馮彩霞 郭紅燕 孔東麗 賀豪杰 張 坤 韓勁松 熊光武 閆 霞 孔為民

(北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100083)

·臨床研究·

宮頸絨毛管狀腺癌9例臨床分析

馮彩霞①郭紅燕*孔東麗 賀豪杰 張 坤 韓勁松 熊光武 閆 霞②孔為民②

(北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100083)

目的 探討宮頸絨毛管狀腺癌(villoglandular adenocarcinoma，VGA)的臨床及病理特征、處理方法及預(yù)后。方法回顧性分析2009年11月～2015年11月北京大學(xué)第三醫(yī)院7例及北京婦產(chǎn)醫(yī)院2例VGA患者的臨床特征、病理結(jié)果、治療方案以及隨診結(jié)局。年齡33～58歲，中位數(shù)43歲。主要癥狀為陰道排液(4例)或陰道不規(guī)則出血(3例)。國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)分期ⅠA2期1例，ⅠB1期5例，ⅡA2期1例，ⅡB期2例。1例ⅠA2期患者錐切后觀察；5例ⅠB1期患者均無(wú)生育要求，行腹腔鏡廣泛性全子宮切除+雙附件切除+盆腔淋巴結(jié)清掃±腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)，其中3例術(shù)后輔助放化療；1例ⅡA2期行宮頸癌根治術(shù)；2例ⅡB期中1例新輔助同步放化療后行雙側(cè)輸尿管支架置入+腹腔鏡次廣泛子宮雙附件切除術(shù)，另1例行腹腔鏡雙附件切除+盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后放化療。結(jié)果7例行淋巴結(jié)清掃者中ⅡB期1例盆腔淋巴結(jié)浸潤(rùn)。8例卵巢切除中1例ⅡB期術(shù)中卵巢表面未見(jiàn)異常，術(shù)后病理雙側(cè)卵巢中分化腺癌。隨訪3～75個(gè)月，中位數(shù)27個(gè)月，無(wú)術(shù)后復(fù)發(fā)及死亡。結(jié)論與常見(jiàn)病理類型的宮頸癌相比，VGA發(fā)病相對(duì)年輕，腫瘤多外生型生長(zhǎng)，淋巴結(jié)及卵巢轉(zhuǎn)移率低，預(yù)后良好。但由于病例數(shù)相對(duì)少，且為回顧性分析，難以得出十分有說(shuō)服力的結(jié)論。

宮頸腫瘤； 宮頸絨毛管狀腺癌； 腫瘤轉(zhuǎn)移； 腫瘤復(fù)發(fā)

Young等[1]于1989年首先報(bào)道宮頸絨毛管狀腺癌(villoglandular adenocarcinoma，VGA)。1994年，WHO將VGA列為宮頸癌病理組織學(xué)類型之一，歸為宮頸腺癌的一種亞型。報(bào)道中VGA腫瘤常為外生型生長(zhǎng)，細(xì)胞分化程度較高，少有淋巴結(jié)及卵巢轉(zhuǎn)移，預(yù)后較好。Young等[1]提出可以選擇較保守性治療方法。VGA作為宮頸腺癌的一類罕見(jiàn)亞型，發(fā)病少，目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道VGA近200例，關(guān)于其診治及預(yù)后尚存有爭(zhēng)議。本文回顧分析2009年11月～2015年11月北京大學(xué)第三醫(yī)院7例及北京婦產(chǎn)醫(yī)院2例VGA的臨床資料，對(duì)其臨床病理特點(diǎn)、治療及預(yù)后進(jìn)行分析討論，以進(jìn)一步增加對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本組9例，年齡33～58歲，中位數(shù)43歲。具體資料見(jiàn)表1。主要癥狀包括陰道排液4例，陰道不規(guī)則出血3例，2例為體檢發(fā)現(xiàn)。婦科查體見(jiàn)宮頸表面贅生物7例(其中4例表現(xiàn)為息肉樣增生，見(jiàn)圖1)，宮頸管內(nèi)增生1例，腫瘤直徑1.5～5 cm，中位數(shù)2.8 cm；宮頸表面輕度糜爛伴觸血陽(yáng)性1例。9例均否認(rèn)多個(gè)性伴侶，1例訴前夫性伴侶較多。3例有5次以上流產(chǎn)史，4例2次及以上流產(chǎn)史，2例無(wú)妊娠史。1例(例1)合并多囊卵巢綜合征，2例(例1、例4)合并2型糖尿病。

表1 VGA患者一般資料

ASC-US:非典型鱗狀上皮細(xì)胞不能明確意義；VGA:宮頸絨毛管狀腺癌

1例(例7)腫瘤體積大直接行宮頸活檢而未行宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢查(TCT)及人乳頭瘤病毒(HPV)檢查，其余8例行TCT檢查，1例未見(jiàn)明顯異常，3例非典型鱗狀上皮細(xì)胞不能明確意義(ASC-US)，2例非典型腺細(xì)胞增生，1例非典型鱗狀細(xì)胞，1例不除外腺鱗癌。6例行基因雜交捕獲HPV檢查，均陽(yáng)性。

9例均行宮頸活檢，其中7例提示VGA；1例ⅠA2期患者(例1)提示子宮內(nèi)膜樣腺癌亞型可能，行診斷性刮宮未見(jiàn)癌細(xì)胞，行宮頸錐切術(shù)病理學(xué)診斷為VGA，1例ⅠB1期患者(例5)宮頸活檢病理提示子宮內(nèi)膜不典型增生，錐切病理診斷中分化VGA，這2例為宮頸錐切術(shù)后確診VGA。

根據(jù)2009年國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)宮頸癌分期，ⅠA2期1例，ⅠB1期5例，ⅡA2期1例，ⅡB期2例。

1.2 方法

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)北京大學(xué)第三醫(yī)院和北京婦產(chǎn)醫(yī)院病理科對(duì)宮頸活檢、宮頸錐切、子宮內(nèi)膜診刮及根治性手術(shù)病理診斷作病理診斷。病理科以2003版世界衛(wèi)生組織宮頸絨毛管狀腺癌組織學(xué)特征描述為依據(jù)[2]，如圖2，即鏡下具有：①特征性梭形細(xì)胞間質(zhì)的絨毛乳頭狀結(jié)構(gòu)，乳頭多為細(xì)長(zhǎng)，乳頭軸心為纖維血管間質(zhì)，間質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)炎細(xì)胞浸潤(rùn)；②絨毛與其下變長(zhǎng)的分支腺體相混合，呈融合的寬葉狀向間質(zhì)推進(jìn)，內(nèi)襯假?gòu)?fù)層或復(fù)層柱狀上皮細(xì)胞可以是宮頸內(nèi)膜型、腸型或子宮內(nèi)膜樣型；③具有一定異型性，細(xì)胞異型性多數(shù)為輕～中度(G1～2)，有散在的核分裂象；④典型絨毛狀乳頭成分占腫瘤體積的90%以上，排除漿液性腺癌、透明細(xì)胞癌等其他具有乳頭結(jié)構(gòu)腺癌。

1.2.2 治療方法 1例ⅠA2期33歲患者(例1)有生育要求，行宮頸錐切術(shù)，定期隨訪；5例ⅠB1期患者均無(wú)生育要求，行廣泛性全子宮切除+雙附件切除+盆腔淋巴結(jié)清掃±腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)，其中3例術(shù)后給予輔助治療(例5紫杉醇+卡鉑化療3療程，例6術(shù)后放療及順鉑+氟尿嘧啶化療2療程，例7術(shù)后放療加順鉑同步化療5次)；1例ⅡA2期患者行宮頸癌根治術(shù)，術(shù)后放療加順鉑同步化療5次；2例ⅡB期患者中，例9行新輔助同步放化療后宮頸光滑未見(jiàn)腫瘤，行雙側(cè)輸尿管支架置入+腹腔鏡次廣泛子宮雙附件切除術(shù)，例8行腹腔鏡雙附件切除術(shù)+盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后給予放療及紫杉醇+順鉑化療4療程。

圖1 例2陰道鏡下息肉樣表現(xiàn)(A)，醋酸白試驗(yàn)陽(yáng)性(B)，涂碘試驗(yàn)陽(yáng)性(C) 圖2 子宮切除術(shù)后病理：癌組織呈絨毛狀，管狀向表面生長(zhǎng)，部分呈管狀向肌壁內(nèi)生長(zhǎng)(HE染色 ×100)

2 結(jié)果

手術(shù)均獲成功，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。結(jié)果見(jiàn)表2。

病理類型及腫瘤分化程度：1例ⅠA2期患者行2次宮頸活檢提示VGA，行宮頸錐切后標(biāo)本未見(jiàn)癌組織；1例ⅡA2期患者宮頸癌根治術(shù)后，病理提示混合性癌，大部分為絨毛管狀腺癌，部分呈漿液性癌，部分呈子宮內(nèi)膜樣腺癌，小灶狀呈鱗癌；3例ⅠB1期病理提示高分化VGA，1例ⅠB1期患者病理提示中～高分化VGA，1例ⅠB1期患者病理提示中分化VGA；1例ⅡB期患者同步放化療后大體標(biāo)本未見(jiàn)癌，病理提示VGA，未提及分化程度，1例ⅡB期患者提示VGA。

子宮肌層浸潤(rùn)情況：除1例無(wú)癌殘留及1例未切除子宮者外，7例患者中1例ⅠB1期有深肌層浸潤(rùn)，余6例為淺肌層浸潤(rùn)。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況：7例行淋巴結(jié)清掃患者中1例ⅡB期患者有1枚盆腔淋巴結(jié)浸潤(rùn)，1例ⅠB1期患者可疑脈管內(nèi)癌栓，術(shù)后給予同步放化療。

卵巢受累情況：行卵巢組織學(xué)檢查8例中，僅1例ⅡB期患者術(shù)中見(jiàn)卵巢表面未見(jiàn)異常，術(shù)后病理雙側(cè)卵巢中分化腺癌。

隨訪結(jié)果：9例隨訪時(shí)間3～75個(gè)月，中位數(shù)27個(gè)月，無(wú)術(shù)后復(fù)發(fā)及死亡。

表2 VGA患者診治及隨訪情況

注：CBx:宮頸錐切術(shù)；CCR：同步放化療；RH-1：根治性子宮切除+雙附件切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)；RH-2：根治性子宮切除+雙附件切除+盆腔淋巴結(jié)清掃+腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)；RH-3：次廣泛子宮切除+雙附件切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)；BSO+LLD：雙附件切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)；RTX:放射治療

3 討論

VGA是一種特殊且罕見(jiàn)的宮頸腺癌亞型。一般認(rèn)為宮頸腺癌的預(yù)后差于宮頸鱗癌，對(duì)放療不敏感，易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移，目前認(rèn)為VGA發(fā)病相對(duì)年輕，與HPV感染可能有關(guān)，腫瘤以外生型生長(zhǎng)為主，很少血管、淋巴、卵巢浸潤(rùn)，預(yù)后較好，Young等[1]提出臨床可以進(jìn)行相對(duì)保守的治療。因VGA發(fā)病率很低，關(guān)于其研究少，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)其診治及預(yù)后尚存有爭(zhēng)議。

VGA的發(fā)病可能與HPV感染有關(guān)。超過(guò)99%的宮頸鱗癌伴有HPV感染，但宮頸腺癌的HPV感染率文獻(xiàn)報(bào)道不一(50.8%～66.7%)[3]。鄒琳等[4]的研究納入47例宮頸腺癌標(biāo)本，HPV陽(yáng)性率為93.6%(44/47)。Jones等[5]對(duì)12例VGA石蠟標(biāo)本進(jìn)行HPV及高危型檢測(cè)，12例HPV均為陽(yáng)性，其中7例HPV 18型陽(yáng)性，5例HPV 16型陽(yáng)性。Zhao等[6]報(bào)道12例VGA，HPV感染均為陽(yáng)性。本組9例中6例進(jìn)行HPV檢測(cè)，均合并HPV感染，提示VGA的發(fā)病與HPV關(guān)系密切。

文獻(xiàn)報(bào)道VGA預(yù)后較好。VGA淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少見(jiàn)，朱夏琴等[7]報(bào)道14例清掃淋巴結(jié)的VGA患者，均未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)和淋巴血管間隙浸潤(rùn)。Lataifeh等[8]回顧了2個(gè)中心28例VGA，其中2例經(jīng)手術(shù)證實(shí)有淋巴結(jié)浸潤(rùn)，分別為ⅢB期及ⅠB1期。其中ⅢB期患者隨訪11個(gè)月因VGA死亡，而ⅠB1期患者隨訪54個(gè)月無(wú)病生存，提示VGA具有良好的預(yù)后，但有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的晚期患者預(yù)后欠佳。本組僅1例ⅡB期患者有盆腔淋巴結(jié)浸潤(rùn)，術(shù)后給予同步放化療，現(xiàn)隨訪10個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)傾向。VGA預(yù)后較好另一因素是腫瘤多以外生型生長(zhǎng)，生長(zhǎng)較為表淺。婦科檢查VGA腫瘤大部分可見(jiàn)息肉樣、乳頭樣贅生物。Khunamornpong等[9]報(bào)道14例ⅠB期和1例ⅡA期，均為外生型，呈息肉狀。外生型腫瘤婦科檢查時(shí)易于發(fā)現(xiàn)，因此，規(guī)范的婦科查體十分重要。本組9例VGA中8例為外生型生長(zhǎng)，僅1例(例3)病灶呈頸管內(nèi)生長(zhǎng)，其術(shù)后病理有深肌層浸潤(rùn)，給予同步放化療，隨訪3個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)跡象。

有學(xué)者建議要求保留生育功能的ⅠA2及ⅠB1期VGA患者可以選擇宮頸錐切術(shù)。Falcón等[10]報(bào)道1例ⅠB1期VGA行冷刀宮頸錐切手術(shù)，術(shù)后5年妊娠，剖宮產(chǎn)1個(gè)健康胎兒，共隨訪8年，健康存活。Jones等[11]報(bào)道24例VGA腫瘤，均呈外生型(具體分期未報(bào))，局限于宮頸，其中5例行宮頸錐切術(shù)，隨訪7～77個(gè)月，均健康存活。王鳳華等[12]報(bào)道一例宮頸贅生物3.0 cm×2.0 cm×1.0 cm，宮頸贅生物摘除術(shù)后病理提示VGA，因患者有生育要求行宮頸錐切術(shù)，隨訪10個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)。本組1例ⅠA2期患者行宮頸錐切后隨訪27個(gè)月，無(wú)病生存。

ⅠA2期及ⅠB1期VGA無(wú)生育要求者可行全子宮切除術(shù)。雖然本組無(wú)行全子宮切除的ⅠA2期及ⅠB1期患者，但VGA病例中ⅠA2期及ⅠB1期比例較大，值得探討。一般的宮頸鱗癌腺癌ⅠA2期及以上期別建議行宮頸癌根治術(shù)，而在VGA的報(bào)道中，ⅠA2期甚至ⅠB1期無(wú)深肌層浸潤(rùn)者行全子宮切除術(shù)，隨訪預(yù)后良好。戴珍珍等[13]報(bào)道3例ⅠB1期患者，腫瘤大小1.5～2 cm，均行全子宮切除術(shù)，術(shù)后其中1例有宮頸黏膜下間質(zhì)微小浸潤(rùn)，1例無(wú)浸潤(rùn)，1例浸潤(rùn)深度為宮頸管1/3淺肌層，均無(wú)血管與淋巴管浸潤(rùn)，術(shù)后輔以常規(guī)化療，隨訪1、3、7年均無(wú)復(fù)發(fā)。ⅠA2期及ⅠB1期VGA淋巴結(jié)卵巢轉(zhuǎn)移罕見(jiàn)，若腫瘤較小又無(wú)淋巴結(jié)卵巢轉(zhuǎn)移證據(jù)，且無(wú)深肌層浸潤(rùn)的ⅠA2期及ⅠB1期VGA能否只行全子宮切除術(shù)，需進(jìn)一步隨訪已手術(shù)患者及較大樣本量前瞻性研究來(lái)支持。

VGA行腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃報(bào)道較少，多數(shù)選擇縮小淋巴結(jié)清掃范圍。有可疑腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)才考慮行腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃。Lataifeh等[8]報(bào)道11例ⅠB1期VGA，其中10例均行廣泛全子宮切除+盆腔淋巴清掃術(shù)，未清掃腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)，隨訪6～108個(gè)月(平均35個(gè)月)均無(wú)病生存。Khunamornpong等[9]報(bào)道5例ⅠB1期VGA，腫瘤大小1.5～4.5 cm，均行廣泛全子宮切除+盆腔淋巴清掃術(shù)，無(wú)輔助治療，隨訪4～81個(gè)月(平均41.8月)，均無(wú)病生存。本組2例高分化ⅠB1期VGA未行腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃，術(shù)后無(wú)盆腔淋巴結(jié)浸潤(rùn)，隨訪6、35個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)跡象。

VGA先期化療的報(bào)道較少，但報(bào)道中VGA對(duì)先期化療敏感。Nagai等[14]報(bào)道1例ⅡA2期VGA行新輔助化療，采用多西他賽(60 mg/m2)、順鉑(70 mg/m2)，3周后腫瘤最大徑從5.3 cm縮小到2.0 cm，化療后行宮頸癌根治術(shù)，隨訪無(wú)復(fù)發(fā)跡象，認(rèn)為多西他賽聯(lián)合順鉑化療對(duì)宮頸VGA有效。朱夏琴等[7]報(bào)道1例ⅠB1期VGA，行先期化療，術(shù)后標(biāo)本中未找到癌細(xì)胞。報(bào)道提示VGA對(duì)化療敏感，臨床可通過(guò)先給予新輔助化療，再接受手術(shù)。同樣，這也需進(jìn)一步較大樣本量研究來(lái)支持。本組1例ⅡB期患者行新輔助同步放化療，腫瘤大小從5.0 cm×4.0 cm縮小到宮頸光滑未見(jiàn)腫物，行雙側(cè)輸尿管支架置入+腹腔鏡次廣泛子宮雙附件切除術(shù)，隨訪48個(gè)月無(wú)病生存。

較晚期VGA患者，放化療后可考慮全子宮切除術(shù)。文獻(xiàn)報(bào)道提示盡可能切除VGA腫瘤原發(fā)病灶有利于預(yù)后。Lataifeh等[8]報(bào)道的28例VGA中ⅡB期5例，3例只放療+同步化療，其中2例隨訪12、43個(gè)月因疾病死亡，1例隨訪5個(gè)月未復(fù)發(fā)，而另2例行放療+同步化療后加全子宮切除術(shù)，隨訪35、97個(gè)月無(wú)病生存，建議晚期VGA患者可行放化療+全子宮切除術(shù)，認(rèn)為盡可能切除VGA病灶有利于預(yù)后。Lataifeh等[8]報(bào)道5例死亡，期別為ⅠB2期1例，ⅡB期2例，ⅢB期2例，均為只接受放療+同步化療，提示未接受手術(shù)治療的VGA而只行放化療效果不佳，也可能與只接受放化療的患者為晚期VGA有關(guān)系。本組1例ⅡB期行新輔助同步放化療后，接受雙側(cè)輸尿管支架置入+腹腔鏡次廣泛子宮雙附件切除術(shù)，隨訪48個(gè)月無(wú)病生存。

綜上，VGA是一種罕見(jiàn)的宮頸腺癌。目前報(bào)道多認(rèn)為VGA發(fā)病年齡較一般宮頸腺癌更年輕，發(fā)病與HPV有關(guān)，腫瘤以外生型生長(zhǎng)為主，一般無(wú)血管、淋巴、卵巢轉(zhuǎn)移，預(yù)后較好。有學(xué)者提出臨床可以進(jìn)行相對(duì)保守的治療方法。本組9例與大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道相符。因VGA發(fā)病率低，樣本量較少，仍需進(jìn)一步隨訪已手術(shù)患者及較大樣本量前瞻性研究來(lái)探討。

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(修回日期：2016-06-19)

(責(zé)任編輯：王惠群)

Clinical Study of 9 Cases of Villoglandular Adenocarcinoma of Uterine Cervix

FengCaixia,GuoHongyan*,KongDongli*,etal.

*DepartmentofObstetricsandGynecology,PekingUniversityThirdHospital,Beijing100083,China

GuoHongyan,E-mail:bysyghy@163.com

Objective To explore the clinicopathologic features,management and prognosis of villoglandular adenocarcinoma (VGA) of uterine cervix. Methods From November 2009 to November 2015,a total of 9 cases of VGA were reviewed retrospectively. Their median age was 43 (33-58) years old. The major symptoms were vaginal drainage (4 cases) and abnormal vaginal hemorrhage (3 cases). And the International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) stages were 1 case of ⅠA2,5 cases of ⅡB1,1 case of ⅡA2,and 2 cases of ⅡB. One patient at stage ⅠA2 was given observation after conization. Five patients at stage ⅠB1 underwent laparoscopic radical hysterectomy and bilateral salpingo-oophorectomy (BSO) plus pelvic lymphadenectomy,with three patients of postoperative chemotherapy. One patient at stage ⅡA2 underwent radical hysterectomy plus pelvic lymphadenectomy. One patient at stage ⅡB underwent radical hysterectomy with concurrent radiotherapy and chemotherapy,while another patient at stage ⅡB underwent radiotherapy and concurrent chemotherapy after BSO and pelvic lymphadenectomy. ResultsOut of the 7 patients receiving lymphadenectomy,one stage ⅡB patient had positive pelvic lymph nodes. Out of the 8 patients receiving BSO,one stage ⅡB patient had moderately differentiated adenocarcinoma in ovarian. The median follow-up period was 27 months (range,3-75 months). All the patients survived without recurrence. Conclusions VGA mainly affects younger women and the prognosis is generally fair with a lower rate of ovarian metastasis and lymphatic metastasis as compared to common forms of cervical cancer. Due to a limited sample size and retrospective clinical data study,multi-center prospective studies are warranted for a better understanding of this disease.

Uterine cervical neoplasms; Villoglandular adenocarcinoma; Neoplasm metastasis; Neoplasm recurrence

*通訊作者,E-mail：bysyghy@163.com

①(陜西省榆林市第一醫(yī)院婦產(chǎn)科一病區(qū)，榆林 719000)

②(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院腫瘤科，北京 100026)

A

1009-6604(2016)09-0807-05

10.3969/j.issn.1009-6604.2016.09.011

2016-03-17)