陳娜 陸連生 李虹 李婧 王聰杰 張斌 呂曉培 鄭麗 盧海麗 史萬(wàn)英

阿替普酶溶栓治療心源性腦栓塞的臨床研究

陳娜 陸連生 李虹 李婧 王聰杰 張斌 呂曉培 鄭麗 盧海麗 史萬(wàn)英

目的 探討阿替普酶(rt-PA)靜脈溶栓治療心源性腦栓塞的療效和安全性。方法回顧性分析2012年6月至2016年1月收治的102例心源性腦栓塞患者的臨床資料，分為3組，常規(guī)組34例常規(guī)治療(包括抗血小板治療)，對(duì)照組34例給予低分子肝素抗凝治療及常規(guī)用藥(不包括抗血小板治療)，觀察組(溶栓組)34例在時(shí)間窗內(nèi)接受阿替普酶(rt-PA)靜滴溶栓治療及常規(guī)用藥(溶栓24 h后加用抗血小板或抗凝藥物)。比較3組治療前后美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)、Barthel指數(shù)(BI)及改良Rankin評(píng)分(MRS)。結(jié)果3組治療前基本臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)； 治療后溶栓觀察組NIHSS評(píng)分明顯下降，BI、MRS上升，3組治療后NIHSS評(píng)分、BI、MRS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中2例出現(xiàn)無(wú)癥狀性腦出血。常規(guī)組和對(duì)照組治療后NIHSS評(píng)分、BI、MRS與治療前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論阿替普酶(rt-PA)靜脈溶栓治療心源性腦栓塞療效顯著，是安全的，可以在臨床上推廣。

阿替普酶；心源性腦栓塞；溶栓治療

腦栓塞占腦卒中的15%～20%，心源性腦栓塞是腦栓塞中最常見(jiàn)的，75%的心源性栓子栓塞于腦部[1]。心源性腦栓塞常常起病急驟，患者的腦梗死的面積較大，神經(jīng)功能損傷也較重，且易發(fā)生出血轉(zhuǎn)化，故治療比較困難，預(yù)后較差。過(guò)去認(rèn)為心源性栓子形成時(shí)間較長(zhǎng)，栓塞后栓子不易溶開(kāi)，但目前治療研究中，有研究者認(rèn)為心源性卒中靜脈溶栓治療可以促進(jìn)被栓塞血管的再通，但出血風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，可能會(huì)影響到療效及預(yù)后。本文根據(jù)患者病情，對(duì)心源性卒中采用阿替普酶(rt-PA)溶栓治療，觀察其療效，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2012年6月2016年2月心源性腦栓塞患者102例， 以上患者診斷均符合心源性腦栓塞診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性起病，多在活動(dòng)中起?。?2)經(jīng)頭顱CT或 MRI 證實(shí)為急性腦梗死；(3)既往病史及心電圖、心臟彩色多普勒超聲證實(shí)有長(zhǎng)期心房顫動(dòng)、陣發(fā)性心房顫動(dòng)、心臟瓣膜病、感染性心內(nèi)膜炎、風(fēng)濕性心臟病、心肌梗死等病史；(4)頭頸部血管彩超、經(jīng)顱多普勒、MRA、CTA、DSA等檢查，排除具有顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化的證據(jù)或系統(tǒng)性動(dòng)脈粥樣硬化的證據(jù)。其中溶栓組34例，男19例，女15例；年齡42～78歲，平均(58.3±11．65)歲；對(duì)照組(低分子肝素組) 34例，男18例，女16例；年齡39～80歲，平均(57.3±18.5)歲；常規(guī)組34例，男19例，女15例；年齡36～79歲，平均(59.6±17.5)歲。3組患者性別比、年齡、治療前美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS 評(píng)分)等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P>0.05)， 具有可比性。

1.2 溶栓組入選及排除標(biāo)準(zhǔn) 符合2010版中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南[2]。

1.3 治療方法

1.3.1 溶栓組:溶栓組入院后在靜脈溶栓治療時(shí)間窗內(nèi)患者立即啟動(dòng)溶栓治療，溶栓藥物采用德國(guó)勃林格殷格翰醫(yī)藥公司生產(chǎn)的 rt-PA(商品名愛(ài)通立)，rt-PA 給藥劑量按照 0.9 mg/kg 計(jì)算，最大劑量為90 mg，其中總量的 10% 在 1 min 內(nèi)靜脈推注給藥，其余的 90%接微注泵靜脈泵入， 時(shí)間持續(xù) 1 h。靜脈藥注射完畢后，聯(lián)合應(yīng)用清除氧自由基、改善腦循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、保護(hù)胃粘膜及他汀等藥物。待溶栓 24 h 后復(fù)查頭顱CT 或 MRI 檢查，排除出血后啟動(dòng)抗血小板或抗凝等治療，治療方法同其他2組。

1.3.2 對(duì)照組:入院后給予低分子肝素鈣注射液4 100 U (國(guó)藥準(zhǔn)字 H20063910，河北常山生化藥業(yè)股份有限公司),1次/12 h，其他治療：阿托伐他汀鈣、清除氧自由基、改善腦循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、保護(hù)胃粘膜等處理，根據(jù)病情選用甘露醇等脫水藥物。

1.3.3 常規(guī)組:入院后即啟動(dòng)治療，①抗血小板聚集:拜阿司匹林腸溶片100 mg或硫酸氫氯吡格雷片75 mg，口服或胃管注入，1次/d;②他汀治療:阿托伐他汀鈣片20～40 mg，口服，1次/晚;③依達(dá)拉奉注射液清除氧自由基、改善腦循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、保護(hù)胃黏膜等處理，根據(jù)病情選用甘露醇等脫水藥物。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察指標(biāo)溶栓后24 h復(fù)查頭顱CT，觀察顱內(nèi)出血發(fā)生率。記錄溶栓前后患者神經(jīng)功能變化、不良反應(yīng)。溶栓前和溶栓后24 h、14 d、90 d，分別對(duì)患者進(jìn)行NIHSS評(píng)分，溶栓前、溶栓后14 d、90 d進(jìn)行Barthel指數(shù)(BI)評(píng)分，溶栓后90 d進(jìn)行改良Rankin評(píng)分(MRS)。

2 結(jié)果

2.1 3組治療前后NIHSS評(píng)分比較 溶栓組NIHSS評(píng)分治療后明顯下降(均P<0.05)； 對(duì)照組、常規(guī)組治療后NIHSS評(píng)分比治療前均下降，但與治療前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組治療前后NIHSS評(píng)分比較 n=34,分

2.2 3組治療前后Barthel指數(shù)(BI)比較 溶栓組Barthel指數(shù)(BI)治療后明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( 均P<0.05)；對(duì)照組、常規(guī)組治療后Barthel指數(shù)(BI)與治療前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 3組治療前后Barthel指數(shù)(BI) 比較 n=34,分

2.3 3組治療后90 d MRS比較 3組治療后90 d MRS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(1.78±0.27 vs 2.64±0.35 vs 2.72±0.29，P<0.05)。

2.4 3組患者安全性對(duì)比 溶栓組中出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率病人為2例(5.9%)，少量牙齦出血7例(20.5%)，均經(jīng)棉簽壓迫止血。非溶栓組2例(5.9%)，包括對(duì)照組1例，常規(guī)組1例，2組患者癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。隨訪溶栓組中死亡患者2例(5.9%)， 非溶栓組為3例(8.8%)，2組患者的病死率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

腦梗死根據(jù)病因不同，分為大動(dòng)脈粥樣硬化型、小血管閉塞型、心源性栓塞等。心源性栓塞一般無(wú)明顯誘因，起病速度最快，癥狀常在數(shù)秒或數(shù)分鐘之內(nèi)達(dá)到高峰，神經(jīng)功能損害評(píng)分高、病情惡化快，常堵塞大腦中動(dòng)脈、基底動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈末端等顱內(nèi)大血管，血管再通率低，并且治療后癥狀性顱內(nèi)出血(symptomatic intracraninal hemorrhage， SICH)發(fā)生率高，常導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損，死亡率及重度致殘率高[3]。

心源性腦栓塞在腦栓塞中所占比例最大，約為95%，多為風(fēng)濕性心瓣膜病以及心房顫動(dòng)導(dǎo)致。由于心房纖顫的患者易于心房形成附壁血栓，血栓脫落隨血液運(yùn)行形成栓塞。大多數(shù)情況下，心源性栓子是較大的血栓性栓子，常導(dǎo)致血管主干或主要分支阻塞，出現(xiàn)流域性梗死，而且常形成血管的完全閉塞，機(jī)體難以建立起有效的代償，所以臨床癥狀較嚴(yán)重。此外，由于血管的完全閉塞，在閉塞遠(yuǎn)端的腦組織、血管缺血、缺氧損傷，在栓子發(fā)生移位時(shí)容易導(dǎo)致栓塞后的出血轉(zhuǎn)化，使腦栓塞的病情更加復(fù)雜、嚴(yán)重。臨床癥狀取決于栓塞的血管及阻塞的位置。心源性栓子成分不同于動(dòng)脈粥樣硬化的動(dòng)脈來(lái)源栓子，含豐富的血小板和內(nèi)皮細(xì)胞成分，對(duì)溶栓藥物敏感，早期溶栓治療能有效促使血管再通，并減少血管壁損傷[4,5]。在治療早期腦梗死靜脈溶栓是被國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的臨床療效最佳手段[6,7]。rt-PA是目前治療腦梗死最有效的藥物，時(shí)間窗內(nèi)靜脈 rt-PA 溶栓治療是唯一被證實(shí)可以減少腦梗死生存患者殘疾率的治療方法[8,9]，且多項(xiàng)研究表明合并房顫病人時(shí)間窗內(nèi)接受 rt-PA靜脈溶栓可獲益[10-12]。重組組織型纖溶酶原激活劑是一種蛋白酶，為單鏈分子的一種糖蛋白，由重組 DNA 技術(shù)生產(chǎn)，屬于安全高效、副作用少的第二代生物溶栓藥物，可直接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，當(dāng)靜脈給藥時(shí)，在循環(huán)系統(tǒng)中表現(xiàn)為相對(duì)非活性狀態(tài)，一旦與纖維蛋白結(jié)合后，即被激活，誘導(dǎo)纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，促使纖維蛋白降解，血栓溶解。

本研究發(fā)現(xiàn)3組患者入院前 NIHSS 評(píng)分、Barthel指數(shù)(BI)評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)溶栓組NIHSS評(píng)分溶栓治療后明顯下降， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；溶栓組Barthel指數(shù)(BI)治療后明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( 均P<0.05)；3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；3組治療后90dMRS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這表明 rt-PA靜脈溶栓對(duì)于改善心源性腦栓塞患者不但在緩解臨床癥狀、改善患者生活能力方面明顯優(yōu)于對(duì)照組和常規(guī)組，且能夠明顯改善患者90 d遠(yuǎn)期預(yù)后，且并未增加患者癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。

Yamaji等[13]經(jīng)尸檢發(fā)現(xiàn)，心房?jī)?nèi)新鮮血栓富含纖維蛋白原和血小板，而動(dòng)脈硬化性栓子以脂質(zhì)、纖維成分、炎癥細(xì)胞等成分為主。兩者對(duì)rt-PA的反應(yīng)性不同，Molina等[14]對(duì)大腦中動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致急性缺血性卒中患者對(duì)rt-PA治療的有效性的研究發(fā)現(xiàn)，心源性栓子較動(dòng)脈硬化斑塊來(lái)源的栓子，在超早期對(duì)溶栓藥物更為敏感，血管再通率更高。結(jié)合本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，rt-PA 靜脈溶栓治療能夠有效地改善心源性腦栓塞患者臨床癥狀和預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量，減輕經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。且對(duì)比非溶栓治療患者，靜脈溶栓治療并未增加出血并發(fā)癥及死亡等事件的發(fā)生。所以，對(duì)于時(shí)間窗內(nèi)就診的心源性腦栓塞患者，應(yīng)遵循指南，排除溶栓禁忌癥后積極給予rt-PA靜脈溶栓治療。

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項(xiàng)目來(lái)源：河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：20150919)

050011 河北省石家莊市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)三科

盧海麗，050011 河北省石家莊市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)三科；

E-mail：alhalh0311@163.com

R 743.33

A

1002-7386(2016)24-3779-03

2016-06-17)