用。另外還有人在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)地塞米松可加重EV71感染，對(duì)其最終預(yù)后無(wú)明顯幫助。因此，對(duì)于糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用，仍需進(jìn)行大量隨機(jī)對(duì)照研究，進(jìn)一步明確糖皮質(zhì)激素在治療手足口病患者中的確切療效。在得到循證醫(yī)學(xué)證實(shí)前，使用糖皮質(zhì)激素治療手足口病，應(yīng)該強(qiáng)調(diào)個(gè)體化，不能濫用，過早使用糖皮質(zhì)激素可抑制機(jī)體免疫反應(yīng)，不利于清除病毒，甚至有增加病毒復(fù)制的可能，從而加重病兒病情，當(dāng)機(jī)體處于嚴(yán)重全身炎癥反應(yīng)或明顯腦水腫、肺水腫時(shí)，可根據(jù)不同情況，謹(jǐn)慎使用糖皮質(zhì)激素。

早期應(yīng)用丙種球蛋白可減輕患兒病情，提高治愈率、降低死亡率，對(duì)疾病的控制有一定的作用。對(duì)重癥手足口病患兒使用丙種球蛋白后，IL-6、IL-8、IL-10等細(xì)胞因子明顯下降死亡率，提示丙種球蛋白對(duì)EV71感染有一定治療作用[19]。由于5歲以下的嬰幼兒天然缺乏免疫球蛋白，故對(duì)于重癥患兒應(yīng)早期大劑量應(yīng)用丙種球蛋白進(jìn)行沖擊治療，可有效緩解病情，減少危重癥的發(fā)生[20]。丙種球蛋白能有效緩解手足口病所致的顱內(nèi)高壓，在大腦損傷以及全身多器官功能障礙的恢復(fù)方面，可以明顯縮短病程，療效確切[21,20]。我們采用不同劑量和用法的丙種球蛋白進(jìn)行治療，結(jié)果說明丙種球蛋白在早期大劑量沖擊治療中的優(yōu)越性。

雖然丙種球蛋白對(duì)EV71病毒感染有一定的療效，但是并無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持IVIG能改善EV71感染癥狀及預(yù)后，其治療的劑量選擇有待進(jìn)一步探討。在使用丙種球蛋白時(shí)應(yīng)當(dāng)遵守適合、適量、個(gè)體化的原則。研制出對(duì)EV71等病毒感染有效、安全、廉價(jià)的疫苗，是預(yù)防和控制手足口病的關(guān)鍵。

[1]朱啟镕,曾玫.手足口病的流行現(xiàn)狀及挑戰(zhàn)[J].微生物與感染,2012, 7（2）:82-88.

[2]衛(wèi)生部辦公廳,手足口病診療指南(2010年版).http://www.sww. com.cn/notice/shouzukou2010.doc.2010-04-11.

[3]McMinn PC.An overview of the evolution of enterovirus 71 and its clinical and public health significance[J].FEMSMicrobiol Rev,2002, 26(1):91-107.

[4]Wang LC,Tang SQ,Li YM,et al.A comparison of the biological characteristics of EV71 C4 subtypes from different epidemic strains[J]. Virol Sin,2010,25(2):98-106.

[5]Zhang Y,Tan XJ,Wang HY,et al.An outbreak of hand-foot-mouth disease associated with subgenotype C4 of human enterovirus 71 in Shandong,China[J].JClin Virol,2009,44(4):262-267.

[6]Chang LY,King CC,Hsu K H.Risk factors of enterovirus 71 in fection and associated hand,foot,and mouth disease herpangina in children during an epidemic in Taiwan[J].pediatrics,2010,109(7):188-189.

[7]Morrison LA,Sidman RL,Fields BN.Direct spread of reovirus from the intestinal lumen to the central nervous system through vagal autonomic nerve fibers[J].Proc Natl Acad Sci USA,1991,88(9):3582-3856.

[8]韋丹,蔣敏,歐維琳,等.感染腸道病毒71型14例死亡病例病理特征與臨床分期反思[J].中國(guó)循證兒科雜志,2013,8(2):81-86.

[9]劉映霞,謝靖婧,何顏霞,等.輕型和重型手足口病臨床和實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)分析[J].中華實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志,2008,22(6):475-477.

[10]孫偉.手足口病并神經(jīng)源性肺水腫的機(jī)械通氣輔助治療[J].安徽醫(yī)學(xué)雜志,2008,12(4):475.

[11]王文,朱棣,孫裕平,等.機(jī)械通氣治療危重手足口病合并神經(jīng)源性肺水腫患兒134例臨床分析[J].中國(guó)小兒急救醫(yī)學(xué),2010,17(3): 259-261.

[12]張寶華.病毒靈治療小兒手足口病臨床觀察[J].中華現(xiàn)代兒科雜志,2007,4(3):254-255.

[13]Li ZH,Li CM,Ling P,et al.Ribavirin reduces mortality in enterovirus 71-infectected mice by decreasing viral replication[J].J Infect Dis, 2008,197(6):854-857.

[14]Liu ML,Lee YP,Wang YF,et al.Type I interferons protect mice againstenterovirus 71 infection[J].JGen Virol,2005,86(pt12):3263-3269.

[15]Romero JR.Pleconaril:a novel antipicornaviral drug[J].Expert Opin Investig Drugs,2001,10(2):369-379.

[16]Tian H,Yang Q Z,Liang J,etal.Clinical feature and management outcomes of severe hand,foot and mouth disease[J].Med Prine Pract, 2011,21(1):1-5.

[17]Chang LY,Lin TY,Huang YC,etal.Comparison of enterovirus71 and coxsackie-virus A16 clinical illnesses during the Taiwan enterovirus epidemic,1998[J].Pediatr InfectDis J,1999,18(12):1092-1096.

[18]Chen CY,Chang YC,Huang CC,etal Acute flaccid paralysis in infants and young children with enterovirus 71 infection:MR imaging findings and clinical correlates[J].AJNR,2001,22(1):200-205.

[19]Wang SM,LeiHY,Huang MC，etal.Modulation of cytokine production by intravenous immunoglobulin in patients with enterovirus 71 associated brainstem encephalitis[J].JClin Virol,2006,37(1):47-52.

[20]張洪周,張安然,趙迎花,等.靜脈丙種球蛋白沖擊治療嬰幼兒手足口病療效觀察[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)學(xué)雜志,2010,7(3):43-44.

[21]余華娟,梁銀志.不同劑量丙種球蛋白治療重癥手足口病患兒的療效分析[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué),2013,3(13):71-72.

[22]楊凌,胡景偉,周忠蜀.腸道病毒71型感染與手足口病中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害[J].實(shí)用兒科臨床雜志,2008,23(22):1782-1785.

Several Different Comparative Effectiveness of Livig in Severe Hand-foot-mouth Disease

Shan Guimei, Zhang Qiuye
(Qingdao University,Qingdao 266100,Shandong）

ObjectiveBy intravenous injection of different doses of IVIG,observe the cu rative effect of surgery in Hand foot and mouth.MethodsChildren with severe hand foot and mouth were randomly divided into three groups: group A,B and C.Three groups were treated all in Ribavirin,Methylprednisolone,20%Mannitol and given the same total IVIG.The A was 2 g/(kg.d),used ld;B was 1 g/(kg.d),used 2d,C was 400mg/(kg.d),used 5d.Observe the time of the clinical signs and symptoms were better in children,the number of disease aggravation.ResultsThrough comparison we found that thare are significant differences in antifebrile time,easily frightened ease time,heart rate recovery time and meningeal irritation sign to disappear,A=B＞C.But,three groups do not have obvious statistical significance in deflorescence and the number of exacerbations.ConclusionTo the children with severe hand foot and mouth disease,on the basis of general treatment,early app lication of IVIG has obvious effect in the recovery of diseases.We suggest that early impact large dose of IVIG treatment,which can significantly shorten the course in children and the prognosis of time.

Hand-foot-mouth disease;Immunoglobulin;Comparative effectiveness

R725

：A

：1008-4118（2016）02-0024-04

10.3969/j.issn.1008-4118.2016.02.008

2016-02-22

單桂梅(1982-)，女?，F(xiàn)在定陶縣人民醫(yī)院工作。研究方向：小兒神經(jīng)內(nèi)科。

張秋業(yè)。E-mail:qyzh9816@163.com