沈 強 許 赟 王 能 盛月紅 錢國軍

(第二軍醫(yī)大學東方肝膽外科醫(yī)院微創(chuàng)一科，上海 200438)

·臨床論著·

射頻消融治療超過米蘭標準肝細胞肝癌的長期療效研究*

沈 強 許 赟 王 能 盛月紅 錢國軍**

(第二軍醫(yī)大學東方肝膽外科醫(yī)院微創(chuàng)一科，上海 200438)

目的 探討射頻消融治療超過米蘭標準，在新米蘭標準下肝細胞肝癌的臨床療效。方法2007年1月～2009年12月90例符合新米蘭標準的肝細胞肝癌接受B超引導下射頻(美國Radio-Therapeutics公司RF1500X射頻消融儀)消融治療，消融采用功率模式，輸出功率調(diào)至200 W，采用多點位分層消融，至超聲下腫瘤完全被強回聲覆蓋。結(jié)果90例218個腫瘤首次完全消融209個，首次完全消融率95.9%(209/218)。嚴重并發(fā)癥2例(2.2%)，肝膿腫1例，膽汁瘤1例，經(jīng)抗感染及引流后均好轉(zhuǎn)，無治療相關(guān)死亡發(fā)生。1、3、5年總體生存率分別為92.2%、67.8%、43.9%，1、3、5年無瘤生存率分別為83.3%、48.9%、31.9%。結(jié)論射頻消融是治療新米蘭標準肝細胞肝癌安全有效的方式。

射頻消融； 肝細胞肝癌； 米蘭標準

我國是慢性肝炎的高發(fā)國家，即使肝炎疫苗的推廣使用，肝癌仍是我國最常見的惡性腫瘤之一，且死亡率較高，治療形勢不容樂觀。肝移植術(shù)、局部肝切除及局部熱消融術(shù)是目前公認最有效的肝癌根治手段。1996年Mazzaferro等[1]提出米蘭標準(單個腫瘤≤5 cm或多發(fā)腫瘤數(shù)量≤3個，且直徑≤3 cm)，符合該標準的肝癌患者接受肝移植后獲得良好的遠期生存率，現(xiàn)已被廣泛接受并應用于臨床，并被巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC)分期系統(tǒng)列為早期肝癌(即A期)。后來該標準被逐漸應用于局部熱消融中，符合該標準的患者接受局部熱消融的療效與手術(shù)相當[2]。然而，米蘭標準的納入標準較為嚴苛，部分超出該標準的肝癌患者仍有可能獲得治愈的機會，適當擴大米蘭標準可能獲得較理想的長期預后。2009年Mazzaferro等[3]提出了新米蘭標準，即Up-to-Seven標準(腫瘤最大直徑+腫瘤個數(shù)≤7)。同樣，對于中國的肝癌病例基數(shù)，傳統(tǒng)米蘭標準亦顯得較為嚴格，部分超過標準的患者接受局部消融治療后取得較理想的臨床效果[4，5]。對于符合新米蘭標準的肝癌患者接受射頻治療的國內(nèi)外報道較少，本文對我院2007年1月～2009年12月收治的90例超過米蘭標準但符合新米蘭標準的肝細胞肝癌接受射頻消融后的臨床資料進行回顧性分析，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本組90例，男81例，女9例。年齡30～82歲，(58.6±12.0)歲。58例體檢發(fā)現(xiàn)，25例因右上腹不適就診，6例因胃納差就診，1例為外傷檢出。15例單發(fā)腫瘤，75例多發(fā)腫瘤(2個腫瘤33例，3個腫瘤31例，4個腫瘤11例)，共218個腫瘤。腫瘤直徑1.52～5.90 cm，(3.2±1.3)cm。乙肝81例(乙肝病毒升高48例，正常33例)，丙肝9例。甲胎蛋白陰性(我院正常值:<20 μg/L)35例，陽性(20～>1210 μg/L) 55例；血清總膽紅素正常(我院正常值:<17.1 μmol/L)67例，升高(17.2～32.5 μmol/L)23例；白蛋白正常(我院正常值: 35～50 g/L)77例，白蛋白降低(29.7～35 g/L)13例；丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶正常(我院正常值：8～40 U/L)44例，升高(47～178 U/L)46例；谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶正常(我院正常值：7～50 U/L)14例，升高(89～496 U/L)76例；血小板計數(shù)正常(我院正常值：100×109/L～300×109/L)60例，減少(50×109/L～98×109/L)30例；凝血酶原時間正常(我院正常值：11～13 s)55例，延長(13.1～16.1 s)35例。

90例肝細胞肝癌診斷標準采用我國衛(wèi)生部頒布原發(fā)性肝癌診療指南(2011年版)[6]，即慢性肝炎病史，加上典型的HCC影像學表現(xiàn)，增強螺旋CT或MRI進行4期掃描，明確有早期動脈強化，門脈期及延遲期消退，符合“快進快出”表現(xiàn)。

病例選擇標準：①超聲定位清晰且有合適穿刺角度；②均為新發(fā)病灶，首次行射頻治療，未行其他任何腫瘤相關(guān)治療；③腫瘤最大直徑+腫瘤個數(shù)≤7；④肝功能Child-Pugh分級為A級或B級；⑤PT時間小于正常對照4 s，血小板計數(shù)≥50×109/L；⑥無門靜脈癌栓及肝外轉(zhuǎn)移灶；⑦患者知情同意并簽字。

1.2 方法

1.2.1 設(shè)備 采用美國Radio-Therapeutics公司RF1500X射頻消融儀及其配套RITA射頻電極針(15G，內(nèi)有可伸展單根直針式電極和8根傘狀電極，完全展開直徑為5 cm)；引導超聲采用SSI-5500超聲儀(中國深圳開立科技有限公司)。

1.2.2 手術(shù)方法 結(jié)合術(shù)前CT、MRI進行超聲定位，選擇合適穿刺點及進針角度。穿刺區(qū)域皮膚由安爾碘消毒后鋪巾，1%利多卡因局部麻醉后，小刀片切開2 mm，超聲引導下將射頻消融針穿刺入腫瘤，消融采用功率模式，起始輸出功率調(diào)至200 W，至輸出效能由10至1結(jié)束單循環(huán)治療。采用多點位分層消融，至超聲下腫瘤完全被強回聲覆蓋。

1.3 隨訪及療效評估

術(shù)后1個月復查MRI或增強CT，腫瘤區(qū)域顯示無動脈期增強定義為完全消融，原腫瘤區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)動脈期強化則定義為不完全消融。不完全消融的患者接受二次射頻消融治療。達到完全消融后每3個月復查增強CT或MRI。肝內(nèi)再次出現(xiàn)新的病灶定義為肝內(nèi)復發(fā)。隨訪方式包括電話隨訪和門診隨訪，記錄隨訪時間、腫瘤進展情況和患者的生存狀態(tài)。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 射頻消融的局部效果

90例218個腫瘤首次完全消融209個，首次完全消融率95.9%(209/218)。9例1個月后復查肝臟MRI提示不完全消融，行二次消融，其中2個靠近包膜的腫瘤同時聯(lián)合無水酒精注射，再次復查提示原殘留病灶完全消融，二次完全消融率為100%，2次治療時間間隔均在45 d內(nèi)。

2.2 并發(fā)癥及處理

輕度并發(fā)癥包括術(shù)區(qū)疼痛，需要止痛藥處理6例(6.67%)；體溫最高至38.5 ℃以上，需要退熱藥處理16例(17.8%)；胸膜反應10例(11.1%)，見少量胸腔積液，經(jīng)對癥處理后，以上癥狀均在術(shù)后2～5 d內(nèi)緩解。嚴重并發(fā)癥2例(2.2%)，肝膿腫1例，膽汁瘤1例，經(jīng)抗感染及引流后均好轉(zhuǎn)。無治療相關(guān)死亡發(fā)生。

2.3 生存率

90例隨訪均滿5年。1、3、5年總生存率分別為92.2%、67.8%和43.9%(圖1)。1、3、5年無瘤生存率分別為83.3%、48.9%和31.9%(圖2)。

圖1 Kaplan-Meier生存曲線

圖2 Kaplan-Meier無瘤生存曲線

3 討論

近十幾年來，局部消融在肝臟惡性腫瘤的治療中越來越引起人們的重視。射頻是最為廣泛使用的局部熱消融方法。目前，射頻治療原發(fā)性肝癌的適應證規(guī)定在米蘭標準內(nèi)，即單個腫瘤≤5 cm或數(shù)目≤3個，單個最大瘤體直徑≤3 cm，無血管、膽管侵犯及遠處轉(zhuǎn)移。該適應證內(nèi)的5年存活率為39%～76%[4，7]。我國是肝癌高發(fā)國家，適當拓寬適應證，使更多患者獲得根治性治療機會顯得尤為重要[8]。新米蘭標準是基于肝內(nèi)腫瘤負荷重新定義適應范圍，有效平衡腫瘤個數(shù)及最大直徑，對于單發(fā)腫瘤最大直徑不超過6 cm，對于多發(fā)腫瘤，2個腫瘤最大直徑5 cm內(nèi)，3個腫瘤，腫瘤最大直徑在4 cm內(nèi)，以此類推。由于單個直徑1 cm內(nèi)的腫瘤超聲定位較為困難，也不推薦行局部射頻治療，所以本組腫瘤數(shù)目最多為5個，腫瘤直徑在2 cm內(nèi)。本組新米蘭標準的肝細胞肝癌射頻消融的5年存活率為43.9%,該結(jié)果與原米蘭標準內(nèi)的結(jié)果有一定可比性。

對于超過適應證的治療主要考慮其可行性、安全性及有效性。首先，單個腫瘤5～6 cm認為局部熱消融是可行的，>5 cm的腫瘤國內(nèi)外也有很多證實是安全可行的，且療效較為肯定[9～11]。Yin等[12]對109例肝細胞肝癌行局部熱消融治療，89例最大直徑3～5 cm腫瘤與20例5～7 cm腫瘤消融后局部復發(fā)率無統(tǒng)計學差異。目前，我中心每年消融病例數(shù)>3000例，積累了豐富的臨床的經(jīng)驗，對于新米蘭標準下局部熱消融治療，術(shù)前需要經(jīng)過科內(nèi)仔細討論，制定好消融方案，大腫瘤需多肋間、多層面、多位點穿刺部分重疊消融，以確保盡量完全覆蓋；至于多發(fā)小腫瘤，要事先制定好消融順序，避免消融后強回聲干擾，影響其他點位治療。本組經(jīng)二次消融完全消融率為100%，且主要并發(fā)癥發(fā)生率僅為2.2%,故射頻消融新米蘭標準下的肝細胞肝癌是安全可行的。

相對于新米蘭標準的肝細胞肝癌行肝移植治療的5年存活率為71.2%[4]，本組射頻治療后5年生存率與之仍有一定差距。肝細胞肝癌BCLC分期中B期跨度較大，符合新米蘭標準內(nèi)其他治療方法研究較少。Zhu等[13]對BCLC B期128例肝細胞肝癌手術(shù)治療與90例經(jīng)動脈插管化療栓塞(transarterial chemoembolization，TACE)治療進行比較，5年總體生存率分別為37%、14%，做傾向性評分后，54個配對后5年總體生存率分別為44%、20%。Yin等[14]對超米蘭標準的多發(fā)性肝細胞肝癌手術(shù)與TACE的前瞻性隨機對照研究結(jié)果顯示，兩者的5年存活率分別為51.5%、 18.1%，手術(shù)療效明顯優(yōu)于TACE療效，可見，獲得根治性治療方式是可以提高患者長期生存結(jié)果的。

本組回顧性研究新米蘭標準下肝細胞肝癌的射頻消融治療有一定的局限性，需要前瞻性隨機對照研究來進一步驗證，以指導肝細胞肝癌的治療。此外，對于中等或較大腫瘤的單一射頻消融治療仍有待商榷，需要更進一步研究驗證其可行性。就現(xiàn)有結(jié)果而言，射頻治療新米蘭標準下的肝細胞肝癌是安全有效的，對于無法行手術(shù)或肝移植術(shù)的肝細胞肝癌患者可作為首選治療，但對于AFP陽性或較大腫瘤要嚴格緊密隨訪。

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(修回日期：2016-05-31)

(責任編輯：李賀瓊)

Radiofrequency Ablation for Hepatocellular Carcinoma Exceeding Traditional Milan Criteria: Long-term Results

ShenQiang,XuYun,WangNeng,etal.

DepartmentofMinimallyInvasiveTherapy,EasternHepatobiliarySurgeryHospital,Shanghai200438，China

QianGuojun,E-mail:qgjs@sina.com

Objective To evaluate the clinical efficacy of radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma exceeding traditional Milan criteria but matching new Milan criteria. Methods From January 2007 to December 2009,a total of 90 patients with hepatocellular carcinoma matching new Milan criteria treated with radiofrequency ablation (RF1500X,Radio-Therapeutics) were enrolled in this retrospectively analysis. In ablation procedure,power mode was used and the output power was modulated to 200W. Multi-site and multi-layer puncture were applied until the tumor was covered with strong echo. Results Two hundred and nine lesions were ablated completely in a total of 218 lesions in the 90 patients after first treatment. The initial complete ablation rate was 95.9% (209/218). Major complications occurred in 2 patients (2.2%),including 1 case of liver abscess and 1 case of biloma,all of which were cured after antibiotic treatment and drainage. No surgically related death happened. The overall survival rates at 1,3,and 5 years were 92.2%,67.8%,and 43.9%,respectively. The corresponding tumor-free survival rates were 83.3%,48.9%,and 31.9%,respectively. Conclusion Radiofrequency is a safe and effective modality for hepatocellular carcinoma exceeding traditional Milan criteria but matching new Milan criteria.

Radiofrequency ablation; Hepatocellular carcinoma; Milan criteria

“十二五”國家重大專項(項目編號：2012ZX10002016)

**通訊作者，E-mail:qgjs@sina.com

A

1009-6604(2016)09-0774-04

10.3969/j.issn.1009-6604.2016.09.002

2015-09-29)